线粒体基因病课件.ppt

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1、,线粒体遗传病,（,Mitochondrial Genetic Diseases),?,线粒体内的线粒体,DNA(mitochondrial DNA,mtDNA),组成,线粒体基因组,。,mtDNA,基因突变引,起的人类疾病称为,线粒体遗传病,或,线粒体基因病,。,?,线粒体基因病呈母系遗传，它危及各个年龄层次，,其临床表现往往呈进行性加重，最终使患者严重致,残或致死。,?,短短的十几年中，这一领域的研究迅猛发展，已发,现线粒体突变基因所致的功能缺陷与,100,多种疾病,有关。,研究简史,?,1894,年于动物细胞质内发现,线粒体。,?,1963,年,Nass,首次在鸡卵母,细胞中发现线粒,体

2、中存在有,DNA,。,?,1981,年报道了人,mtDNA,的,完整序列。,?,1988,年,Wallace,等在线粒体,脑肌病等患者,的,mtDNA,中,发现了,mtDNA,缺失和点突,变。,一,、,线粒体基因,?,线粒体是细胞内,半自主,细胞器,具有自己的一,套基因表达系统和表达,体系,被称之为“,人类,第,25,号染色体,”、“,线,粒体基因组,”,。,Structure of mtDNA,?,mtDNA,构成线粒体基,因组。人的,mtDNA,是由两,条链组成的一条,环状的,DNA,分子,两条链因含碱基成份不,同,一条链叫,L,链,另一条为,H,链,整,条,m,t,D,N,A,是,由,1

3、,6,569bp,组成。,Anderson&,Cambridge sequence,?,线粒体基因组,由,37,个基因组,成。,?,L,链仅编码,8,种,tRNA,和一种,小分子的,mRNA,?,其余的均为,H,链编码。,mtDNA,的功能,mtDNA,共编码,2,种,rRNA,22,种,tRNA;,。,mtDNA,编码线粒体内的,13,种,多,肽,，,参,与,氧,化,磷,酸,化,（,OXPHOS,）。,OXPHOS,由,5,个,酶复合体（）组成。,?,复合体,由,30,多个多肽组成，其中,7,个由,mtDNA,编,码。,?,复合体,由,4,个,nDNA,编码的多肽构成。,?,复合体,由,10

4、,个多肽构成；,1,个由,mtDNA,编码。,?,复合体,由,13,个多肽构成，,3,个由,mtDNA,编码。,?,复合体,由,12,个多肽组成，,2,个由,mtDNA,编码。,线粒体基因特点,?,1.,半自主性,mtDNA,能够,独立,地复制与表达，,因,nDNA,编码大量的维持线粒体结构和功能的大,分子复合物及多数,OXPHOS,酶的蛋白质亚单位，,其功能又,受,nDNA,的影响,。,?,2.,线粒体基因组中各基因排列紧密,?,几乎每个核苷酸都是编码顺序的一部分,不是编,码蛋白质就是编码一种,rRNA,或者,tRNA,仅有很,小的一段作为调控,DNA,顺序。,3.,遗传密码和通用密码不同,

5、表,1,人类“通用”密码子和线粒体密码子之间的几点区别,密码子,“通用”密码,线粒体密码,UGA,终止密码,色氨酸,AUA,AUU,异亮氨酸,甲硫氨酸,AGA,AGG,精氨酸,终止密码,4.,母系遗传,?,母亲将她的,mtDNA,传递给她的所有子女，,她,的,女,儿,们,又,将,其,mtDNA,传给下一代。,序,列分析,子代,mtDNA,发,现,1/10 000,的,mtDNA,来,自父亲,余之来自母亲。,因此,99.99%,的,mtDNA,属母系传递。,5.,同质性与异质性,?,由于细胞内线粒体有成百上千个,mtDNA,拷贝，在细胞分,裂时它们又被随机分配到子细胞中，这样线粒体遗传就不,同,

