呼吸系统药物RespiratorySystemDrugs平喘药课件.ppt

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1、呼吸系统药物(Respiratory System Drugs)第一节 平喘药(Antiasthmatic Drugs),支气管哮喘（简称哮喘）和COPD是呼吸系统中最常见的疾病。哮喘是一种复杂的综合征，包括许多临床类型。其主要特征有可逆性气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症。由于哮喘发病率的增高以及哮喘需要长期或终身治疗，平喘药是目前世界上销售增长速度最快的药品之一，目前世界上平喘药的市场销售额每年已经超过160亿美元。COPD是一种气流受限不完全可逆而呈进行性发展，通常与有毒颗粒吸入所致的肺内异常炎症反应有关，COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，但发病的机制不同。COPD的治疗目前尚无特

2、效药，常将治疗哮喘药用于治疗COPD。,理想的平喘药物应该选择性针对哮喘病因、病理生理过程和气道局部，而不影响其他系统或正常生理机制。目前尚无哪种药物能根治哮喘。目前临床上应用较多的平喘药物主要有：一、2肾上腺受体激动药二、M胆碱受体拮抗剂三、磷酸二酯酶-4抑制剂四、肾上腺皮质激素五、抗组胺药六、抗白三烯药物等,一、2肾上腺受体激动药,2肾上腺受体（2受体）调节着呼吸系统的多方面功能，2受体激动剂通过兴奋2受体，松弛气道平滑肌而迅速起效，解除喘息等症状。在支气管扩张药中，2受体激动剂不仅对气道的作用比较全面，而且支气管扩张作用强而迅速，是缓解症状的一线药物。这一类药具有疗效可靠，不良反应少，临

3、床应用不会引起严重的脱敏现象等特点。绝大多数2受体激动剂分子中具有手性中心，因此具有光学异构体，通常R-异构体对2受体作用强，而S-异构体的不良反应较多。,（一）发展史,5000年前麻黄治疗哮喘，1920年提取麻黄碱（麻黄素，Ephedrine，1），并发现有支气管扩张作用，该药体内代谢较慢，可以口服。1899年发现肾上腺素(Adrenaline，2)，可在几分钟内缓解哮喘症状，但会发生严重的心血管不良反应，代谢快，口服无效。1930年在研究肾上腺素类似物时，合成异丙肾上腺素(Isoprenaline，3)，对哮喘有显效，心血管不良反应少。,1 2 3,（一）发展史,1948年Ahlquist

4、提出肾上腺素受体有，两个亚型的学说，大大推动了2肾上腺受体激动剂的开发研究。经结构改造，相继合成了大量苯乙胺类化合物。1966年Lands系统研究了肾上腺受体激动剂对心脏、血管、支气管和脂肪组织等靶器官的作用，提出了肾上腺受体有1、2、3和4四种亚型。分离出人的2肾上腺素受体，证明了在人的气道上有丰富的2肾上腺素受体，激动时可使平滑肌扩张、改善通气功能、迅速缓解哮喘并明显减少心血管不良反应。20世纪70年代确立了2肾上腺素受体激动剂治疗哮喘的主导地位。相继合成了大量的2激动剂。,短、中效2肾上腺素受体激动剂，每天要多次用药，使用不便，特别对夜间哮喘不易控制。异他林（Isoetarine，4）、

5、沙丁胺醇（Albuterol，5）、奥西那林(Orciprenaline，6)、氯丙那林（Clorprenaline，7）、瑞普特罗（Reproterol，8）、特布他林（Terbutaline，9）、非诺特罗（Fenoterol，10）、妥洛特罗(Tulobuterol，11)、克仑特罗(Clenbuterol，12)、丙卡特罗（Procaterol，13）吡布特罗（Pibuterol，14）,（一）发展史,（一）发展史,长效2肾上腺素受体激动剂：1973年合成福莫特罗（Fomoterol，15），继而马布特罗（Mabuterol，16）、沙美特罗（Salmeterol，17)和班布特罗（B

6、ambuterol，18）均已于80年代上市，开创了长效2肾上腺素受体激动剂的新局面，将2肾上腺素受体激动剂又推向了一个新阶段。,（一）发展史,90年代，对一些疗效较好的老药开发其单一光学异构体，加强疗效，降低不良反应。沙丁胺醇分子中有一个手性中心，研究发现R-异构体有2受体激动作用，可扩张支气管，而S-异构体不但没有支气管扩张作用，反而有支气管致敏作用，因此开发了单一光学异构体R-沙丁胺醇（19）。又如福莫特罗分子中有两个手性中心，(RR)福莫特罗与消旋体的活性较强，而（SS）福莫特罗的效能很低，目前正在开发其(RR)异构体（20），处于III期临床。,（一）发展史,（一）发展史,（二）构效

