冻干药品生产工艺及设备的使用汇总.doc

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1、一、制剂药品冻干的基本概念与工艺要点1、制剂药品冻干的定义与特点 冻结真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。 该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥(解吸附)。 冻干工艺的优点：(1)液体加工方便，简化了无菌作业过程；(2)提高了干粉的稳定性；(3)无需经过热处理就能去除产品中的水分；(4)增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。 冻干工艺的缺点：(1)加工处理过程所需时间长；(2)使用复水时需用无菌稀释液；(3)设备复杂且生产成本高。 冻干工艺一般包括

2、以下步骤：(1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水(WFI)；(2)将药液滤过一个0.22m的微孔除菌过滤器，以此去除药液中的细菌；(3)灌装到各个已灭菌容器中，并在无菌条件下半压密封用胶塞；(4)在无菌条件下，将已半压胶塞的容器转移至冻干腔室内；(5)冷冻该溶液，把半压胶塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上冷冻；(6)将冻干腔室抽真空，并将冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分；(7)全压胶塞密封，通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。 冻干制剂药品的生产过程分为三个阶段：药液的配制、冻结或冷却、干燥。每个阶段在决定最后成品的生物、化学和物理性质方面都起着重

3、大的作用。2、制剂药品冻干的工艺流程 一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成，工艺流程如图1所示。3、冻干制剂工艺平面的设计参考图2为按照ISPE冻干工艺区域划分原则设计的冻干制药工艺平面的核心区域和辅助支持区域布置，图2是一个具有3台20m2冻干机配自动进卸料装置的系统，该系统在冻干药品的生产间歇，还能满足灌装采用非最终灭菌的抗生素瓶装小容量注射剂的特殊要求。二、制剂药品冻干中的冷冻冷冻操作在冻干工艺中起着主要的作用。冷冻操作是按品温对时间的变化来确定的。在第一阶段里全

4、部产品都恰好冷却到平衡的冻结温度之上，也就是说恰好在冰刚开始形成的温度，这个阶段的关键在于能承受过冷的溶液的数量达到最大。在第二阶段里，把产品冻结到比浆液熔融温度低10的温度。在确信产品已完全冻结之后，冻结项目的第三阶段还可能包括产品的热循环以去掉亚稳态的水或诱发间隙物料的晶体化。必须认识到大部分的冻结操作也许仅包含了第二阶段。 在许多情况下，冷冻过程对最终冻干产品影响重要，它甚至决定了产品是否能完全干燥。例如，慢速冷冻药液会导致某些成分的沉淀，会在干燥块复水后的药液见到重新再组溶液中产生的沉淀凝块。慢速冷冻可能增加某些药物气味的滞留，冷冻速率还可能影响干燥后粉末的颜色。因此，糖及某些维生素溶

5、液在进行干燥前，先应将产品冷冻至适当的低温，再逐渐加热至某一预置温度，以便让亚稳定物质结晶析出，尔后再冷冻到适当温度。通常，由溶质与水组成的二元水溶液冷冻可以看作以下现象：假定溶质的溶解性能足够高，以致在冷冻时不会沉淀，那么温度低于0时冰晶形成。随着冰晶的形成并生长成完整的冰块，那些剩余的溶液（亦称作中间液体）变得更加浓缩。如果溶质同水形成了最低溶物质（如氯化钠），则由溶质的细微晶体和冰晶组成的最低溶液态结晶形成，使整个系统成为固态，此时的最高温度叫做完全固化最大温度，这就是产品中不再有液态物质时的所需温度。如果溶液要进行冻干，这是必须要达到的一种状态。如果溶质不能形成最低溶物质，那么在冰晶开

6、始出现时，溶质溶解能力开始增大并形成溶液，或者是非晶体态物质，或者是晶体，也可能是两者混合物。实际上，随着冰晶形成，溶质也就开始跟着沉淀，从而在两个过程中并无一明显之界限。同样，溶质在低温下是不溶性的。那么，在溶液中的水开始冰晶化前，它就将从溶液中析出。1、药品溶液的“热处理” 药品溶剂通常要经历一个“热处理”的过程，某些物质（包括糖、某些维生素）的成分都与水构成下述这种相互作用。随着溶液的冷冻，它们阻碍着溶液中的结晶形成，取而代之的是整个溶液的固化，变成玻璃体。所谓“热处理”的目的就是通过加热（如果必须的话，保持在此温度下）让水分子进入一种不稳定状态结晶析出，从而获得产品。如果该系统中的水不

7、能分离出来，进行彻底干燥将非常困难。因为在干燥过程中，随着产品温度的上升，玻璃体结构开始软化，母体崩解破坏。对制剂药品来讲，溶液中水的冰晶化并非经常碰到的问题，而相关的是系统中溶质的晶化。制剂药品处方中的活性组分的晶化是需要的，因为通常要求结晶物质稳定性的增加，在药品液体的冷冻期间，化合物的结晶析出可能影响冷冻干燥时的所需温度。例如，当环乙六醇（肌醇）结晶时，可在-20的温度条件下干燥；但如不晶体化，则在-27温度条件下也不能干燥。 由于有些化合物自身的性质，在开始冷冻时并不能从溶液中结晶。当头孢唑啉钠溶液、新青霉素钠溶液及甘露醇溶液冷冻后再加热时，其发热跃迁是不可逆转的。发热跃迁的不可逆其意

