神经免疫调节解读.doc

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1、第11章 神经内分泌免疫调节动物机体不仅从内、外界环境接受刺激引起其生命活动的变化，而且还不断受到多种病原体，包括病毒、细菌、原生动物、真菌的侵袭，因此体内形成了多种因素免疫系统，来对抗疾病的侵袭，以确保机体生命活动正常进行和种族的延续。在机体内神经、内分泌和免疫系统之间存在着什么关系?这是一门正在发展的新兴的交叉学科神经内分泌免疫学.这一章的学习将带你步入这个殿堂。本章提要 神经系统、内分泌系统和免疫系统是动物机体三大感受和调节系统，三个系统通过共同的生物信息分子相互影响、相互作用，形成复杂的神经内分泌免疫网络，共同维持动物机体的稳定。神经-内分泌系统通过分泌神经递质和激素调节免疫系统；免疫

2、细胞通过分泌神经递质样物质、激素和细胞因子作用于神经内分泌系统。应激和免疫条件反射时可以产生某些调节物质在神经、免疫系统之间起到中间介导和桥梁作用，使神经内分泌系统和免疫系统共同对它们自身的功能和全身各器官系统的功能进行调节，使机体在各种不同条件下保持稳态。(光盘资料11-1动物机体内的免疫系统)过去认为机体各器官、系统的功能都处于神经内分泌系统的调节和控制之下，神经内分泌系统(neuroendocrine system)共同调节机体各器官系统的功能，维持体内环境的稳定。近些年来发现，免疫系统（immune system）也是机体内的一个重要感受和调节系统。神经内分泌系统和免疫系统之间的相互作

3、用，并以各自独特的方式在维持机体内环境的稳态方面起着决定性作用。随着神经科学、免疫学和分子生物学的迅速发展进一步揭示了神经内分泌系统和免疫系统之间复杂的双向互相调节的联系，提出了神经-内分泌-免疫网络这一概念。大量研究资料证实，一方面免疫系统及其产物可以调节神经内分泌功能；另一方面某些神经内分泌激素和激素受体已被包括在免疫系统的内源性成分内，它也可以影响和调节免疫功能，它们之间形成了一个完整的调节环路。目前，神经内分泌系统和免疫系统之间的相互作用的研究已经发展成为一门独立的边缘学科-神经免疫学（Neuroimmnunology）、神经免疫内分泌学（Neuroimmnunoendocrinolo

4、gy）等。11.1 神经、内分泌、免疫系统是各具特色，又密切联系的三大调制系统（1）从种系发生的观点来看，神经、内分泌与免疫系统的区分和定义是局限于多细胞生物的。但是，这三大系统共同的基本功能如信息的感受和传递，其雏形早在原核生物时期就有所体现。一般认为，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现；单细胞生物就有了吞噬等非特异性反应；单细胞生物如梨形四膜虫等含有胰岛素样物质。这些事实提示，三大系统的种系进化可能是不同步的。从个体发育上，三大系统出现发生在不同阶段，神经系统的形成晚于免疫和内分泌系统。（2）三大系统在动物体内都有广泛分布，但它们对环境信息的敏感性，获得、传递、储存信息的方式及对机体功

5、能的调控方式（路径）、强度各不相同。神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和器官，包括内分泌和免疫组织与细胞。所以，从广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位以及化学与电突触来实现，而内分泌和免疫系统的信息传递更多的是由体液运输完成的。免疫系统还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能，免疫细胞既可感受细菌、病毒和肿瘤细胞的刺激，具有感受和调节的功能，同时免疫细胞随体液在全身流动，因而被称为“流动的脑”（mobile brain）。三大系统对内外环境的不同性质刺激的敏感性不一样。如触摸刺激仅能直接作用于神经系统，

6、免疫系统对病毒、细菌、肿瘤细胞等（都是神经系统难以识别的）刺激敏感。 三大系统既有许多不同之处，但也有不少共性。三大系统可共享信息分子及其受体，表现为大多数神经肽、激素及细胞因子可分别在神经、内分泌及免疫细胞内合成、分泌；神经系统和免疫系统有信息储存和记忆的功能；三大系统均有周期性变化，如睡眠、多种神经肽和激素的分泌节律、外周血与脾内淋巴细胞数目有明显的昼夜节律；三大系统内部均存在正负反馈调节机制，使各系统的功能活动更趋协调、准确、精细。 三大系统既有各自独立的作用，但又有两两或三重相互作用的范围，它们是多重双向交流的复杂网络系统。三大系统间的作用方式，既有直接作用，又有间接作用；既有先后之分