7、关系,1、苯乙胺母核：该母核在2受体的跨膜功能区TMD3、TMD4、TMD5和TMD6与有关的氨基酸残基结合，从而激动受体，产生定向效应。如果增长碳链为三个碳原子的苯丙胺，其作用强度下降，缩短碳链为一个碳原子的苄胺类同系物仅稍有升压作用。2、-羟基：多数2激动剂在氨基的位有羟基，此-羟基、氨基和苯环与受体形成三点结合，对活性有明显的影响，其中R-构型具有较大活性,S-构型活性较弱。如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S-肾上腺素强45倍，R-异丙肾上腺素比相应的S-异丙肾上腺素强800倍，R-沙丁胺醇比S-沙丁胺醇强100倍以上。,3、苯环：儿茶酚类的苯环上3、4位两个羟基，可显著增强对、受体的活

8、性，但口服后3位羟基在儿茶酚氧甲基化转移酶（COMT）催化下甲基化而失活。4位羟基在硫酸激酶或葡萄糖醛酸转移酶作用下，与硫酸根或葡萄糖醛酸根结合而失活。侧链上的氨基易被单胺氧化酶（MAO）氧化，故作用时间短，且不可口服，如异丙肾上腺素（3）,（二）构效关系,以间苯二酚环取代儿茶酚环，则不易被COMT所灭活，可口服，但是硫酸化程度仍明显，如奥西那林(6)和特布他林(9)。在特布他林3，5位的羟基上进行双氨基甲酯化，合成特布他林的前药班布特罗（18），其本身无药理活性，在体内（主要是肺部）经血浆胆酯酶代谢后缓慢转化成特布他林而产生持久的支气管扩张作用，作用时间可维持24h。,（二）构效关系,间苯二

9、酚环上以氯原子取代两个间位羟基，4位增加氨基，支气管扩张作用明显增强，并不受COMT和硫酸激酶的影响，首过代谢率低，作用时间明显延长，如克仑特罗（12）。进一步研究以三氟甲基取代克仑特罗的3位氯原子合成马布特罗（16），作用时间比克仑特罗长，活性亦更强。以水杨醇环取代儿茶酚环的化合物，不易被COMT所灭活，硫酸化程度也较弱，作用时间延长，如沙丁胺醇（5）。,（二）构效关系,（二）构效关系,以杂环（喹啉环和吡啶环等）取代苯环，明显增强对2受体的选择性，支气管扩张作用增强，作用时间延长，如丙卡特罗（13）和吡布特罗（14）。在丙卡特罗的母环上，引入福莫特罗侧链合成TA2005（21），经体外离体豚

10、鼠气管试验，对2受体有更高的选择性和更强的亲合力，体内试验对支气管平滑肌有很强的舒张作用，且作用时间延长，已进行临床研究。,4、氨基侧链：肾上腺素侧链N-甲基以异丙基取代对2受体作用加强；侧链胺为伯胺和仲胺时疗效较高，若为叔胺或季胺时则几乎无效。侧链氨基带有不同的烷基时，基团的大小和受体的选择性有密切的关系，在一定范围内，N-取代基大，与2受体的亲和力以及内在的活性增强，对2受体的选择性亦增强，作用时间延长，叔丁基取代异丙基，如沙丁胺醇（5）、特布他林（9）对2受体的选择性加强。但是当N上带有比叔丁基更大的基团，则表现为1受体拮抗作用。加长侧链，增强非极性，可与受体的附加结合位点牢固结合，从而

11、增强药效，作用时间明显延长，如福莫特罗（15）和沙美特罗（17）。,（二）构效关系,（二）构效关系,90年代日本学者从海绵体（Marine sponge）中得到一种新型的2肾上腺受体激动剂S1319(22)，其结构与肾上腺素结构相似，只是以苯并噻唑环取代苯环,经体外离体豚鼠气管试验表明其具有支气管舒张作用，比异丙肾上腺素和沙美特罗强，与福莫特罗相当。S1319对2受体有高度选择性，对器官心脏2受体的选择性分别是异丙肾上腺素、沙美特罗和福莫特罗选择性的18743、1858和30倍，S1319处于临床阶段。,（三）作用机制,2受体是一种完整的跨膜蛋白。2激动剂通过与气道内的2受体结合，使气管平滑肌

12、松弛，达到支气管扩张作用。2激动剂还可刺激钙泵，使钙离子储存于肌浆网或排出细胞，降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛；尚可激活腺苷酸环化酶使细胞内cAMP(环磷酸腺苷)增加，减少游离钙离子，而抑制过敏介质的释放，2受体激动剂亦可影响细胞膜钾离子通道，使平滑肌松弛。,2激动剂起效时间和作用持续时间主要与药物的溶解性有关。短效药如沙丁胺醇等亲水性强，进入体内迅速向细胞膜2受体扩散，起效快，但脂溶性差，容易在细胞膜上洗脱而作用持续时间短。长效药如沙美特罗脂溶性高，易透过细胞膜的脂质层进入细胞内，缓慢向细胞膜扩散并与受体部位结合，故起效慢而持续时间长。,（三）作用机制,沙丁胺醇（Albuterol，5）