8、义在于产品重新冷却至某点温度（但不使产品中冰熔化）再加温，发热现象将不再存在，发热现象反映了加热期间溶剂的结晶化过程，发生跃迁成为结晶态。此状态本身在冷冻和加热后并不能够看见，这种结晶称作“突入再结晶”。药液中水在最初冷冻中以冰晶析出的破灭，需要对它们进行热处理，以使得它们在进行冷冻干燥前形成结晶。但对溶液的研究表明，水事实上形成了冰晶，但产生的“球晶”在普通光线显微镜下是不可见的，因为其颗粒太小，以致用X-射线衍射来测定也显得困难。在加热溶液时，晶体生长明显地被快速冷冻所阻止，突然地重复并迅速地处理将招致溶液失效。观察表明，头孢唑啉以及甘露糖醇溶液的热现象与它们各自的吸热区域有关，这同在溶质

9、结晶期间表示能力给出的发热现象比较，可提供了更充分的依据。显示出结晶发热现象的化合物，在干燥前进行热处理，其最终产品为结晶。 热处理通常的方法：首先将溶液冷冻至足够低温，对它进行加温并使它保持在刚好发热现象点之外15min（或者加长些使溶质结晶），再一次冷却它，并在预定温度下进行干燥。若溶液已冷冻，则一般冻干不再需要这种处理，其最终产品为非晶态(无晶型)。很明显，在结晶的样品中，人们不能测定获得结晶化程度的数据，而它在对样品干燥前进行热处理所需的时间进行估计是很重要的。2、药液的临界温度 在对溶液的冷冻干燥周期的最佳条件设计之前，需要研究它的冷冻特性。具体地说，需要确定它的两个临界温度，即完全

10、固化温度和始熔温度。完全固化温度是在冷冻期间产品中无液态存在时的最高温度；始熔温度为在加热过程中，产品开始出现液态时的最低温度。由于各种液体过冷的冷冻趋势，完全固化温度低于始熔温度的程度相差无几。一般来讲，一个正在冷冻的溶液将保持在此始熔温度之下，以避免重新熔化。但是，由于一些产品，如食品、果汁以及血浆等，在干燥期间可以允许某些液体存在，尔后将只需考虑低温始熔温度即可。严格地讲，最低熔温度仅等在那些能在水中真正形成最低熔温度混合物，如氯化钠等化合物中的最低熔温度。一个更合理的替代始熔温度的术语也许是熔化温度，但必须理解为，指其涉及到中间层的熔化，而非产品中冰的熔化（这通常出现在温度接近0时）。

11、3、过冷和结晶程度 在水溶液降温时，溶液中的水几乎总是在冰晶析出前要承受一定程度的过冷。过冷的程度对溶液的冷冻及升华干燥的影响主要表现为，持续过冷(约10)将导致整个溶液冰晶树枝状迅速生长，阻止产品表面的玻璃化形成。玻璃化是在玻瓶底部的慢速冰冻中形成的，而形成的玻璃化又将阻滞产品中冰的升华。快速冰冻则帮助阻止蛋白质(如果存在的话)的变异，从而延长其在高浓度下盐的暴露，因为冰的慢速生长，可招致逆种变异。实际上，产品以及冷冻过程中的改变，要控制整批玻璃瓶的过冷程度是困难的,尤其是在单批药品的冻干规模日趋扩大的情况下。 在升华干燥前要考虑另一个重要因素是水的结晶程度，即在样品中的冰结晶析出时，冰晶水

12、的那部分。在结晶程度等于零或接近于零的极端特殊条件下，产品是不能被迅速冷冻干燥的，为了减少亚稳定水的冰晶形成程度，常须进行前述提到的“热处理”。样品中是否存在具有此重要意义的亚稳定水，可以通过“热分析法”进行检测。4、低始熔温度溶液 对绝大多数溶液来说，其始熔温度可在适当温度及时间条件冷冻干燥。但也有一些溶液，因为它们始熔温度太低，必须在非常低的温度下进行干燥，在较高温度下进行干燥结果造成母液回熔彻底瓦解。对前者来讲，非常低的温度下进行干燥将过多地延长时间，使整个工艺耗时太多而不经济。这个问题可以通过加进一种具有真正低熔物质得到解决，如山梨醇溶液的始熔温度通过降低它的浓度（同时加进足够的甘露醇

13、以保持它的总溶质浓度相同）而明显增加。由此得到的三元溶液可在较高温度下进行干燥而不致破坏。三、制剂药品冻干中的干燥干燥程序在冻结项目完成之际就已开始了，因为冰的结构与温度和时间有关，延长冻结项目会使浆液的结构发生显著的变化，也说明产品性能缺乏恒定性。 干燥程序由两个阶段组成。第一阶段是浆液中的冰的升华，可看成是初期干燥。一般这部分的干燥是以搁板温度、产品温度和腔内压力之间的固定关系为特征的。固定其中两个参数，第三个参数也就不变。这样，把搁板温度和腔内压力维持在某个极限范围内，产品温度的升华速率也将维持固定不变。干燥速率不仅和产品的温度有关，且和腔内压力有关。保持某个品温不变，增大腔内压力将会使

