糖尿病与甲状腺疾病关系的研究进展课件.ppt

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1、,肢端肥大症的治疗,虽然引起肢端肥大症的垂体肿瘤绝大多数为良性，但生长激素（GH）和胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平的升高可导致范围广泛的心血管、呼吸、内分泌和代谢病变；其严重程度可从肢端过度生长或软组织肿胀等轻微体征到糖尿病及心脏衰竭；除肢端肥大症的临床表现外，还可因肿瘤增大而出现视野缺损和头疼等症状。,最近一项综合分析显示，在16篇已发表论文的肢端肥大症患者中，标化死亡率（SMR）的加权平均值为1.72（95%CI，1.621.83）（MQ）。另一项整合回归分析证实，在近期的一些研究中患者的存活率有所提高，这可能是因为采用了现代治疗技术（包括经蝶窦手术）和更严格的治愈标准，但他们的全因

2、死亡率仍较普通人群高32%。,治疗后血清GH水平2.5ng/ml的患者，SMR为1.9（95%CI，1.52.4）。同样，在治疗后最后一次随访时，血清IGF-I水平正常（根据按不同年龄和性别制定的标准）的患者，SMR为1.1（95%CI，0.91.4）；而IGF-I水平增高的患者，SMR为2.5（95%CI，1.64.0）。,肢端肥大症的治疗目的是减缓或控制肿瘤生长，抑制GH的过量分泌并使IGF-I水平恢复正常。治疗方法有手术、药物和放射治疗，均各有利弊，而选择恰当的方法可使肢端肥大症患者的死亡率显著降低，但常规的分次放疗有可能使死亡率升高（LQ）。,神经外科手术的作用,手术完全切除GH分泌瘤

3、可控制肢端肥大症患者的激素水平及改善软组织病变。蝶鞍内微腺瘤、无海绵窦或骨浸润的非侵袭性大腺瘤及有肿瘤压迫性时，可选择经蝶窦手术治疗。成功切除蝶鞍内微腺瘤可使75%95%患者的生化指标和IGF-水平恢复正常。非侵袭性大腺瘤手术切除的成功率较低，但仍可达到40%68%。肿瘤大小对手术效果的确切影响尚不清楚，但早期指南提出肿瘤直径2cm时，手术成功率显著下降，开颅手术极少用于肢端肥大症患者。,术前治疗：已有许多研究评估了术前使用生长抑制素受体配基（SRL）对手术结果和术后并发症的影响。有作者认为术前使用SRL有助于术后GH和IGF-I水平恢复正常并可缩短住院时间，但也有作者认为SRL术前治疗没有帮

4、助。关于术前用药，肯定没有禁忌症，但也没有充分证据来推荐这一治疗方法。,无法用手术控制的肿瘤：虽然经蝶窦手术是绝大多数微腺瘤和部分大腺瘤患者的最佳治疗选择，但有40%60%的大腺瘤单独使用手术不可能得到控制（如肿瘤浸润邻近颈动脉的海绵窦，或有蛛网膜下腔浸润）。近期研究指出手术切除部分肿瘤，特别是切除75%以上，以后再用SRL治疗，能使更多患者的GH得到控制，IGF-I恢复正常。,药物治疗,目前用于治疗肢端肥大症的药物有3种：多巴胺激动剂（DA）、SRL和GH受体拮抗剂（GHRA）。正在服药的女性患者在妊娠后通常应停药，因为缺乏足够的资料可证实这些药物的安全性。,SRL：主要通过与生长抑素受体亚

5、型2和5结合使腺瘤的GH分泌减少，适用于下列情况：（1）手术治愈的可能性较小时，用于一线治疗，例如无中枢压迫症状的蝶鞍外大腺瘤；（2）手术后生化指标无明显改善；（3）术前用于改善严重伴发病，使患者能较快接受手术（疗效未得到证实）；（4）在开始放疗至达到最大放疗期间，使病情得到控制或部分控制，这一过程常需时数年。,SRL能有效控制GH/IGF-I高分泌并使肿瘤缩小。长期研究提示接受SRL治疗后，约70%的患者GH水平低于2.5ng/ml且IGF-I水平正常，最大疗效可在治疗10年后出现。但这些患者常已接受过针对GH反应性的筛选；在未经选择的病例中，SRL可使44%患者的GH水平降至2.5ng/m

6、l以下，34%患者的IGF-I水平恢复正常；约75%患者的肿瘤体积缩小20%以上（平均缩小50%）。,这些多肽类似物安全性良好。常见不良反应为腹胀和腹部绞痛，治疗开始后数月内可缓解。胆囊多发性小结石和胆囊淤泥常见，但很少引起胆囊炎。有少数患者使用SRL后发生胰腺炎，但在其他一些研究中，这些药物对胰腺炎却有一定疗效。在设计严密的临床试验中，目前有供应的两种SRL长效制剂【奥曲肽LAR和兰瑞肽Autogel（或美国的Somatuline depot）】对肢端肥大症患者的症状控制和生化指标改善有相等疗效。如患者能耐受所用药物，应保持同一剂量治疗3个月，以正确评价治疗是否充分，剂量是否需要调整。,GH