7、，亦有同时作用。系统交互作用的性质可分为增强、减弱、协同等方式体现，在不同时间上各自起到不同程度主导作用。一般说来神经在神经内分泌免疫调制中居主导地位。三大调节系统中细胞间的相互沟通，相互影响，由此构成神经内分泌-免疫网络（neuroendocrine-immune network，图11-1）。 胸腺垂体应激大脑皮层及核团丘脑肾上腺甲状腺性腺激素淋巴组织免疫细胞儿茶酚胺胸腺素T细胞免疫递质抗原外周神经 图11-1神经内分泌系统和免疫系统的调节环路（自.何维.医学免疫学(八年制).2005）112 神经内分泌系统对免疫系统的调节作用11.2.1 中枢神经系统对免疫系统的调节脊髓、脑干、下丘脑、

8、海马和大脑皮层中都存在参与调节免疫活动的神经中枢，各中枢之间具有结构和功能上的联系。免疫调节中枢通过支配免疫器官的自主神经末稍释放神经递质如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-HT、谷氨酸等，以及下丘脑-垂体-靶腺体轴分泌多种激素如促甲状腺素、生长素、促肾上腺皮质激素等作用于免疫细胞膜上的相应受体，调节免疫系统的活动。11.2.1.1大脑皮层及精神因素对免疫功能的调节 生理学上常用采用损毁核团及传导通路的方法研究中枢神经系统（CNS）对免疫系统影响。实验性损伤小鼠左侧大脑半球的大脑皮层可导致小鼠免疫功能减弱，而损伤右侧大脑皮层则增强免疫功能。损伤人左侧大脑皮层可导致脾淋巴细胞数目降低，淋巴细胞增殖反应

9、减弱，外周自然杀伤细胞（NK细胞）活性下降，但右侧皮层受损无上述变化。近年来，精神因素对免疫的影响已日益受到人们的重视。抑郁、焦虑、情绪变化以及各种精神病均会对免疫功能产生影响。如悲伤者免疫应答功能显著降低，抑郁病患者淋巴细胞增殖或NK细胞活性低下，精神分裂症患者的体液与细胞免疫功能紊乱。孤独感或激怒等个性心理特征等可抑制免疫反应。精神因素对免疫功能系统的作用是复杂的，具体机理尚不清楚。11.2.1.2 下丘脑对免疫功能的调节 实验性损伤下丘脑前叶除了导致内分泌功能、水电解质紊乱外，还导致许多免疫功能下降，如淋巴细胞转化能力降低，脾细胞数减少，胸腺退化，甚至影响到巨噬细胞的抗原提呈；动物对植物

10、血凝素的应答敏感性降低，糖皮质类固醇增多，抑制组织胺释放和免疫。破坏下丘脑后叶，网状内皮系统功能下降，抗体产生减少。应激（stress）时机体的免疫功能明显下降。应激反应对免疫功能的抑制作用，主要通过下丘脑-垂体-肾上腺（皮质）轴和非下丘脑-垂体-肾上腺（皮质）轴两个途径。（1）下丘脑-垂体-肾上腺皮质作用轴（hypothalamus pituitary adrenal axis, HPA) 不同的应激刺激，包括过冷、过热、中毒、感染、创伤、外科手术、发热、缺氧、疼痛、过劳、恐惧等都可以通过激活下丘脑释放CRH，引起腺垂体分泌ACTH，再通过血液循环引起肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而降低机体的

11、免疫功能（后述）。（2）非下丘脑-垂体-肾上腺皮质作用轴(non- hypothalamus pituitary adrenal axis,NHPA) 电击切除了肾上腺的大鼠尾巴也能明显抑制外周血淋巴细胞增殖反应，说明应激对机体免疫功能的抑制作用除了HPA途径外，可能还有其它联系神经内分泌系统和免疫系统的通路，称为“非下丘脑-垂体-肾上腺轴（NHPA）”的调节通路。NHPA有阿片参与的应激免疫和免疫因子参与的应激免疫。阿片参与的应激免疫 机体的内源性阿片样物质（阿片肽，内啡肽）在应激性镇痛抑制免疫功能活动中起重要作用，阿片肽可通过直接或间接的，中枢的和外周的作用影响机体的免疫功能。例如电击应激

12、就是通过阿片肽的释放，抑制NK细胞的活性；内源性的阿片能明显地抑制巨噬细胞的功能。免疫抑制因子参与的应激免疫 损伤性应激如严重创伤、大手术、休克时血液内可产生一种能抑制淋巴细胞转化的抑制因子。在非损伤性应激，如对鼠束缚1020小时，并未造成直接组织损伤时，也可使血清中产生一种能抑制正常淋巴细胞转化的抑制因子。这种非损伤性应激引起的免疫抑制不受切除肾上腺影响，但能被全身麻醉翻转，脑内GABA神经元也能对抗这种非损伤性应激诱发的免疫抑制因子的产生，提示这种免疫抑制因子的产生与作用可能与CNS（中枢神经系统）有关。11.2.2 外周神经系统对免疫功能的调节11.2.2.1免疫组织细胞的神经支配 形态