13、R-沙丁胺醇（R-Albuterol，19）,沙丁胺醇为亲水性水杨醇类化合物，属高选择性的2受体激动剂，对2受体选择性为异丙肾上腺素的1375倍。本品口服有效，生物利用度约为3050%，大部分在肠壁和肝脏代谢，主要经肾排泄。本品也可吸入（气雾、雾化、干粉）和静脉滴注等多种途径给药，吸入后5min起效，1015min出现最大效应。临床上主要用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,沙丁胺醇起作用的为R-沙丁胺醇，S-沙丁胺醇无此作用反而可增加细胞内Ca2+，加强气道对致痉原的反应，增强嗜酸性粒细胞的活化和上皮通透性，使气道炎症反应加强。S-沙丁胺醇比R-沙丁胺醇消除慢810倍

14、，故长期应用消旋沙丁胺醇后，S-沙丁胺醇逐渐在人的气道中蓄积，增加不良反应。临床中吸入R-沙丁胺醇0.63mg的效果与消旋沙胺醇2.5mg相当，而对血清钾、葡萄糖与心律的不良反应明显减轻。,沙丁胺醇（Albuterol，5）R-沙丁胺醇（R-Albuterol，19）,沙丁胺醇（Albuterol，5）R-沙丁胺醇（R-Albuterol，19）的合成,班布特罗(bambuterol，18),特布他林的前药，在体内经丁基胆碱酯酶水解成特布他林而发挥平喘作用。口服本品后可见肺功能改善，作用至少持续24小时，特别适合于夜间哮喘发作的治疗，提高睡眠效率、改善生活质量。每日一次口服对哮喘的控制与每日三

15、次口服特布他林或沙丁胺醇相当，为目前唯一一种口服长效的2受体激动剂，生物利用度为12%。亦可用于COPD，可改善患者的症状和肺功能，但不适用于缓解症状。,班布特罗(bambuterol，18)的合成,富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15）,本品为中度亲脂性化合物，油/水分配系数为950/1，本品在体内活性和对2受体的选择性较高：苯环3位上的甲酰胺基，加强了与2受体上氨基酸的结合，侧链氨基的芳环基，加强了对2受体的选择性。本品具有一定亲水性，可以快速通过膜表面的亲水区，与2受体结合而发挥激动作用，起效与沙丁胺醇一样迅速；另一方面由于其亲脂性可在细胞膜内脂肪酸链组成的疏水区

16、储存，因此作用时间持久。,吸入本品起效迅速、作用持久，强度是异丙肾上腺素的209倍，沙丁胺醇的232倍，沙美特罗的107倍，本品还具有一定抗炎作用。临床上本品主要用于慢性哮喘与 COPD的缓解症状，特别用于哮喘夜间发作病例，疗效犹佳，可防止早晨肺功能下降，还可用于预防运动诱发哮喘，通常与糖皮质激素合用。R,R-福莫特罗与2受体的亲和力和支气管扩张作用均强于消旋福莫特罗。,富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15）,富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15的合成）,富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate,15的合成）,沙美特罗（salmet

17、erol，17）,沙丁胺醇衍生物，10个碳侧链，具有高度亲酯性，油/水分布系数为2300/1，是一个长效2受体激动剂。吸入后不易透过细胞膜表面的亲水区与2受体结合，因此起效慢。但是可在细胞膜内脂肪酸链组成的疏水区储存，长链与2受体蛋白上疏水性基团结合，对受体可起长效作用。本品具有一定的抗炎作用。本品吸入1020min后才见症状缓解，较福莫特罗起效慢，34小时达高峰，持续12小时以上，较福莫特罗持久，消除t1/2 为15天。本品临床上应用与福莫特罗相似，主要用于慢性哮喘与 COPD的维持治疗及预防发作，目前主张与糖皮质激素合用。,沙美特罗（salmeterol，17）的合成,二、M胆碱受体拮抗剂

18、（抗胆碱能药物）,乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach，23）是胆碱能神经的递质，调节着自主神经的功能。M胆碱受体拮抗剂，具有可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用，主要药理作用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，散瞳等。人体M胆碱受体主要有5种亚型，已证实气道存在M1，M2，M3，三个亚型。,M1胆碱受体拮抗剂可抑制副交感神经节的神经传递，从而使气道松弛，但作用较弱。M2胆碱受体分布于副交感神经节后胆碱能神经末梢，反馈抑制Ach的释放。哮喘时M2胆碱受体功能失常，胆碱能神经节后纤维末梢释放乙酰胆碱增加，而促使气道收缩加剧。M3胆碱受体主要位于气道平滑肌黏膜下腺体，M3受体激动时可使气道平滑肌

19、收缩，粘液分泌增加，血管扩张等。M3胆碱受体拮抗剂能引起气道平滑肌松弛，减少粘液分泌，可充分发挥平喘效应。,发展史,最早临床用于治疗哮喘的抗胆碱药是阿托品(Atropine，24)，阿托品为一非选择性M受体拮抗剂，因此不良反应多。如心动过速、口干、视觉模糊、痰粘稠度增加不易咳出等，限制了它的应用。,对阿托品的结构进行改造，先后研制出了抗胆碱药异丙托溴铵（Ipratropium，25）、氧托溴铵（Oxitropium，26）、噻托溴铵（Tiotropium，27）、氟托溴铵（Flutropium bromide，28）和Revatropate(UK-112166，29)等，除Revatropat

