循证医学研究生课 课件.ppt

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1、循证医学与临床实践概述-治疗性研究,郑磊贞上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤中心,提纲,1.循证医学基本概况2.循证医学与传统医学3.循证医学的证据来源和分级4.如何进行循证临床实践5.案例分析,临床医师的课题,总结临床实践经验临床流行病(临床科研设计、测量与评价)应用临床实践经验循证医学(解决临床问题),循证医学的主要内容,证据的分析、评价有关病因和发病因素的研究有关诊断试验的研究有关预防和治疗措施效果的研究有关预后估计的研究,循证医学方法学研究“搞循证医学的”循证医学证据提供 循证医学证据使用,1.循证医学基本概况,循 证 医 学 的 基 本 概 念 为“谨 慎 的、明 确 的、确 切 的

2、 应 用 当 代 最 佳 证 据;对 患 者 的 医 疗 做 出 决 定。”循 证 医 学 的 定 义:临 床 实 践 应 以 科 学 证 据 为 依 据,强 调 按 证 据 做 出 医 疗 决 策,而 证 据 就 是 当 代 科 学 研 究 的 结 果。Evidence-based Medicine,循证医学的发展史,50多年 前,英 国 科 学 家 首 先 开 始 了 随 机 对 照 临 床 试 验。六 十 年 代,美 国 退 伍 军 人 管 理 局 协 作 组 率 先 开 始 了 治 疗 高 血 压 的 临 床 试 验。七 十 年 代,欧 美 国 家 开 始 大 样 本 多 中 心 随

3、机 对 照 临 床 试 验。八 十 年 代 中 期,中 国 开 始 了 大 样 本 抗 高 血 压 临 床 试 验。1992 年 美 国 心 脏 病 学 会 杂 志(JAMA)发 表 了 循 证 医 学 工 作 组 对 循 证 医 学 论 述 的 文 章。1995 年10 月 美 国 医 学 会 和 英 国 医 学 杂 志 联 合 创 办 了 循 证 医 学 杂 志。中国各学术机构相继 成 立 了“循 证 医 学 中 心”。,循证医学发展的背景,按 传 统 方 法 决 定 临 床 诊 治 有 一 定 局 限 性。医 生 繁 忙 的 临 床 工 作 与 知 识 的 快 速 更 新 形 成 日 益

4、 尖 锐 的 矛 盾,使 大 量 研 究 成 果 不 能 及 时 应 用 到 临 床 一 线 的 治 疗 中。如 何 正 确 评 价 和 选 择 良 锈 不 齐 的 大 量 文 献 是 基 层 医 师 面 临 的 挑 战。卫 生 经 济 学 对 平 衡 价 格/效 益 的 依 据 提 出 更 高 要 求。临 床 治 疗 由 单 纯 的 症 状 控 制 转 向 对 疾 病 预 后 的 改 善 及 生 活 质 量 的 重 视。在 市 场 经 济 冲 击 下,使 一 些 医 生 热 衷 于 使 用 没 有 经 过 科 学 验 证 的 或 无 效 的 治 疗 措 施。,循证医学的目标,循 证 医 学

5、试 图 通 过 宣 教 或 其 它 形 式 使 临 床 医 师 能 更 好 地 应 用 当 前 最 新 成 果 或 最 佳 方 案 做 出 治 疗 决 策,改 善 患 者 预 后。基础：掌 握 传 统 技 能 和 良 好 专 业 知识（能 准 确 认 识 患 者 所 面 临 的 问 题,了 解 解 决 这 些 问 题 所 需 的 信 息）先 进 手 段 进 行 高 效 检 索 选 择 最 佳 相 关 研 究 成 果 运 用 循 证 医 学 的 原 则 判 断 信 息 的 有 效 性,总 结 出 文 章 的 优 劣 引 用 最 新 最 佳 成 果 去 解 决 医 疗 问 题,2.循证医学与传统医

6、学,既区别，又联系,经验医学(传统医学)与循证医学差异,3.循证医学的证据来源和分级,多个随机对照试验的系统评价大样本随机对照临床试验 大规模流行病学调查临床对照试验队列研究临床观察个案报道专家意见,高质量低质量,循证医学证据水平分级及依据,临床研究结论的可靠性,4.如何进行循证临床实践,诊断治疗预防、筛查预后临床经济学分析生命质量决策分析卫生技术评估,治疗性研究,寻找当前最佳的治疗性资料临床治疗试验的科学性评价研究结果的评价将临床研究结果用于病人,寻找当前最佳的治疗性资料,找出临床上需要解决的问题举例 一位“发热、胸痛、呼吸困难”患者，入院拟诊结核性胸膜炎。接诊医生按常规给予：1.利福平、异