13、学研究表明，骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结等淋巴器官和淋巴组织都有植物性神经支配。脊神经中的内脏纤维伴骨动脉滋养孔进入骨髓，支配骨髓内血管及实质，与细胞关系密切。胸腺可接受膈神经、交感神经和副交感神经的支配。来自腹腔神经结的交感神经形成脾神经沿脾门入脾，迷走神经伴动脉入脾。在淋巴结的包膜下及包膜内，可见胆碱能神经纤维，而肾上腺素能神经则进入淋巴结实质中，饶周边血管分布，少数在实质中游离。在淋巴结内还可见到血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide,VIP ）、神经肽Y(NPY)等肽能神经纤维。交感神经和副交感神经可支配淋巴管。肠粘膜下层的淋巴小结或Peyer氏结

14、与粘膜免疫密切相关，并受P物质肽能神经纤维的支配。以上事实说明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响，这种神经支配有突触和非典型突触两种方式。放射自显影术、放射受体分析法等已证明，在免疫细胞上有许多神经递质和神经肽的受体，包括儿茶酚胺(catecholamine) 受体，如T、B细胞及各种白细胞上有肾上腺素受体、人多型白细胞上有肾上腺素受体；组胺(histamine)受体，如T、B细胞上有H2受体、T辅助细胞上有H1受体；阿片(opioid)受体，如T、B细胞及单核细胞上发现有受体。另外还有血管活性肠肽 (VIP) 受体、生长抑

15、素(GHRIH；somatostatin ,SS)受体和P物质（SP）受体等。自主神经释放的神经递质和神经肽可通过非突触弥散以及交感-肾上腺髓质系统，作用于免疫细胞上的相应受体，实现对免疫系统的免疫功能调节。11.2.2.2 神经递质和神经肽对免疫系统的调节来自外周神经的儿茶酚胺和神经肽类的神经递质至少对三类免疫组织细胞有调节作用：淋巴样基质（Lymphoid stroma ） 如上皮细胞、成纤维细胞等和附属细胞（accessory 包括抗原处理和递呈细胞），神经纤维释放的递质作用成纤维细胞可刺激成纤维细胞增生；作用于上皮细胞，引起其增生、分泌激素、促使细胞间的耦联；作用于骨髓的基质细胞（st

16、romal cell）可使其合成和释放细胞介素和生长素、细胞的黏附和移动；作用于树状突细胞（dendritic cell），可影响抗原的处理和呈递；作用于巨噬细胞，可促使其吞噬和分泌介质。管支持细胞，包括小动脉和淋巴管上的平滑肌细胞及内皮细胞，当信息物质作用于白细胞时，可促使其黏附、移动；作用于内皮细胞时可促进黏附、移动和影响脉管的扩张和通透性。效应细胞（effector cell）：包括单核细胞和淋巴细胞，当信息物质作用于肥大细胞时，可促使其脱颗粒，释放介质；作用于胸腺细胞和淋巴细胞时，可激活受体信息传递；当影响Th细胞平衡时，可下调Th1类细胞素；可调节固醇类依赖性应激和调节不依赖固醇类但

17、依赖儿茶酚胺的应激。这种神经纤维在免疫细胞的分布方式表明，神经系统可调控多阶段的免疫反应。神经递质和神经肽对免疫功能的调控作用见(光盘资料表1神经递质和神经肽对免疫功能的调控),下面仅就几种重要的予以说明。 1. 儿茶酚胺 儿茶酚胺对免疫功能的调节作用复杂多样。情绪激动、恐惧等因素可促进机体内儿茶酚胺水平升高，导致吞噬细胞的趋化和吞噬功能抑制。给予大鼠、小鼠和豚鼠外源性儿茶酚胺，可抑制外周血B细胞对脂多糖（LPS）的 增殖反应能力下降和脾细胞对抗原的反应能力下降。儿茶酚胺还可抑制I型变态反应，降低移植排斥反应。生理浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素可抑制巨噬细胞产生IL-1。因此在多数情况下儿茶酚胺

18、具有免疫抑制作用。2. 乙酰胆碱（Ach）Ach通过M受体抑制中枢的免疫作用；提高外周免疫功能，可增加动物骨髓中淋巴细胞和巨噬细胞的数量、激活T细胞上的M受体，增强T淋巴细胞的细胞毒作用；促进胸腺细胞合成cGMP；使脾脏中的巨噬细胞产生的白细胞介素（interleulein）和脾淋巴细胞产生的IL-2的水平有所提高。3. 组胺（histamine）组胺对免疫变态反应的关系是人们感兴趣的问题。组胺通过H1受体产生急性催炎效应，血液中的嗜酸细胞或组织中的肥大细胞在抗原刺激或细胞表面IgE反应时，可释放出血管活性胺，使小血管的通透性增加，引起皮肤粘膜发红、肿胀等急性炎症表现或气管、肠道平滑肌收缩。通