20、e尚在临床研究外，其余均已上市。,（二）构效关系,M胆碱受体拮抗剂的结构都是由莨菪醇（Tropine，30）与不同的有机酸所成的酯。莨菪醇结构的基本骨架为莨菪烷（托品烷，Tropane）结构中有两个手性碳原子C-1和C-5，由于莨菪醇分子中有一个对称平面，故无旋光性，莨菪烷结构中的哌啶环有船式（31a）和椅式（31b）两种构象，（31b）比（31a）的能量大，所以常用前者表示。,n=24，n4活性降低或消失。强的抗胆碱药具有季铵盐结构（如异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、噻托溴铵），N上的正电荷与M受体的负离子部位结合。R4、R5可为甲基、乙基、异丙基或氟乙基。R1、R2为饱和的或芳香环，环太大

21、会增加立体位阻，影响与M受体的结合而降低活性，R1、R2可同可不同，与M受体上亲脂性区域通过疏水键或范德华力结合，阻断胆碱对受体的作用。R3可以是H，OH，CH2OH，当R3为OH，CH2OH 时抗胆碱作用较强，这是由于羟基与受体通过氢键形成相互作用使结合力增强。分子结构中，三元氧桥的存在，能增加分子的亲脂性，使中枢作用加强，如氧托溴铵和噻托溴铵。,（二）构效关系,正常人的气道静态张力受胆碱能神经（迷走神经）的控制，哮喘患者气道存在明显的炎症反应，炎症细胞释放多种炎症介质、P物质和速激肽等，刺激传入神经末梢部位的受体，加强了胆碱能神经反射，使气道胆碱能神经的张力增高，诱发气道平滑肌收缩。胆碱能

22、神经反射加强抑制一氧化氮（气道平滑肌松弛因子）的合成与加速其分解，使气道平滑肌内的一氧化氮水平下降。抗胆碱药阻断胆碱能神经反射，抑制由胆碱能神经反射亢进诱发的气道平滑肌收缩反应使气道平滑肌松弛，并可使胆碱神经张力降低，明显改善肺通气功能。,（三）作用机制,（三）作用机制,M胆碱受体在人体气道中存在M1，M2和M3三种亚型。M1和M3介导支气管收缩和粘液分泌，抗胆碱药物阻断M1和M3受体，可舒张支气管，并能减轻粘膜下腺体增生肥大，减少粘液分泌，从而改善气道阻力。阻断M2受体会导致Ach的释放增加，反而使气道收缩加剧。故理想的抗胆碱药物应选择性地作用于M1和M3受体或仅作用于M3受体，而对M2受体

23、的亲合力较低。,氧托溴铵（Oxitropium，26）,东莨菪碱衍生物。口服不易吸收，采用气雾吸入给药，对支气管平滑肌有较高的选择性，少量即可产生显著的支气管平滑肌舒张作用，抗胆碱作用是异丙托溴铵的两倍，能增加呼吸道粘液的输送，比异丙托溴铵作用稍强，且作用持续时间约长13，可达10小时。与2受体激动剂合用，可收到起效快，而作用持续时间长的特点。,氧托溴铵（Oxitropium）的合成,噻托溴铵（Tiotropium，27）,新的长效抗胆碱药，对受体的亲和力大小次序为M3M2M1，与M3受体的亲和力约为异丙托溴铵的15倍。本品与M3受体结合后的解离速率极为缓慢，而与M2的解离较快，对M3受体有一

24、定的选择性，因此为目前抗胆碱作用最强的药物，作用时间较久。吸入本品干粉，绝对生物利用度高达19.5，5分钟后血药浓度达峰值。作用优于异丙托溴铵，极少引起不良反应，常见的不良反应为口干，程度轻，不影响继续治疗。本品对COPD也是一种安全有效的抗胆碱支气管扩张药。,噻托溴铵（Tiotropium）的合成,三、磷酸二酯酶-4抑制剂,磷酸二酯酶（PDE）是一个蛋白酶超级家族，负责水解环核苷酸（cAMP）和环鸟苷酸(cGMP)，cAMP和cGMP是细胞内重要的第二信使，介导许多生理过程。至今已鉴定出PDE有11个，其中PDE 3、4、5、7主要分布于炎症和免疫细胞中，与人类炎症相关，是cAMP代谢的主要

25、调节者。选择性的PDE4抑制剂能调节炎症、活化免疫活性细胞、松弛气道平滑肌及调节肺部神经，用于治疗多种炎症和免疫疾病。目前已能获得纯化的重组PDE同工酶蛋白，大大加速了选择性抑制剂的筛选工作。PDE4抑制剂是多效抗炎剂，可抑制嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞及中性粒细胞的炎症反应。此外也抑制肺部水肿，具有抑制兴奋性（收缩）非肾上腺素能非胆碱能神经，同时强化抑制性（松弛）非肾上腺素能非胆碱能神经的独特作用。另外，PDE4抑制剂能抑制气道平滑肌有丝分裂的作用，帮助因严重和长期的哮喘而引起气道的重建。PDE4抑制剂已成为目前治疗哮喘和COPD药物的开发热点。,最早应用于平喘的磷酸二酯酶抑