7、胭肼、链霉素和吡嗪酰胺；2.抽胸水；3.考虑患者高热，年龄轻，为减少毒性反应和胸膜增厚，同时服用泼尼松。,问题：1.糖皮质激素是否能缩短结核性胸膜炎毒性症状，如发热的持续时间？2.糖皮质激素是否能减少结核性胸膜炎胸水产生的量？减轻后遗症，即胸膜厚度和胸膜粘连程度？3.糖皮质激素是否会降低结核性胸膜炎的治愈率？增加痰结核菌的阳性持续时间？增加结核的复发率和病死率？,寻找当前最佳的治疗性资料,关注治疗目的关注患者的具体状况关注治疗性文献的质量,寻找当前最佳的治疗性资料,用恰当的主题词进行计算机资料检索 PubMed Medline-Ovid Medline-Silver JEMB、BMJ、ACPJ

8、C 中国生物医学文献数据库 医学空间、万方数据、中国期刊数据库等,临床治疗试验的科学性评价,临床试验设计的重要性 系统误差（偏倚）：研究结果的准确性 可比性：结果的有效性 试验前必须严格、科学设计，将许多影响因素在研究前加以控制。,临床治疗试验的科学性评价,临床治疗试验前提-伦理原则尊重原则自主原则不伤害原则公正原则知情同意原则,临床治疗试验的科学性评价,研究的类型 描述性研究 个案报告 病例系列分析 随机对照试验（RCT）非随机同期对照试验 自身前后对照研究 实验性研究 交叉对照研究 历史性对照研究 序贯试验 单病例随机对照试验,实验性研究,临床治疗试验的科学性评价,随机分组 随机化 隐匿随

9、机分组 随机化方法：简单、区组、分层盲法 blindness：单盲、双盲、三盲两组治疗的一致性 干扰 co-intervention随访完整性（失访率20%）意愿治疗分析/意向性分析（intention-to-treat analysis,ITT）,研究结果的评价,估计治疗效果的大小(对于二分类资料)相对危险度（Relative risk，RR）治疗组相对于对照组的危险度，是两组危险度之比，即治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度。计算方法 RR=EER/CER EER=a/（a+b）试验组事件率 CER=c/（c+d）对照组事件率 RR1说明干预反而增加不良事件发生的危险度。-有害！比

10、值比(Odds ratio,OR)试验组的比值与对照组的比值之比。计算方法 OR=a/b/c/d=ad/bc OR和RR一样反映干预措施与结局之间的相关性。当事件发生率很低的时候，OR接近于RR。,研究结果的评价,估计治疗效果的大小 相对危险度的减少（Relative risk reduction，RRR）表示治疗组与对照组相比，其不良事件减少的相对数，即治疗组比对照组减低的危险度除以对照组的危险度。计算方法：RRR=（对照组发生率-治疗组发生率）/对照组发生率 绝对危险度减少（Absolute risk reduction，ARR）治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别。计算方法：ARR=对照

11、组事件发生率-治疗组事件发生率 RRR仅是相对数，有时危险度下降的绝对数很少，RRR看上去却很大，可引起误导。例如：RRR=（0.95%-0.57%）/0.95%=40%；ARR=0.95%-0.57%=0.38%,研究结果的评价,估计治疗效果的大小 需要治疗的病人数（Number need to treat，NNT）说明预防1例不良结果事件需要治疗的病人数。计算方法：NNT=1/ARR 可直接用于临床，解释了某种干预措施的特异性治疗效果，可作为对病人具体处理时的决策工具。局限性：1，与真实NNT之间可能存在误差，可通过计算95%CI来解决；2，不同疾病之间比较NNT是不恰当的；3，没有固定的