19、过H2受体抑制淋巴细胞介导的细胞损伤，抑制抗体的产生，H2受体激活可抑制中性粒细胞溶酶体水解酶的释放。高浓度组胺对嗜酸性、中性、嗜碱性白细胞趋化移动均呈抑制效应，而低浓度组胺则有趋化性吸收作用。4. 神经肽类阿片肽（Opiate peptide，OP）是1975年发现的一种神经肽，包括内啡肽(endorphin)、脑啡肽(enkephalin)和强啡肽(dynorphin)等。目前很多实验证明，阿片肽在免疫调节中有重要的作用，甚至有人将这类物质称为神经免疫肽（neuroimmunopeptide）。阿片肽对淋巴细胞的转化、T淋巴细胞玫瑰花环反应、NK细胞活性、多形核白细胞及巨噬细胞功能、干扰素

20、（interferon,IFN）的产生等都有调节作用。体外实验研究表明，甲硫脑啡肽（MEK）和亮脑啡肽(LEK)可提高人外周血T细胞活性玫瑰花结形成率。甲硫脑啡肽可明显增强脾淋巴细胞的增殖转化反应，促进IL的产生。生理浓度的内啡肽可促进淋巴细胞增殖反应和IL-2 产生阿片肽（OP）在体外能明显抑制由脂多糖（LPS）诱导的B细胞增殖以及绵羊红细胞诱导的抗绵羊红细胞抗体的产生。体内注射脑啡肽（MEK）也可抑制抗绵羊红细胞抗体产生。内啡肽和强啡肽能增强巨噬细胞和多形白细胞对微生物和肿瘤细胞的杀伤作用，增强巨噬细胞的吞噬功能。内啡肽和脑啡肽可明显增强NK细胞活性。综上所述，阿片肽几乎作用于所有免疫细胞

21、，其效应多种多样，而且文献报道的结果也不完全一样。这说明，阿片肽对免疫功能调节的复杂性，不同机能状态，不同条件下可能作用不同。阿片肽发现人之一J.Hughes曾指出，内源性阿片肽主要是在应激条件下通过对心血管、痛与镇痛(analgesia)以及免疫功能的调节在维持机体的稳态(homeostasis)中发挥重要作用。血管活性肠肽（VIP）通过对B淋巴细胞受体的作用激活细胞内的cAMP。换能加强NK细胞的活性。SS具有加强淋巴细胞转化、刺激肥大细胞释放组胺和抑制嗜碱细胞释放组胺作用。P物质、SS、VIP等都具有加强DNA合成作用。11.2.3 条件性免疫反应 根据巴甫洛夫经典条件反射模式，将某一中

22、性刺激（条件刺激）与一些能够引起机体免疫反应的刺激（非条件刺激）相结合，经强化后，在非条件刺激完全不存在的情况下，单独给予该中性刺激，仍然可出现近似或大于单独非条件刺激时的免疫效应；或该中性刺激与少于先前剂量的非条件刺激结合时，也会取得等于或优于非条件刺激全量的免疫效果。该整个反应过程称为条件免疫反应(Conditioned immune response)。（光盘资料11-3关于条件免疫反应的研究）113 激素对免疫系统的调节如前述，大多数的内分泌激素的受体在免疫细胞上都可以找到，如胰岛素受体、胰高血糖素受体、血管活性肠肽 (VIP) 受体、促甲状腺素释放激素（TRH）受体、生长素（GH）受

23、体、催乳素（PRL）受体、生长抑素(GHRIH ,SS)受体、黄体生成素（LH）受体、卵泡刺激素(FSH)受体、性激素受体、甲状腺激素（T3、T4）受体、催产素受体、加压素(AVP)受体、血管紧张素受体、降钙素受体、胆囊收缩素受体等。很多激素都具有免疫调节的功能（光盘资料11-4表2激素对免疫功能的调节），下面仅就几种主要的予以说明。11.3.1 肾上腺皮质激素（adrenocortical homones） 糖皮质激素(glucocoriticoids)几乎对所有免疫细胞都有抑制作用。糖皮质激素对细胞免疫功能有明显的抑制作用，包括T细胞有丝分裂原（PHA和ConA）等诱导的T细胞转化、特异性

24、抗原对T细胞的特异激活、混合淋巴细胞培养反应以及T细胞的细胞毒作用。糖皮质激素能抑制B细胞激活的早期阶段（由G0期向G1期变化），此时的DNA的复制和RNA的转录均受糖皮质激素的抑制；当B细胞被激活后，其作用就比较小了。糖皮质激素可抑制巨噬细胞杀伤肿瘤活性，减少NK细胞数目和抑制NK细胞杀伤功能。精神和对躯体的打击（急性应激）都可引起血液中的糖皮质激素浓度升高，免疫功能遭到明显的抑制，引起某些疾病。老年动物（包括人）在应激条件下容易引起感染和肿瘤，可能就是由于老年动物的血液中皮质酮的含量较高而引起。由于糖皮质激素对免疫功能的抑制作用已经明确，因此在治疗过敏反应、自身免疫性疾病和抑制器官移植时的

