应用化学毕业论文1.doc

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1、毕 业 论 文（2011 届）题 目4-Hydroxycordoin的全合成学 院 化学化工学院 专 业 应用化学 年 级 07级应化班 学生学号 12007240207 学生姓名 雷 凯 指导教师 杨金会 年 月 日4-Hydroxycordoin的全合成宁夏大学化学化工学院 (应用化学)专业2011届 雷凯摘要：以廉价的对羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮为起始原料，经过O-异戊烯基化，保护酚羟基，羟醛缩合，去保护基等步骤，首次以52%的总收率完成了天然产物4-Hydroxycordoin的全合成所有新化合物的结构都经过1H NMR, MS确认。关键词：4-Hydroxycordoin；异戊

2、烯基查尔酮；全合成Total Synthesis of 4-HydroxycordoinAbstract: The total synthesis of natural 4-Hydroxycordoin was first achieved through O-prenylation, protection of phenolic hydroxylgroup,aldol condensation,deprotection Starting from cheap 4-hydroxybenzaldehyde and 2,4-dihydroxyacetophenone, with total yie

3、ld 52%. All structures of new compounds were confirmed by1H NMR and MS.Key words: Abyssinoflavanone; isoprenyl Chalcone; total synthesis. 目 录第一章 概述1第二章 查尔酮类化合物的药理作用22.1抗肿瘤药理作用22.2其他药理作用22.2.1 抑制、消除氧自由基及抗氧化的药理作用22.2.2 抗胃溃疡作用22.2.3 抗菌作用22.2.4 抑制磷酸二酯酶的作用22.2.5 其他作用3第三章 合成方法43.1 碱性催化剂合成43.2 酸性催化剂催化合成43.

4、3 金属有机化合物催化合成43.4 金属化合物催化合成43.5 微波、超声波的催化合成4第四章 合成设计5第五章 实验部分65.1 仪器及试剂65.2 4-异戊烯氧基-2-羟基苯乙酮（3）的合成65.3 4-甲氧甲氧基苯甲醛（5）的合成65.4 2-羟基-4-异戊烯氧基-4-甲氧甲氧基查尔酮（6）的合成65.5 4-Hydroxycordoin（7）的合成7第六章 结果与讨论8参考文献9致谢10附录11第一章 概述查尔酮的化学结构为1，3，2-二苯基丙烯酮，以它为母体的天然化合物存在于甘草、红花等植物中 ，这些天然查尔酮多为含酚羟基。如甘草中的异甘草素、红花中的红花苷元等。这些含羟基的查尔酮表

5、现为多种药理作用。 Laliberte早在1967年就报道了查耳酮具有抗蛲虫作用1，何克勤等报导查尔酮的抗过敏作用，表现了多种药理作用2。Vincenzo在2000年发现了类黄酮化合物中的查尔酮，具有化学预防和抗肿瘤活性3。随着研究的深入，更多的药理作用作用也被人们发现如：抗炎作用4、镇痛作用5、抗溃疡作用6、抗病毒作用7、抗菌作用8、抗真菌作用9、抗疟疾作用10等。这是由于查尔酮类化合物分子具有较大的柔性 ，能与不同的生物受体结合。在其他方面，以查尔酮为原料制备的查尔酮二氢化衍生物还可以作为甜味剂，查尔酮衍生物也常被用作屏保和液晶显示材料等。某些查尔酮衍生物可以作为新型有机非线性光学材料具有

6、较大的非线性光学效应和较宽的透光范围，其短波截止波长可以达到380nm，因此有可能在半导体激光器和半导体泵浦的固体激光器得到应用9。近年来，许多优良的催化剂以及合成方法被逐一开发出来，查尔酮的经典合成方法是使用强碱如醇钠，或者强酸来催化苯乙酮和苯甲醛的羟醛缩合，通常由苯乙酮及其衍生物与芳香醛在碱或酸作用下缩合而成，收率10%-70%。第二章 查尔酮类化合物的药理作用2.1抗肿瘤药理作用现有的抗肿瘤药物根据其作用机制可分为细胞周期非特异性和特异性药物。非特异性药物作用于细胞增殖各期，特异性药物则作用于M期或S期。Shibata发现新疆甘草中的甘草查尔酮具有抗肿瘤和抗炎活性。于是就合成了异戊烯基查