14、升华速率下降。另外，如果在干燥的过程中采用了橡塞，那么产品温度必须按橡塞在冷冻干燥时的位置时的状态来确定。 干燥的第二个阶段称为二次干燥，亦称解吸附干燥。它开始于第一次干燥的结束，即在产品温度接近于初期干燥的搁板温度的时候，再按脱湿机理把余下的水从饼中取走。对某一指定的腔内压力，搁板和品温之间的温度则和留在产品中的自由水有关。当搁板温度接近最高的工艺温度且搁板温度接近品温时，产品中的残余水分将和干燥腔内的总压力和水汽分压力有关。前者可以由一个总压力表确定，然而后者则要由残留气体质谱仪来确定了。 在确定药品的干燥程序时，必须证明与时间有关的搁板温度，品温和干燥腔内的总压力表现出恒定性。在干燥周期

15、内，尤其是二次干燥终结时，如果能证明出干燥腔内的总压力的时间性能恒定性，干燥程序的可靠性就会增加。温度-时间项目属于第一类性能，而压力则是第二类性能。1、初级干燥(升华) 如前所述，初级干燥是指冷冻产品中冰的升华。在此过程中，热能通过制品托盘（如果有的话）及玻瓶从搁板转换到冷冻溶液上，传导至升华面；冰的升华以及形成之水蒸汽通过产品的干燥部分到表面层；从产品表面来的水蒸汽通过容器进入冷凝器（冷阱）；水蒸汽在冷凝器中冷凝。 紧接着冷凝器后的一步是来自冷凝水的热流。在考虑此过程的速率范围时，这最后一步常被忽略，除非冰载荷超过冷凝器的能力。1.1 热传向药品冻结块的升华表面 在药品的冷冻干燥中，将热能

16、转换到产品是用导热媒液体在放置玻瓶的搁板内循环的方法来完成。热能来自制品容器的下端，通过传导方式，使冷冻块传导至升华表面。对于由搁板传至每一升华表面上的热能来讲，它得经过搁板、托盘、玻瓶和冷冻溶液的阻碍。 热量传导至升华表面所经过的中间介质，最大热阻碍是介于容器托盘和搁板以及瓶底和托盘之间的空间。若玻瓶直接置于搁板，热阻则仅包括介于瓶底与搁架的空间。另外，增加干燥腔室的总压力可以极大地增加初级干燥的速率，因为高浓度的气体分子通过中间空间将热能从搁板传至玻瓶，从而使足够的热传向产品。加大不可冷凝蒸汽的压力也可增加加热器和产品之间的热转换。虽然增加干燥腔室压力可提高对产品的热转换，但要考虑的另一个

17、因素，干燥腔室压力究竟要多高，如果干燥腔室压力过高，就有可能阻止来自产品的水蒸汽的转换。同时使产品温度高于始熔温度，最快的干燥速率出现在冷冻溶液和瓶底界面温度最高而又不引起冷冻层的熔化或导致产品破坏时。在冷冻干燥过程中，因为升华本身要求有潜在的热能，如果没有热能传向产品，那么升华冰面的温度就会下降。从理论上来讲，热能传到产品上后应与升华所耗热能量相平衡。如果太多，则过多的热能吸收导致产品温度明显上升，从而引起回熔现象。如果供给太低，则会使升华速率降低。 在升华开始时，转换至产品的热能同升华所需的热能量相平衡。但随着干燥过程的进行，升华表面的缩小，供给热能开始趋于超过所需热能，因为样品干燥层出现

18、给水蒸汽的通路形成了一个阻碍。若这种阻碍足够高，那么即使搁板温度不变，产品温度也会上升。因此干燥过程中，转换至产品的供给热能应该持续地减小。实际上，为了使输入热能与升华所需热能精确地平衡，要不停地减小搁板温度是困难的。不停地降低搁板温度需要使用一台控制设备，且仔细地通过实验找出精确平衡与升华速率的供给热能量减少率。如能做到精确地平衡，那么在整个初级干燥期间，产品温度将保持不变。如果随着过量热的加入而被产品吸收，则可能使冷冻样品与容器壁分离。结果造成介于冷冻样品和玻璃瓶间水蒸汽的积累，严重地减少传向产品的热转换，导致冷冻核的形成，而它熔化后将在样品中产生一潮湿区域。1.2 冰的升华及水蒸汽通过干