25、排斥反应得到了广泛的应用。也有报道在不同情况下， 糖皮质激素对免疫细胞的活动有促进作用，能提高人淋巴细胞上胰岛素受体、肾上腺素受体的表达，提高单核细胞上高亲和力VIP受体表达，增强IL4刺激人B细胞产生IgE的能力；促进人淋巴细胞合成IgC、IgA、IgM，提高大鼠体内血清中IgA的水平。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素(ACTH)不仅可以通过下丘脑垂体肾上腺轴来调节免疫细胞的功能，而且本身也可以直接作用于免疫细胞。如CRH可促进淋巴细胞分泌ACTH而调节免疫功能，并抑制人外周血中NK活性。完整的ACTH具有抑制抗体生成作用，但ACTH（124片段）则无作用，这说明免疫细胞

26、和传统的内分泌靶细胞不同，完整的ACTH和片段的ACTH对传统的内分泌靶细胞作用是相同，而免疫细胞可以精细的区分不同长度ACTH片段的不同作用，这体现神经介质、内分泌激素对免疫细胞的多功能位点及多功能性的特征（后述）。 在B细胞分化增殖早期，ACTH与B细胞生长因子或IL2共同作用时可促进B细胞正常分化增殖；在B细胞分化后期，分化为浆液细胞时起抑制作用。ACTH可抑制T细胞生成干扰素 (IFN)，并完全抑制IFN激活的巨噬细胞杀肿瘤作用。值得注意的是ACTH的类固醇作用和免疫调节作用是不平行的。113. 2生长素(GH) 小鼠去垂体后胸腺体积和重量减少，淋巴组织萎缩，抗体合成减少，白细胞和T、

27、B淋巴细胞数量也减少，NK细胞和吞噬细胞活性下降，给予GH则可对上述变化起逆转作用。脑垂体分泌的GH几乎对所有免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、外周自然杀伤细胞（NK细胞）、中性粒细胞和胸腺细胞都有促进分化和加强功能的作用，因此在体内有广泛增强免疫功能的作用。 人类GH的分泌在青春期达到高峰，以后随着年龄的增长而逐渐降低，与此同时免疫功能也逐渐降低。这种降低很可能与GH分泌降低有密切关系，因此有希望以GH作为一种抗衰老制剂应用于临床。此外，GH还可能以降低体内脂肪，改善烧伤病人伤口的愈合，提高运动员成绩等。11.3. 3 性激素胸腺功能易受性腺影响，性腺成熟期胸腺开始退化，而除去性腺可使胸腺肥大

28、，即使老年动物也可出现。正常动物给予性激素可使胸腺萎缩。一般而言雄激素致使胸腺退化的作用比雌激素大。睾酮能降低胸腺细胞产生IL-2能力，可延迟动物的移植排斥反应，具有免疫抑制作用。不同剂量的雌激素具有免疫抑制和促进的双重作用，低浓度雌激素可提高外周淋巴细胞活性，而高浓度可产生抑制作用。11.3. 4 促甲状腺素（TSH）和甲状腺素（T3、T4） 甲状腺素对体液免疫和细胞免疫均有促进作用，这种促进作用不依赖于巨噬细胞，但要由T细胞的参与。免疫系统T细胞受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激后分泌TSH，进而增强抗体的产生。切除甲状腺或遗传性甲状腺素缺乏的动物，胸腺细胞和外周T淋巴细胞数

29、量减少，细胞免疫反应降低。T3可增加幼龄小鼠胸腺上皮细胞数目，并增大髓质体积。长期给予T4可提高外周血淋巴细胞数量，特别是T细胞数量。11.4神经和内分泌系统对T辅助细胞（Th1和Th2）平衡的调节免疫系统中的T辅助细胞因分泌细胞因子不同而分为Th1和Th2两类，Th1主要辅助由细胞介导的免疫应答，Th2主要辅助体内的体液免疫应答。控制Th1产生的细胞因子(cytokines,CK)除能促使其本身活化外，还能抑制Th2的活性，反之亦然。Th1和Th2的应答能力通常是稳定的，且维持在动态平衡的状态。然而在体内，发生应答时，初期是Th1先活化，继而Th2活化，神经内分泌系统对由Th1向Th2的转化