12、量，文献提供的NNT必须根据自己病人的基线危险度调整；4，NNT是特定时间的研究结果得出来的，必须在同一时段内检测这种比较才有效。,研究结果的评价,样本的大小 不管治疗措施是否有效，为了证实统计学上的RRR的显著意义，必须有足够的病人入选，以避免假阴性结果，即实际上治疗措施是有效的，但可能由于样本量不足，检验效能/把握度（power）太小，使其与对照组之间的差异在统计学上显示不出来。计算方法：样本的确定往往是在某一种结局的基础上计算的。公式：每组样本量n=1.96 2P（1-P）+1.28 P1（1-P1）-P2（1-P2）/（P1+P2）2P=P1+P2/2；P1为治疗组事件发生率；P2对照

13、组事件发生率，可从文献或预试验中得出，考虑到失访的可能性，样本量可以在上述计算基础上增加510%。,研究结果的评价,治疗作用的精确性估计P0则说明治疗组明显优于对照组。,相对危险度（RR）及其95%CI判断,文献结果,1.临床症状、体征：Lee的研究中抗结核第7天，激素组发热、胸痛、呼吸困难较安慰剂组似乎容易消失，但无统计学差异（OR 0.07，95%CI 0.001.16），治疗14天两组病人症状完全消失。Wyser的研究结果：整个随访阶段两组病人在改善症状和增加体重方面均无差异。2.残留胸水：Lee和Galarza的研究中，激素有减少胸水残留的趋势，在抗结核治疗结束时，激素组胸水残留的病人

14、少于对照组，但统计检验无差异（OR 0.28，95%CI 0.061.34）。Wyser的研究：充分肋间引流，未发生胸水残留，且早期引流对改善症状十分显著。,文献结果,3.胸膜增厚与粘连：治疗结束时两组间胸膜增厚与粘连无差异（合并OR 0.76，95%CI 0.481.21）。Lee研究：激素组胸膜增厚与粘连病例数较少，但无统计学差异（OR 0.30，95%CI 0.032.66）；Wyser研究：两组无任何差异（OR 1.00）。4.肺功能：治疗结束时，肺功能包括用力肺活量（FVC）和肺总量（TLC）测试结果无差异。,文献结果,5.不良反应：少见。Lee研究：激素组21例中1例出现“满月脸”

15、、下肢水肿、胃痛；Wyser研究：激素组34例中有4例和对照组36例中有3例出现胃部不适；Galarza研究：无不良反应报告。6.其他：除个别失访病人外，全部病人均获得治愈。因随访时间较短，无复发病例报告，也无死亡病例和痰结核检查报告。,将临床研究结果用于病人,找准临床问题对患者的责任心丰富的医学基础知识和临床医学知识具有一定的人文科学及社会、心里学知识扎实的临床基本技能临床综合分析的思维和判断能力,将临床研究结果用于病人,将研究结果用于自己的病人 入选标准与自己的病人有何不同？治疗措施是否对某一亚组有效？结果是否真正具有生物学和临床意义？结果是否有统计学上的显著差异？研究开始前是否已分亚组，

16、结果同时也由其他研究所证实过？研究中是否仅划分出数量有限的n组亚组？突出先临床、生物学意义，再统计学意义的原则 如符合这4条标准，可将此亚组结果用于临床实践中与此相似的病人。,将临床研究结果用于病人,这项治疗能否在自己的病人中应用 在确认文献中该项措施的确有效之后 涉及内容包括：病人及医疗保险系统能否支付该项措施的费用 本人所在科室与医院有无该技术、设备、药品 有无能力进行检查和随访，患者的依从性等等,将临床研究结果用于病人,治疗措施对病人的利弊 1.在考虑对病人的益处时，也必须考虑到临床上其他重 要的结果 2.较好的衡量指标是NNT和NNH 3.实施前必须将治疗的必要性和治疗效果告诉病人（或

17、者 家属），还要告知不进行该项治疗可能会发生什么后果，再告知进行这项治疗可能发生的意外和不良反应，以及费用 4.由病人自己做出决定,结果应用,激素治疗结核性胸膜炎的背景 1.结核性胸膜炎是我国最常见的胸膜感染性疾病 2.中、青年发病 3.内科住院病人中结核性胸膜炎约占3.5%，常有发热、咳 嗽、胸痛和呼吸困难 4.未经治疗胸水可24个月内自行吸收，病情恢复但常伴胸膜增厚，部分病人肺功能减退 5.随访5年约43%75%病人发生肺结核或肺外结核 6.抗结核药物可减少日后活动性肺结核的发病率，缩短胸腔积液平均吸收时间（约6周）7.从结核性胸膜炎过敏性发病机制上，激素使用有合理性,结果应用,循证结论