26、制剂为茶碱(33)，非选择性的PDE抑制剂，已有70多年的历史，由于不良反应限制其临床应用。继而开发了茶碱衍生物二羟丙茶碱（34）、胆茶碱（35）、乙羟茶碱(36)、多索茶碱(37)等，但选择性不高。与非选择性药物相比，针对PDE4同工酶的选择性抑制剂可显著提高疗效，降低不良反应，其中GlaxoSmithKline 公司的西洛司特(38)，Altana公司的（39）已完成III期临床。Almirall Prodesfarma公司的阿罗茶碱（40）正在进行III期临床。目前，PDE4抑制剂已发展到第三代，但是仍面临生物利用度低、半衰期短的缺点，导致临床疗效不理想，目前主要集中寻找口服有效，具有抗

27、炎活性和低致吐作用的新型药物。,发展史,发展史,（二）构效关系,1.黄嘌呤类 茶碱选择性不高，经结构修饰合成系列类似物中二羟丙茶碱（34）、乙羟茶碱（36）和多索茶碱（37）等。在茶碱1位引入对氯苯基制得阿罗茶碱（40）活性明显增强，无中枢神经刺激作用，不影响心脏,现处于III期临床。巴米茶碱（Bamifylline，41）和Ibudilast(42)是中度选择性PDE4抑制剂，已先后在欧洲和日本上市。将黄嘌呤结构与儿茶酚醚类的咯利普兰（Rolipram，43）拼合，发现V11294A（44）对PDE4有很强的选择性抑制作用，用于治疗哮喘，口服吸收好，无致吐作用，作用时间长达24h，尚处于II

28、I期临床。,（二）构效关系,2.儿茶酚醚类 咯利普兰（43）是第一代PDE4抑制剂，为了提高其作用选择性，合成了系列类似物。研究表明，与吡咯啉酮环相连的芳香环上3，4 位的烷氧基是PDE4抑制活性所必需，4位的最佳取代基是甲氧基，大基团的3位活性较高；杂环的羰基氧原子和4位甲氧基的氧原子的最佳距离是8.6左右；吡咯啉环上如没有羰基，丧失活性，但相应的环戊酮（45）仍能保持活性；西洛司特引入氰基和羧基（38），能抑制脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子（TNF）释放，有很好的PDE4抑制活性，现已完成III期临床，注册等待上市。据报道环丙基化合物（46）和环亚砜化合物（47）抑制PDE4的活性更强

29、。,（二）构效关系,（二）构效关系,在儿茶酚醚的苯环上引入甲酰胺基，如化合物48对PDE4有抑制作用，后来又以杂环取代N-苯基，发现吡啶类似物取代活性较强，其中化合物49，对PDE4的IC50为1mol/L，后又发现roflumilast(39)活性最强，用于治疗哮喘和COPD已完成III期临床,3.喹唑啉酮类及其他 经筛选发现喹唑啉二酮化合物50 对PDE4有抑制作用，将母体结构简化得喹啉化合物RS14203（51），对PDE4抑制活性最好，如保留RS14203的基本结构，以苯并三氮唑取代3硝基苯基得化合物52，化合物51与52对PDE4抑制活性明显加强，但副反应也增加，限制了它们的进一步开

30、发。YM976（53）对PDE4有抑制活性,口服有效，治疗剂量下不引起呕吐，处于临床试验中。,（二）构效关系,（二）构效关系,CI-1018（54）是一个中度选择性PDE4抑制剂，IC50为1.1nmol/L，无致吐作用，现处于I期临床试验。,PDE4是大多数炎症和免疫细胞cAMP代谢的主要调节者，PDE4抑制剂能抑制各种炎症细胞内超氧化物的生成；抑制单核细胞和巨噬细胞中TNF的释放；抑制巨噬细胞的吞噬和淋巴细胞的细胞毒作用；降低内皮细胞的通透性和细胞内粘附分子的表达；抑制细胞内组织胺，氯化胺乙酰胆碱的生成。具有抗炎和免疫调节作用，还可使cAMP的水平提高、松弛气道平滑肌。,（三）作用机制,西

31、洛司特(Cilomilast，38),抑制TNF的释放，口服有活性，其抗炎活性与咯利普兰相似，但其增加胃酸分泌的副作用降低至1100。用于COPD已于2004年2月向美国FDA提出注册申请，用于哮喘处于临床。期临床试验中，口服本品的FVC和最大呼气流速（PEFR）的改善明显优于安慰剂组，PEFR的改善能够从第一周维持到12个月试验结束。FEV1的改善很明显，咳嗽、喘息、屏息和胸闷等症状明显减轻。为期6个月的治疗COPD的期临床中，与安慰剂比较，本品对肺功能有明显改善。,西洛司特(Cilomilast)的合成,西洛司特(Cilomilast)的合成,Roflumilast(39),用于哮喘和CO