19、燥层的通路 冰的升华过程取决于产品的温度以及水蒸汽通过产品的干燥部分所遇到的阻力，冰的蒸汽压力是随它本身温度而变化。介于产品和冷凝器之间冰的蒸汽压力梯度，反映了从产品到冷凝器之间的水蒸汽的转换。因此，对于给定冷凝温度来讲，在其它因素相同时，产品温度越高（即冰的蒸汽压力越高），压力差越大，且干燥速率越快。这是冷冻溶液将在不引起中间体的熔化状态下尽可能地接近始熔温度条件下完成干燥的原因。产品的干燥部分对水蒸汽的通路之固态-汽态界面的阻力变化取决于待干燥产品的种类。对于一些产品来讲，是一个严重的问题，因为在干燥部分将会产生很大的压力衰减，而“循环压力冷冻干燥”方法可以解决这个问题。对于药剂溶液来讲，

20、虽然通过干燥层的蒸汽转换阻力随着干燥过程的进行而增加，但在干燥部分上的压降并非是严重问题，除非溶液浓缩度极高。然而，如果能够移去干燥层，那么也将是非常有益的，实际上清除了蒸汽的阻力，干燥速率就会大大增加。如果能够不停地移去待干燥冷冻溶液的干燥部分，事实上就消除了对蒸汽流的阻碍。通常，不停地移去待干燥冷冻溶液的干燥部分的方法不能用于瓶中的溶液。1.3 固-汽态界面来的水蒸汽转换到冷凝器（冷阱） 水分子经过干燥层的表面后到达冷凝器，通过工作仓的中间空间使它们从瓶中转移出来。整个干燥期间都要进行密封，如果安置正确，它不会阻碍整个干燥速率。水分子转移到冷凝器的过程主要取决于产品上局部的水分压力。因此，

21、升华将一直持续到产品表面上水分的局部压力等于产品内部冰的蒸汽压力时为止。但是，表面气体分子带来的压力会增加接近完成这种速率。事实上，在产品表面存在的气体分子以及因此产生与水分子的碰撞，而增加了离开一个水分子而又回来一个水分子的可能性。因此，不管是用机械方法去掉它们也好还是通过减少产品上的压力也好，产品上面的气体分子必须除去。 产品上面的气体分子除去的方法，可以将液体置于容器冷冻，空气吹其表面以除去冻结块表面的水分。这种方法不能应用于药剂生产的，因为还有一些困难，如溶液要置于瓶内，需要无菌条件等。然而此方法可看出，在冻干中并不要求真空。大气压下进行冷冻干燥，干燥样品上的总压力并非十分重要，因为水

22、分是用机械方法去掉的。但在真空冷冻干燥中，产品表面上的局部水压是通过总压力来进行控制的，如让我们设想一个干燥腔室处于大气压下，冷冻溶液在-10，冷凝器（冷阱）在-80的系统。水蒸汽压力在-10下为1950Hg，在-80时为0.4Hg。尽管有一个很大的蒸汽压力差，其干燥速率仍将很慢，因为在产品上面会立即形成一个水蒸汽界面层，水分子到达冷凝器要沿着随机的扩散通道且经受随机杂乱碰撞。真空泵的作用就是用来减少产品表面上的压力，为水分子创造一个尽可能“自在”的通道（即使其受碰撞机率最小）到达冷凝器。结果告诉我们，为了快速干燥，其一就是要将产品上的总压力减小到零，以使从产品上来的水分子通往冷凝器的道路上尽

23、可能少或不经受碰撞。当然，如此低的干燥腔室压力将导致从搁板上的热能向产品上的转换热效率降低。另外，过低的干燥腔室压力有可能使密封橡胶塞中的挥发性成分逸出，从而污染产品。除此之外，当真空泵在低压下长期工作后，有可能使真空泵油回流。 对干燥腔室压力进行控制究竟需要多大的压力才行？在介于40260Hg条件下，单位时间面积上（即通量）瓶内来的水蒸汽流通速率几乎是线性地取决于总的干燥腔室压力。重要的是在从40到260Hg条件下，其水蒸汽通量是双倍的。而从260到1300Hg，通量的增加不显著。对于低始熔温度溶液来讲，如在-35到-40下，为了不使干燥停止或使产品回熔，对压力的条件有一定限制。对药剂溶液来

24、讲，干燥腔室的总压力低于产品中冰的蒸汽压力时，就会看到干燥速率显著地增强。总之，在初级干燥期间，极高和极低压力之间要求出一个平衡压力。1.4 水蒸汽在冷凝器中的冷凝 如果忽略冷凝蒸汽的热流，在水分子从产品中转移出来的过程中，这是最后一步。典型状况是冷凝器温度范围从-50到-75，在初级干燥期间，产品温度在-10到-35。取决于产品本身的性质，也可工作于更低温度之下。但是，在-76下，冰的蒸汽压力已经相当低了（0.76Hg），使冷凝器工作于更低温度以下也不能得到使干燥速率有任何有意义的增涨。一般最后一步骤通常不会限制整个工艺的干燥速率，除非冷凝器不能满足低温条件，或者设计缺陷或者超过了冷凝器的工

