恩度联合放射治疗胸部肿瘤ppt课件.ppt
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1、恩度联合放射治疗胸部肿瘤,2,.Company Logo,内容提要,研究背景恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度在放疗中应用的方法改进,3,.Company Logo,一、研究背景,4,.Company Logo,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿瘤细胞的十大基本特征,5,.Company Logo,肿瘤血管生成,肿瘤无新生血管时,直径很少超过2 mm-3 mm,其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度,氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤,供给肿瘤组织营养和氧的方式由
2、周边弥散变为血液灌注,其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧,运走代谢产物,还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。,血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素,6,.Company Logo,6,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的进展历程,
3、Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,7,.Company Logo,“饿死肿瘤疗法”理论提出者
4、哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994 年发现血管抑素 Angiostatin,1997 年发现内皮抑素 Endostatin,Judah Folkman教授,抗血管生成治疗,8,.Company Logo,血管正常化理论,Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学奖,9,.Company Logo,抗血管生成:重塑肿瘤血管回归正常,抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡,改建肿瘤紊乱的血管网,使之结构、功能趋于正常化,从而改善局部血液循环,降低肿瘤间质压力,提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境,将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.,Jain RK.Nature Med,2
5、001,7(9):987-989Jain RK.Taming vessels to treat cancer.Sci Am.2008 Jan;298(1):56-63.,10,.Company Logo,氧效应与氧增强比(OER),Gray LH.British Journal of Radiology,1953,26:638,11,.Company Logo,Jain的理论,Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网,使之结构、功能趋于正常化,从而改善局部血液循环,降低肿瘤间质压力,提高局部氧分压。,12,.Company Logo,放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理,肿
6、瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微环境改变,放疗联合抗血管生成治疗的基础?,抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境,13,.Company Logo,抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞,辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达,VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖,另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此,抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制,从而增强对内皮细胞的杀伤。辐射本身也可以杀伤内皮细胞,两者联合可以发挥协同作用,进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。,IInt J Radiat
7、Oncol Biol Phys.2007 March 1;67(3):870878.nt J Radiat Oncol,Biol,Phys.2010,76:574-582Lung Cancer.2011 May;72(2):165-71.,14,.Company Logo,抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。,15,.Company Logo,二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤,16,.Company Logo,1997 年发现于Folkman实验室,是一种动物体内天然存在的蛋白 含有184个氨基酸,分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用,几乎无毒性 2006年,改构后的
8、更稳定更高活性的内皮抑素(恩度、Endostar)成功上市,更高活性的内皮抑素:恩度,Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.,Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.,Endostar更高活性,17,.Company Logo,恩度治疗NSCLC的 期临床,NSCLC初治或复治493例PS 0-2期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随机分组,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB2
9、5mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt,全国 24 个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治:复治=2:1试验组:对照组=2:1,CDDP30mg/m2,d1-14,18,.Company Logo,两组患者生存Kaplan-Meier曲线,试验组中位生存期延长了5个月(14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月,P 0.0001),1年生存率提高31.29%(P 0.0001)。,.,19,20,.Company Logo,恩度血管正常化作用:体内研究与动物实验吻合,恩度能在体内诱导肿瘤血管正常化,改善肿瘤
10、乏氧和血液灌注,提高联合治疗效应。恩度时间窗内联合放疗能显著抑制肿瘤的生长,较早诱导肿瘤退缩,Radiother Oncol 2013;106:130-137.,21,.Company Logo,恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞,联合放疗可以发挥协同作用,促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡。恩度能诱导肿瘤血管正常化,改善肿瘤乏氧达到放疗增敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用。,恩度联合放疗:1+12,22,.Company Logo,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌,23,.Company Logo,乏
11、氧显像和HIF-1同时阳性的NSCLC初治患者(50例)年龄75岁;卡氏评分70分肝肾功能正常,无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者 临床分期为-期,无远处转移,随机1:1,主要终点为ORR(CR+PR),次要终点为局部控制率、生存率安全性,联合组,单放组,2007年3月-2009年3月,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,24,.Company Logo,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,25,.Company Logo,N=25,N=25,Int J Radiat
12、 Oncol Biol Phys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,26,.Company Logo,Phase I/II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemo-radiotherapy in the patients with stage III non-small-cell lung cancer Authors:Ming Chen1,Yong Bao2,Fang Peng2,Qi C.Zhou2,Zhong Hua Yu3,Jian Cheng Li4,Zhi Bin C
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