7、RA：目前仅有一种GHRA（Pegvisomant）可用于治疗肢端肥大症，其适应症为：（1）尽管其他药物已用至最大剂量，而IGF-I水平仍持续增高者；（2）在其他患者中，可用该药单独治疗或与SRL联合治疗。但尚需积累更多资料才能制定确切的指导原则。,Pegvisomant对肢端肥大症疗效很好，对于需要与SRL联用才能达到生化控制的患者，该药能显著改善生活质量（QOL）。GHRA的安全问题包括肝功能异常和肿瘤生长；肿瘤增大并不常见（2%），约25%患者可出现肝功能异常，但多为暂时性，不需下调GHRA剂量。在未直接针对肿瘤进行治疗的条件下，肿瘤增大是由于GHRA的作用还是因为肿瘤的自然生长，目前还

8、不清楚。,SRL和GHRA联合治疗：近年有文献报告GHRA可与SRL联合应用，但未见有关联合用药和单用GHRA的直接比较。GHRA与SRL联合治疗可用于下列患者：其他方法无效；术后未达到生化控制目标；或GHRA单药治疗需用很大剂量，费用过于昂贵。,DA：有两种DA，溴隐亭和卡麦角林，只有后者对肢端肥大症有效，且单药治疗时仅对不到10%的患者有效。卡麦角林可用于下列临床情况：(1)患者要求用口服药治疗，而DA是治疗肢端肥大症的唯一口服药物；（2）术后患者催乳素显著升高及（或）GH/IGF-I水平中度升高，但极少作为一线治疗。SRL达到最大剂量而有效仍较差的患者，可加用DA。两药联用可使约50%患

9、者的GH和IGF-I水平得到控制。,有证据表明，帕金森病患者长期使用大剂量卡麦角林（超过治疗垂体瘤所用剂量）可导致心脏瓣膜病变；而在接受常规剂量治疗垂体瘤的患者中则尚未发现此种病变。但对长期使用高于常规剂量卡麦角林治疗的患者，应通过心脏超声波声检查进行监测。,治疗并发症：除纠正GH/IGF-I高分泌外，治疗并发症对改善生活质量和降低死亡率也十分重要。肢端肥大症有多种并发症，如关节病变、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）糖尿病、心肌病变、结肠息肉、甲状腺肿和头疼等。GH/IGF-I高分泌的纠正可使这些并发症得到不同程度的控制，但有些并发症即使在生化指标得到控制后仍可持续存在（而有些并发症即使生

10、化指标未得到控制也能有所改善）。因此，不管GH/IGF-I是否得到控制，应当积极诊断和治疗所有并发症。,放射治疗,通常应将放射治疗保留为三线治疗方案，偶可作为二线，但极少用作一线治疗。对手术（例如对无法完全切除的肿瘤作部分切除）及（或）药物未能控制肿瘤生长或未能使激素水平恢复正常的患者可考虑进行放射治疗。因其他药物无效而使用GHRA治疗并有肿瘤增大危险的患者可采用放疗。有些内分泌专家认为，一些药物治疗能够控制的患者也可采用放疗，以便停药，使患者免于终生服药。,常规放射治疗（适形分次放疗）能使超过60%患者的GH水平降低及IGF-I水平恢复正常，但最大疗效往往要到放疗后1015年才出现，在此期间

11、通常需要SRL治疗。也可使用单次聚焦放疗如刀或直线加速器。肢端肥大症患者在手术切除部分肿瘤后，用刀治疗的5年缓解率为29%60%。但在刀放疗的研究中存在选择偏倚，因为只有肿瘤体积较小的患者接受该治疗；目前也没有这方面的长期随访资料。,肢端肥大症放射治疗的主要限制为安全性，特别是还有其他较为安全的方法可供选择。放疗后50%以上的患者发生垂体功能减退，常规放疗和立体定向放疗510年后，垂体功能减退的发生率相似。5.5%患者的视力有可能受损。常规放疗引起的放射性血管病变可能会导致继发肿瘤或脑血管事件，但缺乏有关立体定向放疗是否会导致上述事件的长期随访资料。,有待解决的问题：肢端肥大症的放射治疗仍有许