25、作能力。1.5 低共熔熔化和破坏 在初级干燥期间，依赖于被干燥溶液的特性，必须避免的两个问题：低共熔熔化（回熔）以及母液被破坏。两者的结果都使产品遭到破坏或者损失冷冻干燥产品的正常理想特性。低共熔熔化包括低共熔态的熔化，从而使冷冻母体出现熔化。它出现在无任何温度改变下，且通过液态的脱水得到干燥，母体被破坏还在升华冰界面上进行。这两种情况同时存在，低共熔熔化发生在能形成真正低熔母体（如氯化钠溶液）身上，而后者则出现在形成冷冻非结晶母体（如糖溶液）身上。除出现在升华后的“逆行破坏”以外，其主要结果是在初级干燥期间使产品温度（作用于升华界面）上升过高，避免这些现象发生的办法如下：增加结晶溶质和具有较

26、高破坏温度的物质，以帮助升高混合物的破坏温度，这种结晶伴随物帮助形成一个更加稳固的母体；“热处理”，使亚稳定水晶化析出；严格控制冷冻干燥的条件。2 二次干燥(解吸附) 二次干燥是将产品中吸收的水分除去，在冷冻期间不能随着冰升华分离出来的水分。如果将未经二次干燥的产品置于室温下，那么产品中足量的水分会迅速使产品分解。 产品的残余潮湿程度决定了用于二次干燥的时间，就制剂药品而言，湿度低于或接近于1%是最理想的。因为不可能使干燥产品的湿度百分比为零，故有一个限制条件，即低于1%左右。为了达到脱水目的，首先要提高产品温度以及降低工作仓压力。虽然二次干燥在初级干燥之后，一些吸收的水分仍能同冰的升华一起排

27、除。二次干燥期间，产品应该升高的温度必须进行仔细考虑，如将一非热稳定物质抗生素暴露于高温下较长时间，可能导致它的严重分解。有时可这样选择，即短时间暴露于高温下，或长时间暴露于低温下。二次干燥期间，产品温度通常逐渐上升，最后等于搁板温度。如果没有精确的方法来确定温度是否满足要求，同时完成停机，那么干燥仍将继续下去。如果产品干燥迅速，这将导致不必要的能源和时间的浪费。另一方面，如果水分的吸收发生得很慢，由于时间不够，则湿度含量可能超过要求。四、制剂药品冻干中的几个要求1、灌装工艺要求 灌装工艺是把数量受到控制的溶液分装到容器中去，灌装工艺主要关注的问题是灌装过程的无菌保证和制品装量精度。1.1 灌

28、装过程的无菌保证 冻干产品的玻瓶灌装从某种程度上讲颇为特殊，将胶塞加到玻瓶顶部，并最终在冻干机内压塞封口，玻瓶的药液或冻干品在最终密封以前始终存在被污染的风险。灌装室微生物污染是造成产品的污染或无菌分装过程失败的主要原因之一，为了防止或降低污染的发生，无菌室设计时应注意提供方便的、有效的无菌室消毒条件。产品或产品容器暴露的空间应设有100级单向流（层流）空气保护，并应尽量减少人员对设备或物料的接触运动或操作；无菌室温度、湿度的控制仅应考虑到防止微生物的生长而且还应考虑到无菌室内操作者工作条件的舒适状况等，以保证无菌室内的各种操作过程可以防止或减少污染的机会。玻瓶灌装和半压塞一经完成，产品便被送

29、入冻干机腔室内，转移和装入腔室等这类作业应在100级隔离的条件下进行。 人们都已充分认识到无菌灌装作业过程中人员是最主要的污染源。操作人员在无菌作业区工作的时间越长，脱落的微生物就越多，污染的概率也就越大。因此环境监测计划中应包括对无菌作业区操作人员微生物污染水平的评价。 为了减少灌装完毕后半压胶塞的液体玻瓶在输送过程中的再污染，国际上流行为冻干机和装卸料工艺过程设置自动装卸料系统。目前，采用的自动装卸料系统分全自动装卸料系统和半自动装卸料系统两种。全自动运输装卸料系统(如图1所示)是一种完全无人操作的隔离型无菌装卸玻瓶系统，半自动运输装卸料系统(如图2所示)则是人员在隔离状态下的一种人工装卸

30、料系统。它们的共同点均为人员与运输的物品处于完全隔离的状态。1.2 制品装量精度 另一个问题是能否保证装量的准确性。装量不足时，瓶中药效也低。和粉针或液体制剂不同，对活性成分以毫克计的生物制剂而言，灌装量偏低，在冻干之后并不是显而易见的，但装量不足从临床上来看，是一个非常严重的偏差。通常，所加入的溶液的量是按体积或是按重量来确定，实际分装液体的量必须是在误差范围内，这是由产品技术规格决定的。虽然灌装操作方面的误差对干燥程序的影响是很小的，但会严重地影响到主要成分的数量，从而在稳定性数据上产生很大的误差，引起置信度下降。 因为对灌装量可以进行多次的单独测量，整个生产过程的灌装情况在控制图表上的灌