30、起着重要的调节作用。11.4.1下丘脑-垂体-肾上腺皮质作用轴 应激往往通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质作用轴使血液中的糖皮质激素浓度升高，糖皮质激素能增强由Th1转化为Th2的应答，而使由Th1引发的细胞免疫反应减低，但由Th2引发的体液免疫却变化不大，因此迟发过敏反应能力下降。11.4.2某些前激素（prohormone）如血液循环中的硫酸表甾酮（dehydro-epiandrosterone sulphate,DHEAS）受到DHEA硫酸酶的作用变成DHEA，可增强Th1的活性，而使Th1/Th2的比值趋向Th1占优势。随着年龄的增长DHEA的水平随之下降，可能是随着年龄的增长，免疫功能下降

31、的重要原因之一。如果对老年鼠体内补充DHEA可减缓这种免疫缺损。此外，衰老时免疫功能下降也与某些细胞因子分泌异常增高有关，例如IL-6可使前列腺上的睾丸酮受体表达增加，而导致前列腺肥大。IL-6也可促进骨质脱钙，导致骨折。而补充DHEA可使上述症状减轻，可能是DHEA可下调过剩的细胞因子分泌的原因。11.4.3 25-羟基维生素D3另外一个重要的前激素是25-羟基维生素D3(25-OH-D3)对Th1/Th2平衡有重要作用。在慢性T淋巴细胞介导的炎症如结核等病的组织中，25-OH- D3转化为1,25-二羟基维生素D3（1，25-OH2-D3，骨化醇）。骨化醇除对全身钙平衡有重要作用外，还是T

32、细胞功能的重要调节剂。它可减少IL-2和干扰素（-interferon）的产生，增强Th2功能。11.5 免疫系统对神经内分泌系统的调节作用免疫细胞可通过分泌免疫激素和免疫因子作用于神经和内分泌细胞膜上受体，达到调制神经内分泌功能作用。1151 免疫细胞中产生的激素 1980年就有人注意到免疫细胞可能能产生原本由内分泌细胞分泌的激素。后来大量实验结果证明免疫细胞的确能分泌某些神经递质样物质和激素。目前已发现这样物质20多种（光盘资料11-5表3免疫神经系统产生的神经肽和激素）。淋巴细胞在病毒感染或毒素刺激下能产生和释放内分泌激素,被称为免疫反应性（immunoreactivity）激素，例如，

33、病毒可刺激淋巴细胞产生内啡肽和ACTH；内毒素（脂多糖，LPS）可引起淋巴细胞释放-内啡肽、葡萄球菌肠毒素A可引起促甲状腺素（TSH）的释放。由免疫细胞分泌的神经递质样物质和激素均表示为“ir”-激素或“ir” -递质形式。它们具有相应神经和内分泌腺分泌的神经肽和激素同等的生理效应，对免疫细胞本身的功能亦有调控的作用。如淋巴细胞产生的ir-ACTH也能引起肾上腺皮质激素的分泌，从而抑制机体的免疫功能。这种关系被称之为“淋巴-肾上腺轴”。11.5.2免疫细胞产生的细胞因子 免疫细胞在激活后可产生多种多样的细胞因子（cell factor,又称为免疫调节物质）既对自身的活动进行调节，又能作用到神经

34、内分泌系统，从而影响到全身各器官系统的功能活动。11.5.2.1白细胞介素1（Interleukin 1,IL-1） IL-1是一重要的免疫调节因子，主要由外周血白细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞产生。在丘脑、下丘脑、海马、嗅球、弓状核、室旁核等的神经元中有IL-1免疫活性物质；脑内存在着IL-1的受体；垂体前叶TSH细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞中亦含有IL-1 mRNA。因此，人们认为IL-1可能是神经和免疫系统之间的一种重要的传递物质或桥梁物质，在神经和免疫系统之间进行调节。 IL-1对神经系统的作用包括：在许多中枢部位如延髓、中脑网状结构、脑干、下丘脑等引起发热，延长家兔等动物的非快动眼

35、睡眠（non-rapid eye movement sleep,非REM，也称慢波睡眠，SWS）时相，缩短快动眼睡眠（rapid eye movement sleep,REM）时相，并使脑电图中慢波成分增强；抑制摄食行为，具有较广泛的镇痛效应，促进神经胶质细胞的增殖，诱发视上核神经元放电，对各种神经递质的合成与代谢有明显影响，如降低下丘脑去甲肾上腺素（NE）含量等。 IL-1对垂体前叶、肾上腺、性腺、甲状腺以及胰岛等内分泌腺有广泛的影响。静脉注射IL-1可促进ACTH和肾上腺糖皮质激素释放，即通过对垂体-肾上腺轴的作用，提高血液中的糖皮质激素的含量，从而抑制免疫机能，这可能是一条重要的反馈回路