7、尔酮等40多种衍生物。药理实验表明，它们以干扰肿瘤细胞的细胞周期来达到对肿瘤细胞的增殖抑制。对肾癌（HGC-27）、宫颈癌(HeLa)、胰腺癌（PANC-1）神经细胞癌(GOTO)等肿瘤细胞的增殖作用分别表现延长S期，抑制G0/G1期，兼有促抗癌作用，如开发成药物，将属特异性药物类型。2.2其他药理作用2.2.1 抑制、消除氧自由基及抗氧化的药理作用自由基（包括O2-，OH和H2O2）是促进衰老、引进炎症、诱发癌症及多种疾病发生和发展的重要因素之一。机体内存在完整的抗氧花的酶系统，也可从体外摄取脂溶性和水溶性抗氧花剂（如VitE和VitC等），以弥补机体清除自由基活性之不足。2.2.2 抗胃溃

8、疡作用胃酸分泌过多是引起胃溃疡的原因之一，机体胃中的H+/K+-ATP酶在调节胃酸分泌中有重要作用。2.2.3 抗菌作用Inamori等报道从Lonchocarpus neuroseapha的根中分离的4-羟基鱼藤酮，在体外能抑制G+菌。2.2.4 抑制磷酸二酯酶的作用磷酸二酯酶(PDE)有终止cAMP水平增高可导致强心作用。已经有实验表明根据其结构上取代羟基位置的不同，查尔酮类又分别呈现弱的脂解作用，可归因与对PKC的抑制。这类化合物结构中的羰基和C-羟基是抑制PDE的必要基团。2.2.5 其他作用除上述药理活性外，查尔酮类化合物还有抗脱发、促进毛发再生作用。此外还有抗病毒、雌激素样作用、抗

9、突变、抗心律失常、抗痤疮、治疗前列腺功能紊乱等作用。可见查尔酮类化合物作为一种多活性化合物，通过对其深入的药理作用机制和SAR研究，合成并筛选出生物活性更强、应用于临床是大有发展前景的。因此我们有必要对它做更深一层的研究。第三章 合成方法3.1 碱性催化剂合成郭宏雄等用10%(质量分数)的NaOH催化合成了11种查尔酮，产率4%一85%10。3.2 酸性催化剂催化合成许多Lewis酸如AlCl3，TiCl3，SnCl4，FeCl3，以及部分稀土氯化物都可以催化芳香醛酮的羟醛缩合，其中包括Mukaiyama反应。3.3 金属有机化合物催化合成利用烷基锂与羧酸反应合成酮已有很多成功的报道，李良助等

10、用芳基锂和肉桂酸及其脂反应合成查尔酮等化合物11。采用芳基锡为试剂，与取代肉桂酞氯在二-(三苯基膦)二氯化镍催化下进行交叉偶联合成了13种查尔酮，收率50.3%-92%合成过程是按自由基链锁反应机理进行的12。3.4 金属化合物催化合成KF-Al2O3催化下合成查尔酮的方法该方法总的特点是：制备简单，提纯方便，且可反复使用，当时反应时间太长，产率不高（55%-90%）13。利用KF-Al2O3催化合成查尔酮的方法，朱权与韩莹分别合成了咪吩查尔酮和吠喃查尔酮，并且研究了它们紫外光谱的取代基效应14，15，收率64%-85%。3.5 微波、超声波的催化合成今年来发现超声波能有效地促进有机反应的进行

11、，因而超声波的技术在有机合成中的应用引起了人们的关注和重视17。超声波作用下，固体氢氧化钾催化苯乙酮和取代苯甲醛合成查尔酮17，18。研究表明，与不使用超声波相比反应速度更快，产率有很大的提高。 由于微波辐射在短时间内能提供高能量，是化学键断裂，迅速发生化学反应，由业诚等研究了微波辐射下KF-AL2O3催化合成查尔酮19。结果表明，反应速度大大加快了，产率也有所提高，同时在反应物量少时无需搅拌，都显示微波法在合成上的优越性。第四章 合成设计4-Hydroxycordoin是一种天然的异戊烯基查尔酮，是植物的次级代谢产物，具有较好的生理活性。通过对对其合成分析，我们设计了如下图所示的合成路线。我

12、们以2，4-二羟基苯乙酮为原料，经过异戊烯基溴氧代反应，保护酚羟基，羟醛缩合，去保护基等步骤，首次以52%的总收率完成了天然产物4-Hydroxycordoin的全合成所有新化合物的结构都经过1H NMR，MS确认。本论文的工作以此为重点。图3-1 合成设计图1.试剂及条件：(a)异戊烯基溴，K2CO3，丙酮，回流，90%；(b)氯甲基甲基醚， K2CO3，丙酮，回流，96%；(c)氢氧化钾，乙醇，水氮气保护，70%；(d)甲醇，对甲基苯磺酸，回流，83%。第五章 实验部分5.1 仪器及试剂AM-400型核磁共振仪（以CDCl3为溶剂，TMS为内标）；HP-5988型质谱仪，除注明外，离子源均