31、装量是平均值，出现平均值达到或甚至超过与误差极限相等的控制极限几乎是不可能的。例如，假定灌装量为3.0ml其误差为0.03ml。总的灌装量的平均值是3.0ml，控制极限分别是3.03ml和2.97ml。使人不易理解的是控制极限是根据平均值的偏差，然而误差是指大宗产品的极限值。根据所指出的为0.1的条件，发现灌装量超出误差极限的概率为1/369。为了使这种可能性增加到百万分之一，值必须要降为0.06。2、胶塞2.1 胶塞对冻干产品的污染 与粉填充产品相比，冻干产品的溶液澄明度较差。虽然药物化学降解也可能引起混浊的原因，但是，胶塞中挥发性成分是引起混浊的常见来源。头孢唑啉钠（冻干），头孢噻吩钠（结

32、晶冻干），盐酸多巴酚丁胺（冻干），头孢羟唑钠（干粉充填并在冻干机内去溶剂）每一种产品的混浊物都能够鉴别出是单质硫和石蜡。二者皆为药物干粉从胶塞中吸附的不溶物。显然，在冻干机内的低压环境情况下，气相中分子扩散很快，足以使相当数量的硫和石蜡从胶塞扩散到药物表面，从而发生吸附。通过改进冻干工艺将吸附速率降低到最小程度，可防止混浊的产生。 用于玻瓶口与胶塞之间的间隙用于排气的同时，会污染冷冻干燥产品，胶塞的污染成分使玻瓶出现光雾(亦即乳光)，污染的光雾主要是由于使用的胶塞散发出的硫磺类及石腊污染而造成的。在冷冻干燥过程中，将胶塞暴露在低压下，对污染的散发极可能是主要原因。因此，应对胶塞的配方进行选择，

33、要求性能要好，以减小对玻瓶的污染光雾。同时，排气胶塞与温度有关。胶塞中的挥发成分覆盖于玻瓶上，使其不能被水所润湿。尽管改变冷冻干燥的时间的方法会使橡胶中挥发成分散发得最少。但如果可能的话，理想的还是使用即使在低压干燥下也不会分离出光晕污染的胶塞子为好。通常，使用下述方法来确认胶塞对冻干工艺的适应性：2.1.1 升华试验 将5个胶塞放入真空升华器内，胶塞底部面向冷面。升华器恒温在65并抽真空。当压力大约为1Hg时用液氮填充冷筒，继续抽气至压力为51Hg，此压力（5Hg）维持2h。用干燥空气排放到升华器中，移去液氮。将冷面放置在环境温度下，然后用约20ml丙酮冲洗冷面，并收集洗液（为升华物）。室温

34、下将丙酮蒸发至干，残留物溶解在1.00ml CHCl-3（氯仿）中，用气液色谱法进行测定测定石蜡和硫。2.1.2 吸附试验 吸附试验是一种加速试验，对某个给定的药物 胶塞配组来说，降低压力加快了非极性挥发物从胶塞到药品的转移速率。实验过程以头孢羟唑钠为例,将三个装有 1.1g结晶头孢羟唑钠的药瓶放入玻璃干燥器内，同时将胶塞放在药瓶口，胶塞与瓶口之间应有缝隙，使瓶内达到真空。抽真空（25，6Hg）5h，去除水分，干燥器应保持密闭状态。在25真空条件下，头孢羟唑钠与胶塞平衡16h。然后用10ml水重新溶解样品，在30min内测定溶液浑浊度。并用石油醚用方法抽提水溶液，抽提物用来测定石蜡和硫。2.2

35、 胶塞的放置位置 把胶塞置放到容器上也许是冻干工艺中最简单的一个操作，但这是一个很重要的步骤。在冻干工艺中所采用的典型的胶塞具有能使容器里的气体通过其侧面的缝或缺口进入干燥腔这样的一种支撑结构。一旦干燥过程完成，胶塞就被压至瓶边缘完成封合。如胶塞放置不当会使缝口扩大或缩小，缝口的扩大减少了气体流出容器的阻力。如果阻力减少太多，所观察到的产品温度将大大地低于正常的产品温度。这样的温度降低不仅使升华的速率降低，而且这样的胶塞如果是在监测干燥过程的容器上，最终的产品温度的显示值还可能会超出控制图的控制范围。把胶塞的位置压得过分低或采用了与容器大小不适配的橡塞会增加容器里的气体流出来的阻力，随着这种阻

36、力的增加，干燥的进程就受到了限制，产品中的水分就会大大增加。 一旦把瓶口上的胶塞压下，就没有可能来确定哪一个胶塞的定位是不妥当的了，防止发生这种情况的最好的方法是在送入干燥腔之前仔细地检查胶塞。对定位不妥的胶塞取走或者是使之妥贴，在定位正确的情况下，托盘中的胶塞顶面应形成一个平面，操作压塞设备和向干燥器进送料的人员应该认识到胶塞放置的重要性。3、制品干燥用辅助托盘 为了在干燥腔室里容纳产品，通常采用两种型式的辅助托盘，全底盘式和无底盘式的。全底盘式的托盘一般是用单片薄金属板制成的，目前均采用不锈钢，不锈钢的导热性较差。采用全底盘式托盘的主要优点：产品容易放进和取出；造成破损或把胶塞的位置搞乱的