6、于,核,基,因,的,孟,德,尔,遗,传,。,在,正,常,组,织,中,，,所,有,的,mtDNA,分子都是一致的，称为,同质性,。,?,如果,mtDNA,发生突变，造成在同一细胞或同一组织中两,种或两种以上,mtDNA,共存，一种为野生型，另一种为突,变型，即为,异质性,。,异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，,随机分,离到两个子细胞中的突变型和野生型,mtDNA,的比例,发生改变，,卵母细胞成熟,时，绝大多数线粒体会丧失，,数目可能会,少于,10,个，最多不会超出,100,个,。,线粒体数目,从,10,5,个锐减到少于,100,个,的过程称,为,遗传瓶颈,。,mtDNA,基因型分别向纯合突变型和

7、纯,合野生型,漂变,，经过无数次分裂后，细胞可达到同质,性,。,6.,阈值效应,?,由,mtDNA,突变所致的表型表达与核基因的,显性或隐性表达不同，主要是由某种组织中野生型,与突变型,mtDNA,的相对比例以及该种组织对线粒,体的,ATP,产生的依赖程度所决定的。,?,突变,mtDNA,的数目,需达到某种程度才足以,引起某种组织或器官功能的异常，这称为,阈值效应,。,7.,突变率高,?,mtDNA,中,各基因排列紧凑,，另外,mtDNA,既,无组蛋白保护,，又,缺乏,有效的,DNA,损伤修复系统，,且直接,暴露,于,OXPHOS,过程中产生的高反应氧中，,因此突变率大约是,核,DNA,的,1

8、0,20,倍,。,8.mtDNA,整合到核基因组,?,mtDNA,可以,稳定地整合,到核基因组,中。在人的胎盘组织、白细胞等核基因组,中均发现整合的,mtDNA,。,二、,mtDNA,突变,?,mtDNA,突变的类型：,?,碱基突变,?,1,.,错义突变,：又称氨基酸替换突变，主要与神经系统疾病,有关，如,LHON,等。,?,2.,蛋白质生物合成基因突变,：为,tRNA,基因突变，与线粒,体肌病相关，典型疾病包括有癫痫伴碎红纤维病等。,缺失、插入突变,?,经常是以,缺失为多见,，缺失突变主要引起绝大,多数,眼肌病,。常发生于神经性疾病及一些退化性疾,病中，如,KSS,综合征。,mtDNA,拷贝

9、数目突变,?,拷贝数目突变为,mtDNA,拷贝数低于正常,，,这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍,等病例。,?,此外，,mtDNA,病变具有相应的,组织特异性,。,?,有些线粒体遗传病是,nDNA,与,mtDNA,共,同作用,的结果。,三、,常见的线粒体基因病,?,线粒体基因病也称为,线粒体肌病,，这类疾,病常伴有明显的肌肉异常、共济失调、心肌病、,视网膜病等。,mtDNA,点突变与疾病,?,Leber,遗传性视神经病,(,LHON,),?,LHON,是人类母系遗传病的典型病例。,Leber,遗传性视神经病,(LHON);,线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（,MELAS);

10、,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,;,神经性肌软弱、共济失调、色素性视网膜炎（,NARP,）,;,mtDNA,突变与耳聋,;,母系遗传性肌病和心肌病（,MMC,）,;,Leigh,病,.,?,主要症状,：双侧视,神经萎缩，一般发,病为,18,30,岁，,男,女,发,病,比,例,为,4:1,。其它相关症,状包括反射亢进，,小脑共济失调，外,周视神经炎及心脏,节律失调等。,?,mtDNA,上,许多位点的突变,都伴有,LHON,。,?,1988,年,Wallace,最先发现,mtDNA,第,11778,位点,的GA，使,NADH,脱氢酶亚单位,4(ND4),蛋,白质中第,340,个氨基酸由精氨酸组氨酸。,

11、50%,的,LHON,病是由该位点引起。,Wallace mutation,11778GA,11778 GA,ND4:Arg 340 His,LHON,MtDNA,突变,相关基因,Nt,11778(G,A),nt,15257(G,A),nt,7444(G,A),nt,4160(T,C),nt,3460(G,A),nt,3394(T,C),nt,14484(T,C),mtDNA,协同突变：,nt,15812(G,A),nt,13708(G,A),nt,5244(G,A),nt,4917(A,G),nt,4216(T,C),ND4,Cyb6,COX I,ND1,ND1,ND1,ND6,这些突变与各