32、PD在美国和德国均处于注册前状态。为期24周的治疗COPD的期临床试验中，COPD患者接受本品250g和500g 呈剂量依赖关系地改善FEV1，生活质量改善程度显著高于安慰剂组。本品耐受性好，最常见的不良反应为腹泻。本品用于治疗过敏性鼻炎，给药后约2小时，用花粉提取物经鼻腔进行抗原刺激，在用本品治疗的9天后鼻气流均有改善，明显优于对照组，鼻塞评分在第4天也有明显差异。表明本品能有效控制过敏性鼻炎。,。,Roflumilast(39)的合成,四、肾上腺皮质激素（糖皮质激素）,哮喘和COPD都是气道的慢性炎症。哮喘的主要炎症细胞为嗜酸性粒细胞（EOS）肥大细胞（MC）与淋巴细胞（特别是CD4+T细

33、胞）。COPD涉及的炎症细胞为中性粒细胞、巨噬细胞（MO）和淋巴细胞（特别是CD8+T）细胞。糖皮质激素（GCS）具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，可以治疗哮喘与COPD。GCS是目前最为有效的哮喘治疗药物之一，但对COPD的治疗尚有争议。由于全身用GCS在临床上往往不可避免的有很多不良反应。为了减少GCS的全身不良反应，在20世纪50年代后期开始研究吸入皮质类固醇（ICS）。1972年已有ICS应用于临床，目前治疗哮喘的ICS有氟尼缩松（Flunisdide,55）曲安奈德（Triamcinolone,56）、布地奈德（Budesonide,57）、莫米松（Mometason,58）、氟替卡

34、松（Fluticasone,59）和倍氯米松（Biclomethasone,60），它们都属于局部用的治疗药物，由于在局部的靶区可以达到很高的药物浓度，以及很少剂量进入全身循环，减少了全身不良反应的发生，而增加了药物的治疗指数。,理想的ICS应局部作用强而全身不良反应低，为此进行了前药与软药的研究：环索奈德（Ciclesonide,61）吸入后能在肺/气道内转化激活而发挥药效，同时活性代谢物迅速分解，故疗效高，不良反应少,已于2004年9月上市；氯替泼诺氯甲基酯（Loteprednol etabonate,62）吸入后在气道/肺中较稳定，离开气道后，经血浆和组织中的酯酶水解而快速代谢失活，所以

35、氯替泼诺氯甲基酯在气管、肺内有强的抗炎作用而全身不良反应少，已进行临床试验。,（二）构效关系,GCS化学结构的基本骨架是由A、B、C和D四个环稠合而成，A/B环稠合处和C/D环稠合处各有一个角甲基，并带有C3的羰基和17-酮醇侧链，必须同时具有17-OH和11-OH，17-OH 也可形成缩酮或酯基，11位也可是羰基，后者在体内可氢化成11-OH而起作用。,ICS化学结构的特点是在C16和C17上引入亲脂基团，如氟尼缩松（55）曲安奈德（56）和布地奈德（57），或在C17上引入亲脂基团如莫米松（58）和氟替卡松（59），这使ICS有较大的脂溶性，一能增加药物对GC受体（GCR）的亲和力，使GC

36、S-GCR复合物的稳定性增强,并使该复合物的半衰期延长，从而增加ICS的局部抗炎作用；二是ICS吸入后可在气管黏膜上形成一个微仓库（Micro depot），增加药物被肺组织摄取并减慢药物从肺脂质间隙中释放，增加药物在气道和肺组织的保留时间，从而延长ICS的局部抗炎作用；三是增加药物的肝脏首过消除,从而减少全身副反应，ICS与GCS比，ICS有较大的脂溶性和与GCR结合的亲和力，同时口服生物利用度小，亲脂性基团的取代还会影响ICS的表观分布容积（Vd）,如氟替卡松和莫米松的脂溶性较大，有相对较低的血药浓度与较高的组织药物浓度，所以氟替卡松和莫米松有较大的Vd。,（二）构效关系,在甾体激素中引入

37、氟原子，是增加药物抗炎作用的主要手段，6或9氟代GCS的活性明显增加，如氟替卡松（59）引入9-氟原子后可增加近邻11-羟基的离子化程度，引入6-氟原子后则可防止6位的氧化代谢失活，单纯9-氟代GCS因抗炎活性与钠潴留作用同时增加而无实用价值，但同时在C-16引入羟基并与C-17羟基一起形成丙酮的缩酮以抵销9-氟代所增加的钠潴留作用则可制得抗炎活性强的GCS如曲安奈德（56），在16位引入甲基可使抗炎活性增加而钠潴留作用减少如氟替卡松和（59）倍氯米松（60）等，在甾体21位酯化可增加药物的溶解度和吸收度，如环索奈德（61）。,（二）构效关系,慢性气道炎症的发展与控制是由很多炎症细胞与细胞因子