37、机会极少；只有这种型式的托盘才能在现在的真空冷冻干燥器的设计中用来对半成品进行干燥。 采用全底盘式的托盘的主要困难是它有热变形翘曲的倾向，托盘的热变形翘曲不仅影响干燥程序而且还影响到冻结操作以及使盘中的产品温度出现大的偏差。 无底托盘是由两个部分组成，即方框和底板。在托盘放置到干燥器的搁板上之后，从容器下边把托盘的底板抽出，使容器与搁板表面直接接触。尔后把底板重新滑插进容器的底下，就能把容器从搁板上取走。在整个过程中托盘的框架留在腔内，防止容器移出干燥器的搁板。这种托盘的主要缺点是手工操作比较多，打破容器和打翻容器把产品留在搁板上的机会会增加，而主要的优点是托盘本身不再影响产品的冻结或干燥。4

38、、冻干设备及处的环境 对冻干工艺的影响最大的设备是真空冷冻干燥机，一般说来，冻干机必须具有3个基本功能：(1)提供并维持一个无任何微生物污染和洁净的干燥环境；(2)要有足够的制冷能力，按确定的冻结要求来冻结产品；(3)有维持整个干燥周期中所需要的搁板温度，腔内总压力和水汽的分压的能力。 通常，冻干制剂药品都是非最终灭菌的无菌药品。在无菌产品的情况下，冻干机的干燥腔室不仅必须在干燥开始时提供一个洁净的和无任何生物污染物的环境，而且在整个干燥过程中都要维持这样的环境。 影响冻干机干燥环境的污染源有二个。其中第一位的是尘埃颗粒，尘埃颗粒的来源很多。它可能是在冻干机制造过程中所产生的，即为了达到光洁度

39、要求对干燥腔室进行抛光，抛光中产生的微小颗粒积聚在难于清洁的地方形成污染源，尘埃颗粒还可能从生产结束后的清洁工作后留下的残留物中产生。如果，尘埃颗粒不成为浮游物进入到产品中去，颗粒本身是不会影响产品质量的。然而，这样的颗粒却能在冷冻真空干燥的两个阶段(初级干燥和二次干燥)中成为浮游颗粒。在压塞之前的气体破坏真空的过程中对干燥腔产生一种气旋涡，使颗粒在整个干燥器内散开来，同时回灌到腔内，这也是浮游尘埃颗粒产生的过程。因此，不仅需要证明冻干机内的尘埃颗粒数量是很少的，而且要有清除它们的有效措施。通过对离开冻干机的气流进行过滤就能测到浮游的尘埃颗粒，为了进行这样的试验可把白-黑纸质过滤器放到干燥器的

40、诸如排气管上的某个部位，先把干燥器加压至1个大气压,然后打开通往过滤器的部分，接着让气流持续地通过过滤器达5min，把气流切断之后，取出过滤器，检查尘埃颗粒，并作为生产记录予以保存。如果发现了尘埃颗粒，那么要对干燥器做清洁工作，再重复过滤试验。采用一般技术是难于把尘埃颗料去除的，因此有时就有必要采用真空来清洁干燥器的表面。 冻干机的第二污染源是干燥器中的非大气性的汽化物，一般把这类汽化物看成是潜伏性泄漏，这些可能来自真空泵系统回流中的碳氢化合物、搁板或冷凝器中的流体方面的泄漏、或清洗及灭菌操作所留下的残留物。汽化物的存在可以通过在冷凝器处于常温时先把冻干机内压力降至200毫托，在把干燥器从泵系

41、统里切换出后确定压力上升的速率来确定。然而，隐匿性的泄漏源是通过采成分用残留气体分析仪检查干燥器中的气体成分来确定的。5、冷冻干燥腔室的泄漏 外部物质进入冷冻干燥腔室泄漏的可能性在冷冻干燥器的运行中并不经常出现，但确是值得重视的一个问题。通常，泄漏分为“真泄漏”和“虚泄漏”，“真泄漏”和“虚泄漏”是有区别的，因为前者起因于穿透，它使大气和其它一些物质进入干燥器内，汽体进入干燥器后，会严重地影响干燥过程中腔内压力。正如上面所述压力增加或使第一干燥期中的品温升高或降低干燥速度，这和搁板的温度有关。其它方面可能包括微生物污染，这和泄漏通道的直径和长度有关。既然生产无菌产品的干燥器的大部分的表面积是在

42、非无菌区域内，能传送微生物污染真实泄漏的存在会使投料之前的灭菌操作失效。在冷凝器的温度低于的时候通过对压力升高的速率的检查能够确定干燥器的实际泄漏情况，真泄漏说明冷冻干燥器外界的气体进入到干燥腔室中。而虚泄漏则代表干燥腔室内部残存的气体跑出，密封的其它成分及真空泵油和转换至干燥腔室的热流的泄漏等等。虽然不可能使进入干燥腔室的泄漏率为零，但需要避免外部微生物进入干燥腔室。 区别“真泄漏”和“虚泄漏”的方法，通常采用气体分析系统，通过测量干燥腔室内压力上升值来判断。在这种情况下，利用氦探测法的帮助，用气体分析系统确定泄漏的发生点。同样，真空泵油或者热流转换等进入到干燥腔室中的“虚”漏可用气体分析系