12、种组合时,可致,LHON,表,2,与,LHON,病相关的,mtDNA,突变,现在还发现,10,多种点突变,与该病的发生相关；,有些突变单独可引起,LHON,，有些则必须与其它,突变配合作用才发生,LHON(,表,2),?,LHON,的研究也提出了线粒体病中的一,个概念，即,多种突变的相互作用,，其中也包括,核基因的作用，最终导致疾病的发生。最近已,发现,X,染色体,上一基因位点与,LHON,视萎缩有,关，这大概可以解释为什么,LHON,男性患者较,多的原因。,?,我国,LHON,家系的研究也获得了类似结果。在,LHON,家系中，,11 778,位点大多是同质性的，异质性个,体则随细胞分裂发生复

13、制分离，产生多种多样的异质基,因型，而且在不同组织中突变,DNA,比例不同，它们都向,同质性方向漂变。,利用,Wallace,突变,可以对约,50,LHON,家系进,行基因诊断,?,其原理是因,11,778,位点,GA,丧失,SfaN,酶,切位点,同时又获得Mae酶切位点，可以在,11,778,位,点两侧设计一对引物，通过,PCR,扩增，其产物用,SfaN,酶切,正常个体可切成,条带,而患者和携带者只有,一,条带,。,?,如果用,Mae,酶切,，则相反，正常个体,1,条带,突变个体可为,2,条带,，如杂合可出现条带这样可以做,到准确的诊断。,?,PCR,-SSCP,分析，,结合序列分,析进行确

14、诊,线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综,合征（,MELAS,),?,MELAS,的症状,为：突发呕吐，乳酸中毒，肌肉,组织病变，有碎红纤维。有时伴痴呆，耳聋，身材矮,小等症状。中风具可逆性，使大脑皮层和脊髓白质损,伤，可用,CT,或,MRI,检出。,?,一般很少见,MELAS,的家系中患者有上述全部症,状，而其,母系亲属常仅表现神经异常,。,?,80%,的,MELAS,患者,mtDNA,编码的,tRNA,基因,3,243,位点有AG的突变,，另四种,少见的突变,均在,该基因的,3 291,、,3 271,、,3 256,和,3 252,位点。,?,MELAS,突变可能降低转录活性并改变线

15、粒体,rRNA,和,mRNA,转录的比例。具有,mtDNA,突变的个,体也常随年龄的增加而加重病情。,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,?,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,(,MERRF,),是一种线粒,体肌病,(MM),，它除了具有,MM,的特征,(,即破碎的肌红纤,维和形态异常的线粒体,),之外，还伴有失控的阵挛性癫痫。,?,具有明显的,母系遗传性,，患者的母系亲属常表现一,些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸,异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。,?,MERRF,家系与,多向性氧化磷酸化受损,有关，,主要是呼吸链酶,复合物和,受到损伤。氧化磷酸,化酶缺陷程度与临床症状严重程度成正比。,?

16、,80,90%,患者,mtDNA,的,tRNA,基因的第,8344,位AG突变，小部分在同一基因的,8,356,位TC突变,。,?,主要影响线粒体呼吸链的酶,复合物和。,该突变使,tRNALys,的,T,C,Loop,区,发生改变，蛋,白质合成受阻。,?,MERRF,家族成员,mtDNA,通常为,异质性,，,氧化磷酸化酶水平会随着年龄的增大而迅速,降低，而与,mtDNA,突变仅部分相关。,?,随着年龄的增大，氧化磷酸化能力进一步降低，,直至低于阈值，出现临床症状。可解释为什么许多,有,mtDNA,突变的个体在早期是正常的，到一定年,龄发病，尔后病情加剧。,神经性肌软弱、共济失调、色,素性视网膜

17、炎,（,NARP,）,?,NARP,患者表现为色素性视网膜炎、共济,失调、癫痫、痴呆、近端神经肌肉衰弱、感觉,神经元痛以及发育迟缓。,?,NARP,与,mtDNA,上,ATPase,基因上第,8,993,位,的点突变有关。当突变,mtDNA,超过,90,%,时，患,者就表现出,Leigh,综合征，通常在幼年期发病，一,般会致命。,mtDNA,突变与耳聋,?,1),氨基糖甙类抗生素致聋,?,链霉素、庆大霉素素等氨基糖甙类抗生,素能致聋早已是常识了，,但分子机制不清。,?,资料,表明,mtDNA,编码的,12S,rRNA,基因第,1,555,位点AG的突变,造成了机体对氨基糖甙类抗,生素耳聋效应的