13、为EI源 (70eV)。所有反应均用TLC跟踪，后处理均经饱和食盐水和无水硫酸镁干燥，所使用的无水溶剂均按标准法处理获得，除注明外，产品的纯化均使用柱色谱法。所使用的200300目硅胶及GF254硅胶均由青岛海洋化工厂生产。 5.2 4-异戊烯氧基-2-羟基苯乙酮（3）的合成将化合物2，4-二羟基羟基苯乙酮 (836mg，5.5mmol) 溶于干燥的丙酮(50ml) 中，剧烈搅拌下加入无水碳酸钾 (986mg，7.15mmol)，滴加异戊烯基溴 (888mg，6mmol)，回流40min，冷却至室温，抽滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离 (V石油醚：V乙酸乙酯=12:1) 得无色油状物972mg

14、，产率80.3% 。 1H NMR (CDCl3，400MHz) d：1.74，1.79 (each s，3H，3H，CH3)，2.54 (s，3H，COCH3)，4.53(d，J=6.4 Hz，2H，CH2)，5.45(t，J=7.2 Hz，1H，CH=)，6.40-6.45 (m，2H，2H，ArH)，7.61(d，J=8.8，1H，ArH);12.74 (1H，s，OH)，IR (KBr) n: 3417， 3321，1629，1434，1284，1072，817 cm-1; MS（70eV）m/z（%）：236 (M+，33)， 181 (52)，77 (37)，69 (54)，57

15、(42)，55 (36)，53 (48)，43 (75)，41 (100)，见附图一。5.3 4-甲氧甲氧基苯甲醛（5）的合成将化合物对羟基苯乙酮 (183mg，1.5mmol) 溶于干燥的丙酮 (25ml) 中，剧烈搅拌下加入无水碳酸钾 (250mg，1.81mmol)， 用注射器加入氯甲基甲基醚(150mg， 1.8mmol)，加热回流30min，冷却，抽滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离 (V石油醚：V乙酸乙酯=16：1) 得无色油状物233mg，产率92.0% 。5.4 2-羟基-4-异戊烯氧基-4-甲氧甲氧基查尔酮（6）的合成将化合物3 (196mg， 0.89mmol)和5 (148

16、mg， 0.89mmol) 溶于乙醇 (1.5ml)中， 冰水浴冷却至0，搅拌下缓慢滴加0氢氧化钾 (1.49g，26.7mmol) -水 (2ml) -乙醇(3 ml) 溶液，氮气保护下0反应 1h，自然升至室温，继续室温搅拌反应 24h，将反应物倒入冰水中，用3mol/L的盐酸调节至PH2，用二氯甲烷 (320ml) 萃取， 合并有机相依次用蒸馏水洗，饱和的食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤去干燥剂， 减压蒸去溶剂， 硅胶柱层析分离 (V石油醚:V乙酸乙酯=10:1)得黄色油状物241mg，产率70%。1H NMR (CDCl3， 400MHz) d: 13.54 (1H，s，OH)，7.80

17、-7.86(3H，m，ArH ，-CH=)，7.59(1H，d，J =8.4Hz，ArH)，7.46 (1H，d，J=15.6Hz，- CH=)，7.14(1H， d，J =8.8Hz，ArH)，7.06(2H，s，OCH2O)，6.46-6.50 (2H，m，ArH)，5.48 (1H， t，J =6.8Hz ，CH=)，5.23(3H，s，OCH3)， 4.55(2H，d，J =6.8Hz，CH2), 3.48(3H，s，CH3) ，1.81(3H，s，CH3)，1.75(3H，s，CH3)，见附图二。5.5 4-Hydroxycordoin（7）的合成搅拌下将化合物（6）200 mg (

18、0.54 mmol) 溶于5 mL甲醇中，随后加入对羟基苯甲酸 120 mg 室温搅拌，TLC跟踪检测，待反应完全，加少量的水，用 20 mL乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相依次用蒸馏水洗、饱和的食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，用V(丙酮)：V(石油醚) =1：2为洗脱剂，硅胶柱层析得黄色固体145 mg，产率83%1H NMR (CDCl3, 400MHz) d: 13.60 (1H, s, OH), 7.81-7.86(2H，m，ArH，-CH=), 7.56(1H，d，J =8.4Hz，ArH), 7.45 (1H，d，J=15.6Hz，- CH=), 6.9(1H