18、从3篇临床试验结果来看，激素治疗的有效性和应用价值值得商讨。1.小样本研究中，激素治疗7天发热、胸痛、呼吸困难是否更容易缓解尚不能得出明确结论；第14天则两组病人症状全部消失（无差异）。2.另一研究显示，整个随访阶段激素对改善临床症状和增加体重无作用。3.研究发现，激素对减少胸水的残留和胸膜增厚、粘连，以及对改善肺功能的作用不明显或无作用。4.充分胸水引流可消除胸水残留、减轻胸膜增厚，改善症状显著。5.短时间内激素不良反应少见。,结果应用,因此，在积累更多的临床试验和研究病例之前，可以认为，对结核性胸膜炎病人，不应提倡合并使用激素。目前比较常用的激素治疗对改善临床症状、减少胸水产生与胸膜增厚、

19、以及改善肺功能效果不明显或根本无作用。相反，12个月的激素治疗可能出现一些不良反应。此外，除了抗结核治疗，早期积极的胸水充分引流则十分重要。,结果应用,缺少证据的部分：激素治疗是否引起免疫功能下降，而影响胸膜炎 治愈率？激素治疗是否增加痰结核菌的阳性持续时间？激素治疗是否增加结核复发率和病死率？检索到的3篇文献未涉及，无法回答。由此，主诊医师停止使用激素治疗该病人。,参考文献,Lee CH,et al.Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy.A double-blind,placebo-controlled,random

20、ized study.Chest,1998,94:1256-9.Galarza I,et al.Randomised trial of corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy.Thorax,1995,50:1305-7.Wyser C,et al.Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy.A double-blind,placebo-controlled,randomized study.Chest,1996,110:333-8.,小结,确定需要回答

21、的临床问题；寻找可以回答上述问题的最佳证据；评价证据的正确性和有效性；在临床上实施这一有效结果，回答临床问题。,案例分析（一）,早期乳腺癌保留乳房治疗,早期乳腺癌治疗举例,女性，45岁，绝经前右乳外下象限肿物2 x 1.5 c临床右腋窝淋巴结无转移无远处转移细胞学穿刺证实为乳腺癌,治疗方法的选择,乳腺癌根治术？乳腺癌保留乳房治疗？局部肿物切除术+腋窝淋巴结清扫术 乳腺及区域淋巴结照射,治疗方法选择的证据？,早期乳腺癌保留乳房治疗和根治术疗效一样或更好？,乳腺癌外科治疗进展,经典根治术 扩大根治术 改良根治术 保留乳房手术(早期乳腺癌),乳腺癌BCT和根治术随机对照研究Meta Analysis

22、(10年生存率),1,0.5,1.5,2,2.5,0,Pooled,EORTC,NCI,NSABP,Milan,IGR,Favors Mastectomy,Favors BCT,Odds Ratio,0.91(95%CI:0.78-1.05),乳腺癌BCT和根治术非随机研究结果,分期,例数,Amalric I-II 1099 72%121 78%,5年无病生存,BCT,例数,5年无病生存,根治或改良根治术,Montague I-II 134 85%224 88%157 78%370 77%,Peters I-II 203 86%609 82%,Rissanen I-II 415 79%593

23、82%,Perez,1992,保留乳房治疗的优点,美容减少手术并发症,乳腺癌根治术后并发症,上肢水肿上肢运动受限,证据(Level I,I类证据),早期乳腺癌保留乳房治疗和乳腺癌根治术疗效一样。,早期乳腺癌保留乳房治疗的现状,欧美:50%的病人接受BCT新加坡:70-80%日本和香港:30%中国大陆:10%,病人治疗方案的选择,保留乳房治疗的适应症和禁忌症医院条件：临床科室人员及设备病人自已的选择,BCT 适 应 症,原发肿瘤 3 cm,腋窝淋巴结阴性,无远处转移,原发肿瘤3 cm,化疗后肿瘤缩小,BCT非适应症（相对）,年龄35岁，组织或影像学多灶浸润病变,妊娠妇女,肿瘤5 cm,原发灶切除