18、高度易感性，极少剂量的氨基糖甙,类抗生素就会致聋。,?,导,致,听,力,丧,失,的,还,有,同,质,性,突,变,是,mtDNA7 445,位点TC的突变,。,?,7 445,位点TC的突变是一个重链上的细,胞色素氧化酶,I,基因的最后一个核苷酸和轻链上,紧靠,3,末端,tRNAser(ucn),基因的核苷酸的,变化。,2)mtDNA4977,缺失致聋,?,研究表明,mtDNA4977,缺失,的发生与老化,有关；内耳和蜗核组织中,mtDNA4977,缺失,与老,年聋的发生有关。,母系遗传性肌病和心肌病（,MMC,）,?,MMC,患者表现线粒体肌病、肥大性心,肌病。,?,M,M,C,主,要,是,m

19、,t,D,N,A,的,t,R,N,A,基,因,3260,位AG突变,。它与导致,MELAS,的基因,属于异等位基因，因此,MMC,和,MELAS,可能,是一种遗传病的两个等位表现。,Leigh,病,?,又称,亚急性坏死性脑脊髓肌病,?,症状：呼吸异常，声音微弱，视力听力受损，,运动失调，衰弱，高血压等。,?,与,mtDNA 8 993,位点TG的颠换,有关,这一,碱基变化使,ATP,酶,6,基因,第,156,位,Leu,(Arg,),，,即,ATP,酶合成缺陷，氧化磷酸化作用受阻从而使,供能不足。,mtDNA,缺失、重复与疾病,mtDNA,缺失与重复,存在于许多神经肌肉,性疾病及一些退化性疾病

20、、肾病和肝病中，甚至,衰老也与之有关,。,1.Kearns-Sayre,综合征,(,眼肌病,);,2.Pearson,骨髓,/,胰腺综合征,;,3.,线粒体心肌病,;,4.,帕金森病,;,5.Alzheimer,病（,AD,）,;,6.,非胰岛素依赖型糖尿病,;,1.Kearns-Sayre,综合征,(,眼肌病,),?,又称为,慢性进行性眼外肌麻痹,(CPEO),，也,称为,Kearns-Sayre,综合征,(KSS),。,?,临床表现,：从仅有眼肌麻痹，眼睑下垂及四,肢肌病到视网膜色素变性，乳酸中毒，感觉神经,性听力丧失，运动失调，心脏传导功能障碍，甚,至痴呆。具前一症状时，称为,CPEO,

21、，发展成为,后一症状时,即称为,KSS,。,KSS,也是,CPEO,。,KSS,有以下三个共同特征,：,?,20,岁以前发病,;,进行性的眼外肌麻痹（,PEO,）,;,?,色素视网膜炎；,还有一些其他如心脏，小脑症状等。,?,病程发展较快，往往在三四十岁就死亡。,?,研究,KSS,发现，,几乎所有,患者,均有,mtDNA,缺失,。缺失片段范围在,2.0,kb,7.0kb,之间，缺,失多发生在重链与轻链的,两个复制起始点,之间。,因缺失丢掉许多基因，尤其,tRNA,基因，故受这,些,缺,失,突,变,影,响,的,个,体,都,呈,现,出,不,同,程,度,的,mtDNA,蛋白质合成缺陷，影响所有,4,

22、种呼吸链,复合物。,?,约,1/3,的,KSS,患者的缺失发生在,4,977,bp,区域，,断裂点分别位于,ATP,酶亚单位,8,基,因中的第,8468,位和,ND5,基因中的第,13,446,位。,?,序列分析,可知，缺失两侧有一个,13,bp(5,-,ACCTCCCTCACCA),的同向重复序列，缺失后的,融合基因编码出异常的蛋白质产物。这种两侧重复,序列可能因同源重组而产生了缺失。,?,最大片段的缺失,则为,15 945,位点到,5 786,位点,之间,10kb,的缺失,及,5 448,到,470,位点间的缺失,。,2.Pearson,骨髓,/,胰腺综合征,?,又称,胰腺综合征,，是一种