19、，d，J =8.8Hz,ArH)，6.474-6.510 (2H，m，ArH) ，5.48 (1H， t，J =6.8Hz , CH=),4.56 (2H, d, J =6.8Hz ,CH2) ，1.81(3H，s，CH3)，1.75(3H，s， CH3)，见附图三。第六章 结果与讨论我们以廉价的2,4-二羟基苯乙酮（2）为起始原料，在碳酸钾/丙酮的条件下与异戊烯基溴反应，以90%的产率得到单O-异戊烯基化产物（3）同时以对羟基苯甲醛（5）为起始原料, 在K2CO3作用下与氯甲基甲基醚 (MOMOCl) 反应，可以以95.0%的产率得到保护（4）位羟基的醛（6），化合物（4）和（6）在氮气的保

20、护下，在氢氧化钾-水-乙醇的作用下以70%的产率得化合物（7），化合物（7）在对甲基苯磺酸和甲醇溶液在室温中反应以83%的产率脱去MOM保护得到预期的天然产物4-Hydroxycordoin。 至此，我们用廉价易得的原料经过4步反应，以52%的总收率首次完成了天然产物4-Hydroxycordoin的全合成，其波谱数据和报道的天然产物4-Hydroxycordoin是一致的。参考文献1 Laliherte RIlnthelmintic activihes Of chalconesand related compoundsJ，Can J Pharm Sci，1967, 2 (2 )：37432

21、何克勤，程桂芳查尔酮类化合物对过敏性慢反应物质拮抗作用的构效关系J药学学报，1996，（11）：8788803 De Vincenzo R，Ferlini C，Distefano M， et alIn vitro evaluation of newly developed chalcone analogues in human cancer cellsJCancer Chemother Pharmacol，2000，46(4)：3053124 Hsieh ，HK；Lee，TH；Wang，JP；Wang，JJ ；Lin ，CNPharmRes1998，15，395 Viana，GS；Bandei

22、ra，MA；Matos，FJPhytomedicine 2003，10，1896 Murakami，S；Muramatsu，M；Aihara，HBiochemPharmacol1991，42，14477 Wu，JH；Wang ，XH；Yi ，YHBioorgMedChemLett2003，13，18138 BekhitAA；Habib，NS；Din，A；Bekhit，ABollChimFarm2001，140，2979 Lopez，SN；Castelli，MV；Zacchino，SA；Dominguez ，JN；Lobo，G l；CharrisCharris，J；Cortes，JC；Ribas

23、，JC；Devia，C；Rodriguez，AM；Enriz，RDBioorgMedChem2001，9，199910 郭宏雄，减庶声，李文利，等查尔酮的制备J兰州医学院学报，1998，24 (2)：121311 李良助，赵志刚，袁音芳，等应用芳基锂合成查尔酮J高等学校化学学报，1992，13(8)：10711074 12 吴春，刘宝殿，吴艳华，等有机锡试剂在查尔酮合成中的应用J黑龙江商学院学报：自然利学版，1994，10（3）：525713 陆文兴，颜朝国，顾惠芬查尔酮的KF-Al2O3催化合J成化学试剂，199517 (4 )：25325414 钟琦，陆荣健有机蹄氧化物催化合成，-不饱和酮

24、和2，4-烯酮J应用化学，1990，7（3）：899215 朱权，陆文兴，颜朝国，等噬吩查尔酮的KF-Al2O3催化合成J扬州师院学报：自然利学版，1997，17 (3)：404216 韩莹，孙品，颜朝国，吠喃查尔酮紫外光谱的取代基效应J化学研究与应用，1999， 11(6：65765917 Li J T, Yang W Z, Wang S X, et alImproved synthesis of chalcones under ultrasound irradiationJUltrasonic Sonochem, 2002, 9：23723918 黄丹，江国庆.超声技术在查尔酮合成中的应用研究J有机化学，2002,22(12) ：1057105919 由业诚，张晓辉，郭明，等.微波辐射KF-Al2O3催化合成查尔酮的研究J化学研究与应用，2000, 12(2) ：186188致谢本论文是在我的导师杨金会教授的精心指导下顺利完成的。指导老师在我的论文选题、研究内容、实验方案等方面都给子了科学的指导与耐心的帮助。在此向尊敬的指导老师表示忠心的感谢！同时感谢研究生落俊山在试验和论文的写作中给予的帮助！附录附图一附图二附图三