12、多安全问题尚未解决。放射治疗和脑血管疾病的发病和死亡之间是否有因果关系仍不清楚。此外，尽管已有放射治疗继发肿瘤的报道，但新的聚焦放疗技术在继发性肿瘤发生中的作用也不明确。放疗的长期并发症，特别是神经认知障碍方面，还需要进一步评估；尤其是在年轻患者，因为现在无法预知放疗在30年后的作用。目前还不可能确定哪种放疗方法对肢端肥大症疗效更好；尚需研究更多病情相同的患者，比较常规放疗和立体定向放疗的效果。,治疗的目标,降低死亡率：选择适当的现代治疗方法可使肢端肥大症患者的死亡率降低至普通人群水平；因此，降低死亡率是治疗的主要目标。在生化上应使GH水平降至2.5ng/ml以下，或IGF-I水平降至与患者年

13、龄性别相同的正常人水平。对于有可能导致死亡的并发症，也应给与恰当的治疗。,减少肿瘤体积：控制肿瘤大小，以免压迫重要的中枢结构，是肢端肥大症治疗的一个关键目标。不同治疗方法对肿瘤的大小作用不同。手术治疗可使肿瘤立即缩小很多，放疗则需数年才能使肿瘤缩小；GHRA不能缩小肿瘤，少数患者的肿瘤反而会增大；DA只能使约5%患者肿瘤缩小；而SRL能使75%患者的肿瘤缩小20%以上（平均约50%），其作用与患者的年龄和肿瘤原来的体积无关。,并发症的治疗：高血压、心脏病、糖尿病、骨关节疾病和OSA是肢端肥大症最重要的并发症。部分肢端肥大症患者在切除垂体肿瘤及取得生化控制（不管用任何方法）后，上述并发症可以得到

14、逆转或不再加重，但大部分患者仍需再用其他方法治疗。应当治疗各种并发症（即治疗血脂异常、高血糖、高血压、特别是预防中风和其他心血管事件），并监测对治疗的反应。,一些研究显示SRL对细胞功能有抑制作用，可减少胰岛素分泌。但SRL能使GH水平降低，这一作用超过它对细胞功能的影响，而总的结果是胰岛素抵抗明显改善；但如患者在治疗过程中糖尿病控制恶化，则可改用GHRA治疗。肢端肥大症患者中，结肠癌前病变的发病率可能升高，因此，对所有确诊为肢端肥大症的患者均应进行结肠镜检查并给予随访。但对结直肠癌危险增高与肢端肥大症未获控制之间的关系尚有争议。,肢端肥大症患者的监测,衡量治疗反应的生化指标：测定GH和IGF

15、-I水平，而用GHRA治疗者仅需测定IGF-I。口服葡萄糖耐量试验（OGTT，测定糖负荷后0、30、60、120min的GH和血糖）期间测定的GH水平，其价值可能高于随机测定的GH值，应在术后36个月进行。以后随访时应测定IGF-I、随机GH或OGTT期间的GH水平。OGTT对监测接受SRL者的治疗反应没有帮助。,生化控制的标准为IGF-I在与患者年龄性别相应的正常范围内，OGTT时的GH低于1.0ng/ml。如采用高灵敏度方法测定，GH0.4 ng/ml为临床缓解；如用RIA测定，则随机GH2.5 ng/ml时患者的预期寿命正常。如IGF-I和GH的结果不一致，应根据临床表现进行判断。,MR

16、I：患者在术后34个月应进行MRI检查，以作为随访的基数参照。同样，药物治疗开始后36个月也应进行MRI检查（DR）。以后间隔多少时间复查MRI则取决于疾病的控制情况。如患者在手术后“痊愈”，则可能不需要再做MRI检查；另一选择是在肿瘤生长得到控制23年后减少MRI检查的频度。,使用SRL治疗的患者，如果在1年后取得生化控制肿瘤大大缩小，可根据临床表现决定是否进行MRI检查；如病情并为完全控制，应在6个月后复查MRI，此后每年检查1次。使用GHRA的患者应在治疗开始后6个月做MRI检查，以后每年1次，因肿瘤有可能增大。,垂体功能：肢端肥大症术后，应测定患者的垂体激素水平以评估其垂体功能的恢复及储备情况，有无肾上腺功能不足或垂体后叶功能衰退（SR）；另一方面，术前的垂体功能减退也可能在术后恢复正常，则以后不需要再检查。但放疗后应反复测定垂体功能并持续多年；因为垂体功能减退可在放疗后10年或更久才出现。使用药物治疗的患者视临床决定是否需要进行垂体功能检查。,心脏超声检查：没有心脏病的患者应在基线时进行心脏超声检查。有心肌病的患者应转至心脏科治疗。睡眠障碍：肢端肥大症患者有25%60%并发OSA。应仔细评价他们的睡眠质量和呼吸障碍，并给予适当治疗。结肠镜：所有肢端肥大症患者均应接受至少一次基线结肠镜检查，有结肠息肉者应按国际结肠癌指南进行随访。,谢谢!,