23、致死性的儿童疾,病。,?,临床特征,：铁幼粒红细胞贫血，骨髓前体,的空泡形成，伴发各类血细胞减少。胰腺纤维,变性、分泌障碍及脾萎缩等。偶尔能存活的个,体到青年期常发展成为,KSS,的表型特征,。,?,Pearson,综合征主要与,mtDNA,缺失,有关，,偶尔也有,mtDNA,点突变,导致的眼肌病的病例,为,8,334,位,tRNALys,和,3,242,位,tRNALeu,的突,变,。,mtDNA,的缺失一般只有一处，但其大小和,位置在个体间差异极大。,现已发现有,100,多种,缺失。,3.,线粒体心肌病,?,线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌。,?,临床表现,：病人常有严重的心力衰竭，,劳力性呼

24、吸困难，心动过速，全身肌无力，,全身严重水肿，心脏和肝脏增大等症状。,?,原发型心肌病可由线粒体基因组缺失而,致。,研究发现,原发型、,肥厚型和扩张型心肌,病病人心肌,mtDNA,中存在有,7.5kb,的缺失,，,缺,失,部,位,两,侧,为,同,向,重,复,序,列,CATCAACAACCG,，缺失位于,ATP,合成酶,6,基,因和,D,环区,之间。,?,心肌内,mtDNA,突变发生率将随年龄增大而,升高，这种趋势在,35,岁后更明显，,70,岁以上的老,年人均有部分心肌,mtDNA,缺失。,也是由于老年人,冠状动脉硬化，使心肌缺血缺氧,mtDNA,易发生,突变，突变后线粒体功能受到影响,从而又

25、反过来,加重心肌缺氧，呈恶性循环趋势,。,mtDNA,缺失与缺血性心脏病,?,线粒体的,OXPHOS,过程,产生体内大部,分的,氧自由基,，在细胞缺氧或灌注异常条件,下，,OXPHOS,过程受抑制，此时氧自由基,的产生增加，可以导致,mtDNA,损伤而发生,突变,，,mtDNA,突变的后果又使,OXPHOS,障,碍加重，形成一个恶性循环。,4.,帕金森病,?,临床表现,：本病是一种晚年发病的,运动失调症，有震颤，动作迟缓且常常,错误等症状，又称震颤性麻痹。少数病,人有痴呆症状。,?,帕金森病患者脑组织特别是黑质中存在,mtDNA,中缺乏复合物、或。,?,从,患,者,脑,组,织,的,线,粒,体,

26、中,可,检,测,到,4977bp,的缺失，主要累及,ND,3,、,ND,4L,、,ND,4,及,ND,5,基因,。,?,该病,遗传学,是复杂的，大多数病例是自发,的和集中在家庭中。,5.Alzheimer,病（,AD,）,?,AD,是一种晚年发生的渐进性痴呆。,?,临床表现为记忆力丧失，认知功能异常和全面,智能减退,;10%,的患者伴有肌阵挛，,30%,40%,患,者具有帕金森病的特征,。,研究发现,mtDNA,突变也是,AD,的病因之一。,表明,nt.5460,位点,GA,点突变,和本病密切有关,。,?,患者大脑皮质匀浆显示,氧化磷酸化解偶联,，血,小板中复合物,活力降低，皮肤成纤维细胞线粒

27、体,氧化底物能力降低。因此该病与线粒体能量供应不,足导致突触小体退化以及有毒的,细胞蛋白沉淀,和诱,导有关。,从图片中,可见,Alzheim,er,病脑特,征性的变,化：,胶质样淀,粉状物质,的沉着,;,脑沟回变,窄变浅。,6.,非胰岛素依赖型糖尿病,?,糖尿病一般分为两类，一类为非胰岛素依赖型,糖尿病,(,NIDDM,),，一类为,IDDM,(,胰岛素依赖型糖尿,病,),。,?,NIDDM,通常晚年发病，胰岛素水平正常或偏,低，通常较肥胖。,?,流行病学研究表明，先证者年龄越大，则,母系,遗传因素,作用也增加。,mtDNA,突变,与,NIDDM,的病,因存在一定的相关性。,?,现已在一个大的