36、。IL-1能抑制促甲状腺素（TSH）和甲状腺素，抑制促黄体生成激素释放激素，抑制性腺功能。11.5.2.2 白细胞介素2（Interleukin 1,IL-2） IL-2是T辅助细胞产生的，主要促进杀伤T细胞的增殖。正中隆起、弓状核等中枢神经系统部位也有较高的IL-2表达。IL-2能引起行为迟钝反应（催眠效应）；可促进室旁核和视上核神经元电活动，抑制下丘脑腹内侧核放电频率；促进抗利尿素合成与分泌，抑制黑质和纹状体的多巴胺系统。IL-2可升高血液中的ACTH含量，并使血中的肾上腺糖皮质激素升高，因此IL-2具有CRF样作用，通过垂体-肾上腺轴促进糖皮质激素的作用。由于病毒、毒素等能刺激T细胞分泌

37、IL-2，从而促进杀伤T细胞及LAK细胞增殖，而增强免疫功能。而肾上腺皮质激素有抑制免疫功能的作用，因此IL-2的促进ACTH的分泌可能是这种作用的一条重要的负反馈调节回路。11.5.2.3干扰素（Interferon,IFN） INF是由白细胞产生的一种多肽，具有抗病毒和抗肿瘤作用。后来发现在它的结构中有ACTH和-内啡肽片段，具有ACTH和-内啡肽的生物活性，对中枢神经系统有阿片样效应；INF可使血液中肾上腺糖皮质激素含量升高；还可促进甲状腺细胞对碘的摄取，促进甲状腺素合成（TSH样作用）；促进黑色素合成（MSH样作用）；对抗胰岛素作用（有胰高血糖素样作用）116 神经内分泌与免疫系统之间

38、的相互作用的网络机制11.6.1通过共同的信息分子及相应受体构成的神经内分泌免疫网络高等动物的机体是由许多系统有机组合而成的结构和功能性整体。这些系统可粗略分为两类：一类主要执行机体的营养、代谢和生殖等基本功能，包括血液循环、呼吸、消化和泌尿生殖等系统；另一类由神经、内分泌和免疫三大系统构成，主要调节上述各系统的活动，参与机体防御及控制机体的生长和发育等重要功能。神经、内分泌和免疫三大系统具有共同的基本功能，即对内外环境信息的感受和传递。各类理化、生物等刺激信息均可直接地或间接地由三个系统感受和传递。三个系统对各种刺激的感受有所偏重，如神经系统感受和传递冷、热、触觉等刺激信息；内分泌系统感受和

39、传递发自神经和免疫系统的各类信息；免疫系统则主要感受和传递生物性因子，如病毒、毒素、肿瘤、异体蛋白等刺激，这些是神经系统无法感觉到的刺激，但免疫系统则对它们却十分敏感,同时免疫细胞可随血液循环在全身流动，因而免疫系统 可以起到“流动脑”（ mobile brain）的作用。三个系统间通过共用的化学或生物学语言神经递质、激素、细胞因子及其相应受体实现信息传递和功能联系，构成神经-内分泌-免疫网络。图11-2简要地对这种关系进行了概括：病毒、毒素、肿瘤等可直接作用于免疫细胞，通过细胞因子调节免疫系统本身的功能，也可通过免疫细胞释放神经递质和激素，调节神经、内分泌系统的功能；所产生的细胞因子和神经递

40、质及激素也可以作用于全身各器官系统，动员全身各种组织器官对上述刺激作出协调和有效的反应，调节机体的反应使其保持在适当的强度和时间范围内。图11-2神经内分泌和免疫系统之间的相互作用（原图11-3）神经和精神刺激作用于神经系统，可通过神经直接作用影响免疫功能；也可以通过内分泌腺释放激素或其它因子（包括应激时产生的免疫抑制因子），对免疫功能和全身其它器官系统进行调节。细胞因子、激素对神经系统也有反馈性调节作用。最终达到清除病因保持机体稳态的目的。胃肠道壁的神经元和免疫细胞之间的特殊的关系反映了这种神经-内分泌-免疫网络功能系统特征。胃肠道壁内有丰富的神经网络，它们自成一个相对独立的神经系统肠内在神

41、经系统（见5章），其神经元大多数含有一种以上的神经肽类递质。胃肠道壁内还有丰富的免疫细胞，有人估计每cm2有100万个淋巴细胞，可以说胃肠道壁是体内最大的淋巴器官，其免疫细胞往往会分泌多种介导物质，如肥大细胞（mast cell）可分泌组胺、5-HT、血管活性肠肽（VIP）、NO以及多种细胞因子（IL-3、IL-6、IL-8等等）。胃肠道神经元和壁内免疫细胞间的相互作用如图11-3所示：当抗原物质进入胃肠道时，刺激了胃肠壁的肥大细胞，肥大细胞可以释放组胺，组胺再作用于壁中的神经元细胞，可使其长期兴奋，持续时间可达45个小时。此时胃肠道中的水分分泌增加，而且向前蠕动增加有利于将抗原冲洗下来并由肠