38、参与的复杂网络系统来调控。GCS能抑制免疫活性细胞合成因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和合成趋化因子、单核细胞趋化蛋白等。这些细胞因子与趋化因子和哮喘的发病有一定关系。GCS还能抑制免疫活性细胞对脂类炎症介质，如白三烯（LTS）、血栓素（TXS）、前列腺素（PGS）、和血小板活化因子（PAF）的合成与释放，以及抑制血管内皮细胞表面黏附分子。总之，GCS能干扰几乎所有的炎症成分，从而对控制慢性气道炎症非常有效。,(三)作用机制,丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate,59）,氟替卡松是含硫雄甾化合物，药效强，其抗炎活性比氟轻松强10倍，比倍氯米松强1倍。体内代谢迅速、副作用

39、较少，生物利用度较低，对成年严重哮喘患者以气雾氟替卡松剂1000g/d或倍氯米松2000g/d治疗6周，改善PEFR的效果相同，对血清皮质醇平均水平影响很小，以氟替卡松2000g/d治疗一年未发现病情加重，在大于2000g/d时也未发现血清皮质醇水平降低，表明不良反应低。,丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate）的合成,环索奈德（Ciclesonide，61）,本品为吸入性糖皮质激素，由Altana开发用于治疗支气管哮喘和COPD 本品是一种酯类前药，本身无药理活性，但在体内经酯酶催化，水解可成活性环索奈德。健康志愿者的研究证明，口服环索奈德后吸收少，由于几乎完全的首过消除

40、故环索奈德活化物全身生物利用度低。志愿者吸入高剂量环索奈德后，血清中皮质醇的水平与安慰剂对照组一样，表明对内源性皮质醇无抑制，故全身不良反应少。,环索奈德（Ciclesonide，61）的合成,五、抗组胺药,组胺是一种炎症介质，可使患者支气管收缩和粘液分泌，抗组胺药可抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质，自1933年法国巴斯德研究所合成出第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（Piperoxan,63）后，至今已有百余种抗组胺药问世，常在临床使用的有50余种，用于治疗哮喘的抗组胺药可分为组胺H1受体拮抗剂和组胺释放抑制剂。,组胺H1受体拮抗剂：组胺H1受体拮抗剂可与组胺竞争H1受体、抑制过敏介质的释放

41、对抗组胺收缩支气管平滑肌的作用。第一代:苯海拉明（Diphenhydramine,64）、异丙嗪（Promethazine,65）和赛庚啶（Cyproheptadine,66）等,因受体作用特异性差，有中枢神经副作用，易产生镇静作用。,第二代:西替利嗪（Cetirizine,67）、氯雷他定（Loratadine,68）、咪唑斯汀（Mizolastine,69）、特非那定（Terfenadine,70）和阿司咪唑（Astemizole,71）等，因对组胺H1受体选择性高，中枢神经不良反应少，无镇静作用。但随着用药时间延长也发生一些毒副作用，如特非那定和阿司咪唑因心脏毒性已经被撤销，,第三代:非

42、索非那定（Fexofenadine,72）是特非那定的活性代谢物，对H1受体选择性强，无明显心脏毒性。,组胺释放抑制剂：组胺释放抑制剂是通过抑制细胞释放过敏介质或色甘酸盐样物质而起作用，或者稳定肥大细胞，防止过敏反应的发生。色甘酸钠（Cromolyn sodium,73）是这类药物的典型，无镇静作用。色甘酸钠类吸入剂由于其不良反应少，安全性好是预防儿童哮喘发作和治疗轻度哮喘的首选药物。酮替酚（Ketotifen,75）是由噻吩环稠合的三环类化合物，具有H1受体拮抗作用又有过敏介质阻释作用，作用比色甘酸钠强6倍，作用时间也长，但有中枢镇静作用，继而有他扎诺拉（Tazanolast，76），哌美罗

43、拉（Pemirolast,77）、甲磺司特（Suplatast tosilate,78）和奥洛他定（Olopatadine,79）。,构效关系,哌罗克生（63）是第一个具有缓解哮喘作用的合成药物，经构效关系研究，将哌罗克生的哌啶环简化为二甲氨基，苯并二氧六环由二芳基氨基甲醚或烃基替换、设计合成了具有下面通式的化合物。,在这通式中，具有H1受体拮抗作用的化合物，Ar1苯环，取代苯环；Ar2另一苯环，苄基、杂环如吡啶、噻唑等，X=N，CH-O，CH；n=2。如延长碳链（n2）或在碳链上增加支链都降低作用强度。芳环与二甲氨基的氮原子间的距离要求为56，适合拮抗剂分子与受体之间的相互作用。,当X=N，

44、称乙二胺类化合物，如芬苯扎胺（Phenbenzamine,80）和曲吡那敏（Tripelennamine,81）等均有抗组胺作用，如将乙二胺的两个氮原子构成环状的哌嗪类化合物（82）仍保持活性，其中西替利嗪（R=Cl,R=CH2CH2OCH2COOH）作用强而持久，并无镇静作用。,当X=CH-O，得氨烷基醚类化合物，如苯海拉明（64）的抗组胺作用比哌罗克生（63）强24倍，将苯海拉明的二甲氨基乙基用N-甲基哌啶置换得二苯拉林（Diphenypyraline,83）亦有强抗组胺作用。,乙二胺和氨烷基醚类结构中的N，O以-CH-取代得称丙胺类化合物，丙胺类药物的脂溶性较乙二胺和氨烷基醚类药物大，作