28、母系遗传成人发病并伴有耳聋的,家,系,中,发,现,患,者,肌,肉,和,血,细,胞,的,m,t,D,N,A,中,存,在,10.4kb,的缺失,和,mtDNA tRNA,基因,3 243,位AG突,变,。,?,分子生物技术检测发现，当线粒体核苷酸,3243,位由,A,突变为,G,，就会引发“,线粒体基因突变糖尿病”。,?,当这一疾病,1992,年在国际上首次报道后，,我国,项坤三,教授等在,8,年的时间里，共筛查,4297,例糖尿病患者，得出线粒体基因突变占,糖尿病的,1.2,，而且还发现这一疾病,具有特,殊传递方式,，即家族内女性患者的子女均可能,传得突变基因而患病，但是男性患者的子女均,不得病

29、。,?,我国学者报道了,3 316,位点的突变。,mtDNA-,核,DNA,突变与疾病,?,线粒体虽然有自己的遗传系统，但线粒体中大多数酶,或蛋白质是由,核,DNA,编码,的，它们在细胞质中合成并经特,定的方式转送到线粒体中。,?,线粒体的复制、转录、翻译等都,受核,DNA,的控制,，,有些核,DNA,的突变也会表现线粒体功能的障碍，故这类疾,病都归入线粒体疾病中。,1.,核,DNA,改变引起的线粒体疾病,?,这类疾病主要表现线粒体功能障碍，但,呈孟德,尔遗传,。如编码线粒体蛋白的基因缺陷或与线粒体,蛋白质转运有关的核基因突变都会引起人类的线粒,体疾病。,2.mtDNA,和,nDNA,的相互作

30、用,?,在研究,mtDNA,突变引起人类疾病中有一些,难以完全,用母系遗传来解释,的问题。例如,LHON,中患者性别比例有,较大的差异等。,?,有人曾用,X,染色体上的基因探针对,Leber,病的多个家,系进行连锁关系的研究，表明该病的发生与,X,染色体上的,某个基因有关，提示,LHON,的发生,是,mtDNA,与,nDNA,相,互作用,的结果。,?,由于,mtDNA,与核,DNA,共同编码了氧化磷,酸化系统的,5,个酶复合物，而,mtDNA,的复制、表,达过程中所需的几十种酶均由,nDNA,编码，所以,线粒体在遗传上的自主性也受到核基因一定的制,约，编码这些酶的,核,DNA,突变,也可产生类

31、似于线,粒体病的症状。,?,除了对,mtDNA,的基因结构进行分析外，还,应对线粒体内各酶的组成成分进行详细的生化分,析，来确定何种成分有缺陷，这不仅有助于阐明,线粒体病的发病机理，还能,排除,核遗传病的干扰，,也有利于研究,mtDNA,与核,DNA,的相互关系。,mtDNA,与癌发生,?,mtDNA,在物理、化学及某些生物学因素作用下可,游离出线粒体膜的包围，从而有可能穿过核孔，随机整合,到核基因组中。,?,获得性整合,可能与肿瘤及衰老有关,?,资料,表明,，,mtDNA,可以稳定地整合到核基因组,中。,Kamimura,已在人的胎盘组织、白细胞中发现,mtDNA,对核基因组的整合。,?,在

32、特定条件下,nDNA,片段及,mtDNA,片段,可以在细,胞内游走，造成两者遗传物质的相互交换和插入。这种,插入主要表现为,mtDNA,对核基因组的插入。,?,对核基因组的,插入,可能,激活原癌基因或抑制,抑癌基因的活性,，导致细胞的分化增殖失控，最,终形成肿瘤。,?,若插入激活的是与衰老有关的基因，则其积,累会导致细胞、组织和器官甚至机体的衰老。,?,mtDNA,比,nDNA,具有更高的拷贝数，所,以其突变较容易探查。,M,S,FLiss,及其同事进,行的一项,研究表明,mtDNA,基因突变的确认可,以,提高癌症诊断的敏感性,。,其它,?,还,有,一,些,病,症,也,是,由,于,氧,化,磷,酸,化,受,损,，,如,Hungtinton,舞蹈病，尽管属于,AD,病，但也与,mtDNA,调节有关。,这些疾病都是由于,氧化磷酸化能力下降,，,造成供能不足，或者氧化,-,抗氧化平衡被破坏，氧自由,基增多。,氧自由基主与脂类，蛋白质及核酸作用，产,生阻碍,DNA,复制及转录的物质。,小,结,?,一、线粒体基因,?,二、,mtDNA,突变,?,三、常见的线粒体基因病,