43、统的质量光谱法简单地测出。关于真空泵油向干燥腔室中导出接至真空泵的管道装备上聚四氟乙烯环可以避免这个问题的发生。在真空泵油的分解产品进入干燥腔室之前，还可用一“离子阱”来除去真空泵油等污染产品。用氦气对干燥器进行控测可以找出泄漏的实际位置。届时用残留预报体分析仪来检查干燥器是否有氦气。RORr和泄漏试验应该在干燥器是干净和空腔的情况下进行。6、干燥腔室压力的控制和测量在冷冻干燥期间，必须精确控制和测量干燥腔室中的总压力，它影响着传往产品的热交换以及通往冷凝器的水蒸汽质量转换。通常，用于冷冻干燥的压力计有三种类型：麦克劳尔真空规、热电偶压力计以及电容测压计。目前来讲，三种类型中，后面两种得到了广

44、泛应用。电容测压计实际上测量的是单位面积上隔膜的受力，因此它给出的是总压力指示。另外，热电偶压力计的工作基于发热丝的气体/蒸汽传导（其压力为已知）。所以，压力越高，热丝温度就越低。恰当地进行标定，则给出取决于热丝温度的压力读数。如果某个其压力受监控的气体/蒸汽为纯净的或者说其组成成分不变，则此读数是真实指明总压力的，当然这是进行了适当的标定后。但是，如果气体/蒸汽成分不断地变化，那么热电偶压力计读数的读数误差可能达到5%或更高，这就是因为它随其组成成分而变化。因此，尽管组成成分的改变使真空总压力有些轻微的变化，但因为热传导率在的改变，压力计仍能指示出总压力的巨大改变。冻干工艺过程中压力测量的误

45、差也就意味着错误地进行压力控制，因为控制单元是按照压力表来行事的。五、冻干工艺配制中的药液配制药液的配制工艺过程是，将药品的主药和辅料称量后溶解在适当的溶剂中，使其完全溶解。配制用的溶剂通常为水或含有部分有机溶剂的混合液。1、药液配制的原理和步骤 药液配制是将单组分或多组分的固体或液体药物，按照药物处方的要求均匀地溶解混合在液体中。 药液的配制步骤是在水或含有部分有机溶剂的混合液中，将主药完全溶解，通常需要辅之于搅拌，然后检测后调整溶液的药物含量和其他理化指标后待滤。2、溶解配制装置 配制药液所需容器、管道均采用316L不锈钢材料制造，表面粗糙度应尽量小（如Ra0.45m），便于清洗处理。配制

46、药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌，配制容器上的计量器具（温度计、压力计、液位计等）必须满足耐灭菌高温和化学品的腐蚀。3、影响药液配制的主要因素 (1)药液的配制不仅对药物制剂是重要的而且和冻干工艺有关。例如，在低温下产品的低温热性能的偏差是和配方的变动直接有关。又例如，配制之前工艺水温的升高可能会引起水中聚团大小在分布上的变化，因而导致药液性质缺乏恒定性。 (2)除了温度之外，配制过程中的主要偏差原因是主药成分和辅料的浓度，最后成品的pH和调整所用的材料性质和数量以及配制期间溶液上方的气体的性质和压力，药液配制混和期间的热辐射能量，药液混合容器的材料成分以及药液配制时间等等。 (3)

47、配制是处于冻干产品的关键性地位，因此确定配方中的关键参数是极其重要的，参数的数量和配制工艺的实质和置信度的期望值有关。 (4)需注意，溶配药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌。4、药液配制过程中管理确认的内容 配制过程中，针对不同药物的特殊要求，需要对溶解配制罐的各种参数进行调节控制：(1)温度进行调节（工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等）；(2)溶解过程调节（药液的溶解状态、pH、惰性气体的浓度、搅拌力等）；(3)药液输送（压力、流量等）；(4)药液过滤（过滤差压、流量）；(5)pH调整(pH值、测量液温度)；(6)流量调整。5、配制过程中的质量控制 配制过程中的质量控制：(1)溶解

48、，药物的溶解状态、药液活性成分的含量、药液的pH值、异物等；(2)药液中的杂质过滤：控制异物和微粒子为主；(3)pH值的调整；(4)液量的调整：溶解状态、含量、pH、过滤器的确认试验、异物和其他杂质。6、配制装置的清洗和灭菌 配制结束后，应及时对配制装置进行清洗和灭菌。清洁和未清洁的器具分别按区域存放。配制后的处理内容如下：(1)配制结束后采用根据不同的工艺要求和清洁对象，采用注射用水、纯化水等工艺用水进行洗涤；(2)需要确定配制装置清洗后残留药液的确认方法和标准；(3)需要确定配制装置清洗后的灭菌方法（高压蒸汽灭菌、流通蒸汽灭菌、热水80以上的巴氏消毒等）；(4)需要预设配制装置灭菌后的微生物数