45、用时间也长，如菲尼拉敏（Pheniramine,84a）在其苯环对位以卤原子取代得氯苯那敏（Chlorpheniramixe,84b）和溴苯那敏（Brampheniramine,84c），其抗组胺作用比菲尼拉敏增强20倍。,氯苯那敏和溴苯那敏的结构中存在手性碳原子，其右旋异构体的活性比左旋体强而毒性低，如将两个芳香环拼成三环类，如85，当X=N，Y=S时称吩噻嗪类化合物如异丙嗪（65）具有很强的抗组胺作用。以乙烯基替换吩噻嗪环上的硫原子，以SP2杂化碳原子置换环上的氮原子得到赛庚啶（66）与异丙嗪活性相似。赛庚啶的电子同排体阿扎他定（Azatadine,86）有强的抗组胺作用而中枢神经副作用较

46、低。在阿扎他定上引入氯原子和乙氧羰基后的疏水衍生物如氯雷他定（68）抗组胺活性更强，对外周H1受体有高选择性的亲和作用，而对中枢受体的作用很小，以噻吩环替代阿扎他定的吡啶环，并在Y中引入氧原子制得酮替酚（75），酮替酚是H1受体拮抗剂，也能抑制过敏介质的释放，口服吸收完全，作用强而持久，适用于过敏性哮喘，但有中枢镇静嗜睡作用。,经典的H1受体拮抗剂易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用，在20世纪80年代后着重研发第二代抗组胺药如西替利嗪，即在结构中引入亲水基团，使药物难以通过血脑屏障，又如氯雷他定对H1受体有较高的选择性而避免中枢副作用。特非那定（70）是一个新型的组胺H1受体选择性拮抗剂，

47、由于有二个羟基难以进入大脑故中枢镇静作用弱，并与受体结合后解离较缓慢，药效持久，后发现特非那定有尖端扭转型室速的不良反应而撤消，特非那定在体内代谢成羧酸化合物即非索非那定（72），其抗组胺活性约为特非那定的30%，但对心血管系统无不良影响，已于1996年在美国上市，将特非那定分子中二苯羟甲基置换为二苯甲氧基，得依巴斯汀（Ebastine,87）也是一个作用持久的非镇静抗过敏药。,在研究系列苯并咪唑胺类安定药时，发现这类药物有抗组胺作用,如阿司咪唑（71）是一个强效和长效的H1受体拮抗剂，作用比特非那定强，虽选择性不如特非那定但无中枢镇静作用，后因心脏毒性而撤回，经结构改造发现其类似结构依美斯汀

48、（Emedastine,88）也具有较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起效快，中枢神经副反应低，于1993年上市。咪唑斯汀（69）也是阿司咪唑类似物，能高度专一性地作用于H1受体，同时还具5-脂氧酶抑制和抗炎免疫作用，由于其具有低亲脂性和低心脏组织沉积，故心脏不良反应少，已经上市。左卡巴斯汀（Levocabastine,89）是在阿司咪唑基础上获得的H1拮抗剂。药效比阿司咪唑强100倍，治疗剂量极低，作用快而持久。,作用机制,1、组胺H1受体拮抗剂的作用（1）直接拮抗组胺H1受体 H1受体主要分布于支气管平滑肌细胞、胃肠道平滑肌细胞、心血管细胞以及感觉神经细胞等。H1受体被激动后即能通过G

49、蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激活酶C活化，从而使支气管平滑肌细胞和胃肠道平滑肌收缩，并释放血管内皮松驰因子和前列腺素12（PG12），使小血管扩张，通透性增加等。通过阻断H1受体，可缓解组胺诱发的支气管平滑肌痉挛、胃肠道平滑肌痉挛，抑制应变性反应炎区的毛细血管扩张和血管通透性增加。可快速、持久、有效的对抗组胺诱导的过敏反应。,（2）第一代H1拮抗剂的中枢不良反应 组胺H1受体拮抗剂对中枢神经系统可产生镇静、嗜睡作用。此因个体敏感性组胺和药物品种而异。苯海拉明和异丙嗪等第一代组胺拮抗剂因脂溶性大，易通过血脑屏障进入中枢而中枢抑制作用

50、最明显。第二代拮抗剂因不易通过血脑屏障故中枢抑制作用较轻或几乎无镇静作用。如西替利嗪，特非那定等。（3）抗变应性炎症 支气管哮喘患者服用抗组胺药，可抑制气道内嗜酸性粒细胞的趋化和浸润，拮抗气道应变性炎症，除抑制变应原诱发的哮喘速发性反应外，还可抑制哮喘迟发性反应和降低支气管的高反应性。,2、抑制组胺释放 组胺分子通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中，与肝素蛋白络合以颗粒形式存在。组胺释放抑制剂具有抑制细胞释放出组胺分子的作用，如色甘酸钠，可通过抑制细胞内腺苷磷酸二酯酶，使环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放，组胺释放抑制