24、后，美容效果不好,合并胶原疾病,即往斗蓬野照射，乳腺高量照射,治疗建议(Grade A),保留乳房治疗,案例分析（二）,胃癌术后辅助放化疗,胃癌的流行病学：中国,GLOBOCAN 2002,全球42的新发病例数在我国胃癌发病率在全身肿瘤中位列第二，仅次于肺癌。胃癌死亡率在全身肿瘤中位列第三，仅次于肺癌和肝癌。,Macdonald JS et al,ASCO GI Cancers Symposium 2004,Abstract 6.,胃癌术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌;69%为T34 期;85%有淋巴结转移,随机,总生存率：INT 0116,无复发

25、生存率：INT 0116,INT 0116复发情况,局部复发率,区域复发率,远处转移率,21(7%)51(19%),76(27%)126(46%),36(13%)32(12%),对INT 0116的思考,基于该研究的结果，胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCN指南D0/D1术后患者，采用术后放化疗有生存优势D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,案例分析（三）,结直肠癌辅助化疗问题,1988年荟萃分析证实5-FU辅助化疗有效-总病例近6800例，包括17项各种类型化疗的随机试验,综合了GIVIO,NCICCTG和FFCD3项研究;

26、HD:高剂量;LD:低剂量,结肠癌辅助化疗的认识过程,19905-FU/Lev优于单纯手术19945-FU/LV优于单纯手术19985-FU/LV优于5-FU/Lev1998左旋咪唑无益1998大剂量LV低剂量LV2000单药口服完全模拟静脉注射 每周方案每月方案2003联合方案 FOLFOX（MOSAIC）2005-单药口服（X-ACT）、XELOX（NO16968）、FLOX（NSABP C-07）批准应用于辅助治疗；联合分子靶向药物治疗？,结直肠癌辅助治疗目标与要求,LV5FU2CAPEFOLFOX4FLOXXELOX,能否减少术后复发？,能否延长生存？,安全性怎样？,关注预后、疗效预测

27、因素：分期；年龄,目前关注的辅助化疗中的几个问题,II期结直肠癌是否需行辅助化疗？高危因素T4,穿孔,肠梗阻,分化差，脉管侵犯,送检淋巴结12 个方案的选择 FOLFOX or FU/LV、CAPE预测因子MSI状态老年患者能否从辅助化疗中获益？,II期结肠癌辅助治疗研究,#Control vs Exper Arm:1.Observation vs 5-FU 2.LV5FU2 vs FOLFOX;McCleary N.J et al.ONCOLOGY.2010 3.FULV vs FLOX,3-5%,FOLFOX方案延长患者无病生存高危II期患者治疗获益与III期患者接近,截止日期:2006年

28、6月,月,概率,高危II期（n=756)FOLFOX4=82.1%LV5FU2=74.9%HR:0.74 0.521.06,de Gramont,et al.MOSAIC Investigators in 2007 ASCO,中位随访5年结果,循证数据表明:乐沙定使III期肠癌患者减少22%的复发风险,7.2%,高危II期：至少符合以下条件之一：T4,穿孔,肠梗阻,分化差,血管浸润，10 个淋巴结检出。,微卫星不稳定性与预后以及辅助化疗疗效相关,微卫星不稳的发生频率,在II期和III期患者中，MSI-H对RFS和OS都有很强的预测作用MMR缺失（MSI-H)患者对5-FU术后辅助化疗无效根据各

29、分期来分析II期患者中差异显著 RFS(P=0.0044)OS(P=0.011)III期患者中MSI-H能提示疗效、预后趋势RFS(P=0.06)OS(P=0.12),Tepjar et al，ASCO 2009,老年患者辅助化疗,老年患者辅助化疗能否获益？现有临床研究结果不同，需根据患者状况进行判断NO169681886例 III期 XELOX vs 5-FU静推年龄大小（70岁为分界点）不影响DFS获益 ACCENT研究1997-2000年6项 12669例（70岁占17%）70岁以上老年患者不能从新型化疗（含奥沙利铂方案）中获益，（OS和DFS的HR分别为1.19和1.04）MOSAIC研究随访7年数据：对大于65岁的老年患者采用FOLFOX方案不能带来更多获益,结肠癌辅助治疗总结,结肠癌辅助治疗方案III期和高危II期患者术后应行辅助化疗预后与预测因子MSI状态是重要的预测和预后因子,MSI-H患者不推荐术后5FU化疗老年患者是否采用FOLFOX方案化疗，需结合具体情况,谢 谢!,