42、腔排出体外。胃肠道壁中的神图11-3 肥大细胞和神经细胞间的相互作用(原图11-2)（a）由肥大细胞诱发的突触反射；(b)肥大细胞反馈；(c)信息传至神经中枢（自. 范少光. 人体生理学. 2000）经细胞对免疫细胞的功能也有调节作用。通过神经细胞释放肽类激素如SS、P物质、VIP等可以引起肠壁内的肥大细胞脱颗粒，P物质可能直接激活肥大细胞的G蛋白系统吸引肥大细胞释放组胺。胃肠道壁中的神经元和免疫细胞可以释放很多相同的介导物质，如单胺类、细胞因子、神经活性肽等等，通过这些介导物质旁分泌（paracrine）的作用，两类细胞间相互作用、相互传递信息。由于胃肠道壁内神经还受控于交感、副交感神经，因

43、此胃肠道壁中的神经元和免疫细胞间的相互作用也受到中枢神经的调控。（光盘资料11-6体内主要神经内分泌免疫调节环路）11.6.2 通过信息分子的多功能位点与不同受体相结合介导多样性功能神经内分泌与免疫系统间的相互调节作用可能还存在一种信息分子的多功能位点及其多功能性机制。1.细胞因子的多功能位点和多功能性是细胞因子对神经内分泌进行调节的一种可能性。细胞因子已被证实具有免疫调节和神经内分泌调节等多种生物效应，具有多个功能位点（结构域）。如IL2分子与EOP分子在镇痛功能位点上存在着结构同源性和功能的交叉性，抗EOP（-EP、LEK、MEK和DynA113）血清均与IL2分子有明显的交叉反应，提示I

44、L2分子与EOP分子间存在着共同抗原决定基。其它细胞因子也存在着多功能位点，及其结构上与神经肽和激素的结构相似性。如INF-与EOP、ACTH存在着结构同源性，在生物功能上亦有交叉。细胞因子除了与自身的受体结合外，还能与其它受体或受体亚型结合产生生物效应。因此可推测，细胞因子上的多功能位点或结构域与相应不同受体结合后会产生多种生物功能。如钠洛酮可以阻断IL2的中枢和外周的镇痛作用，而不能影响IL2增殖CTLL2细胞作用，提示IL2的镇痛作用和免疫调节作用是通过不同的受体途径实现的，IL2的镇痛作用可能与OP受体有关。可能是IL2先与IL2受体结合，继发引起EOP等水平提高，EOP再与OP受体结

45、合，产生镇痛作用；也可能是IL2直接与OP受体结合，产生镇痛作用。图11-4神经、内分泌和免疫系统内及相互间联系模式细胞因子、神经肽、激素和神经递质及其受体作为神经、内分泌与免疫系统共用的化学语言。免疫系统可以产生神经肽、激素和神经递质；神经、内分泌系统也可以产生细胞因子。神经、内分泌和免疫系统均存在着共用配体的受体，共用的配体可以交叉作用于相应的受体，构成极为复杂的神经、内分泌和免疫系统间的网络关系。2.神经介质的多功能位点和多功能性亦是神经、内分泌系统对免疫系统进行调节的一种可能性。当内啡肽缺失N端的5个或17个氨基酸残基时，其促进T淋巴细胞产生IL2和IL4的能力不变，说明内啡肽N端并不

46、参与这种免疫调节作用；但内源性的OP N端的4个氨基酸是镇痛活性所必需的，也就是说内啡肽存在着产生镇痛和调节免疫作用的不同位点或结构域。另外， VIP是一9肽分子，有两种受体V1、V2。当VIP与V1结合时通过胞内第二信使IP3，介导血管收缩、调节免疫功能；而与V2结合时通过胞内第二信使cAMP，介导抗利尿作用。说明构成与V1和V2受体结合的VIP分子种存在着不同的特异结合位点或功能位点，或者由于小分子多肽空间结构的随机性，由空间不同的构型与相应的V1、V2受体结合，而产生了不同效应。有不少神经肽具有类似VIP的这种现象。综上所述可以推测，神经、内分泌、免疫系统相互作用的结构基础之一，是这些系

47、统共用配体的多功能位点性。细胞因子除了与细胞因子受体结合外，还能与神经肽、激素受体结合，反之亦然，从而构成了神经、内分泌系统与免疫系统间极为复杂的网络关系和相互作用（图114）。共用配体的多功能位点与不同受体结合介导多样性功能，是神经、内分泌与免疫系统间相互联系、相互作用的一个分子生物学机制。复习思考题1、 神经内分泌系统能影响和调节免疫系统功能的物质基础是什么？2、 免疫系统对神经内分泌系统功能有影响的根据是什么？3、 应激状态下，神经内分泌系统可通过那些途径调节机体的免疫功能？4、 条件免疫是如何形成的？5、 神经内分泌系统和免疫系统间的介导物质是什么？它们是如何形成的？6、 总结神经内分泌系统和免疫系统在维持不同条件下机体内环境稳定中的相互关系。（王丙云）