纳米医药 第5章聚合物纳米粒载药系统.doc
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1、 第5章 聚合物纳米粒载药系统5.1概述 近十年来,人们对一类新型的药物载体聚合物纳米粒(PNP)的研究赋予极大关注。早期的药物载体纳米粒主要是脂质体(详见本书第6章)。作为药物载体,脂质体具有许多优点,如保护药物不被降解、靶向给药及减少毒副作用。然而,脂质体在应用中也存在一些问题,例如低包封率、水溶性药物在血液中的快速释放以及贮存稳定性较低。目前,在药物传递和控释领域中,可生物降解的聚合物纳米粒作为药物载体日益受到重视。多种聚合物已应用于这方面的研究,这是由于聚合物纳米粒同样能有效地把药物输送到特定的靶部位,如器官或组织,从而增加疗效、降低毒副作用。同时,聚合物纳米粒与脂质体相比,能增强药物
2、特别是蛋白类药物的稳定性,并且具有较好的缓、控释特性。利用口服给药,它们能输送蛋白、多肽和基因,在基因治疗上可作为DNA的载体1。大量的研究已证明,纳米粒对于药物来说是一种良好的控释(CR)系统。在动物模型上对某些疾病已显示出极好的疗效,充分表明这类载药系统具有广阔的应用前景。药物负载在纳米粒载体上以颗粒的形式被肠吸收,并分布在淋巴结、血液和肝、脾、骨髓等器官中。它们被胃肠道吸收后仍然保持对某些部位的靶向性。尽管目前对纳米粒在胃肠道中吸收的机理研究还不充分,但已证明,药物在体内的吸收具有明显的粒径依赖性。粒径较小的纳米粒要比粒径较大的纳米粒容易吸收,而粒径在5m以上的粒子则很少被吸收。随着生物
3、技术的迅速发展,纳米粒载药系统作为基因转染的载体也成为研究的重点。这种非病毒途径的基因转染避免了使用病毒的危险,并且可以进行充分有效的基因转染。当然,这种非病毒基因治疗需要对输送DNA穿过生物膜的特性进行充分的研究。一般来说,聚合物纳米粒的尺寸大约在10nm1000nm之间。药物被溶解、包封或吸附在纳米粒基体上,采用这种方法可制备纳米粒、纳米囊。纳米囊是一个多孔体系,药物通过单一的聚合物膜被包在膜囊内;而纳米粒基本上是一个均相体系,药物能均匀分散在其中。近几年来,已开发出用于制备纳米囊和纳米粒的一些常见的聚合物,已报道的主要有2,3: 聚D,L-丙交酯、聚乳酸(PLA)、聚D,L-乙交酯(PL
4、G)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)以及聚氰基丙烯酸酯(PCA)、聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)。较早以前还有多糖、明胶、海藻酸钠等亲水性、可生物降解天然聚合物。PLA、PLG和PLGA这些生物相溶性聚合物早期被用于胃肠给药的药物载体。另外,还报道过聚-羟基已酸内酯(PCL)作为类固醇、抗麻醉药剂以及眼科药物的控释载体。现在,这些可生物降解聚合物在药物的控制释放方面的应用已得到肯定。已上市的还为数不多,但对某些药物,如疫苗、人生长激素、胰岛素、抗肿瘤药物、避孕药及其疫苗等的控制释放具有良好的应用前景。例如Lupron Depot。一个成功的载药系统能将药物输送到靶部位,纳米粒在体内的长循环是
5、关键。为了达到这一目的,对这些聚合物纳米粒进行表面改性,制备具有亲水性和疏水性特性的聚合物和共聚物至关重要。5.2 聚合物纳米粒载体的制备5.2.1 常用的聚合物聚烷基乙二醇(polyalkylene glycol),若用氧化物代替乙二醇,聚合物也可为聚氧烷撑(polyalkylene oxide),如聚氧乙烯是一类常用的亲水性聚合物,也常用作嵌段共聚物的亲水性嵌段。聚烷基乙二醇指的是分子式为HO(alkyl)OyOH,其中烷基(alkyl)指的是C1到C4之间的直链或支连烷基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基,y为大于4的整数,一般在8500之间,常用的在40500之间。聚烷基乙二
6、醇的典型例子有聚乙二醇(PEG)、聚1,2-丙二醇和聚1,3-丙二醇等。最常用的亲水性聚合物是PEG,其相对分子质量约为20,000。其它亲水性聚合物有聚吡咯烷酮(polypyrolidone)、葡聚糖(dextrans)和具有不同乙酰基含量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)。例如目前常用的BASF公司的商业化产品是Pluronic F68,为聚氧乙烯(polyoxyethylene)和聚氧丙烯(polyoxyproplene)的共聚物,该产品已获美国食品和药物管理局(FDA)的批准。在共聚物中间含有疏水嵌段的聚合物应具有生物降解性和生物相容性,且应含有一个能与聚烷基乙二醇末端羟
7、基反应生成共价键的末端基团。据报道,聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物可用于生物活性物质的注射型控释系统。另外还发现,乳酸(lactic acid)与羟基乙酸(glycolic acid)的共聚物也可用于该系统。其它的聚合物还有聚酸酐(polyanhydrides)、聚羟基丁酸(polyhydroxybutyric acid)和聚原酸酯(polyorthoesters)等。不同种类PNP在体内药物释放速率和药物释放方式是不相同的。丙交酯(乳酸)和乙交酯(羟基乙酸)共聚物(PLGA)是聚酯类的一个代表性的例子。它可构成纳米粒的内核。这类聚合物也已被FDA批准。PLGA通过水解作用降解,体内降解速度可通
8、过体外降解的数据进行预测。PLGA降解产物为乳酸和羟基乙酸,这些产物在体内自然存在。另外,通过控制乳酸和羟基乙酸的摩尔比及其共聚物的相对分子质量,可得到不同的降解模式。需要指出的是,聚合物的相对分子质量和聚合物的化学组成及立体化学构型对于制备适用的纳米粒是非常重要的,这是因为这些因素不仅影响聚合物的结晶度,也会影响聚合物在不同有机溶剂中的溶解度。在这方面,丙交酯(乳酸)和乙交酯(羟基乙酸)共聚物(PLGA)是比较好的。为确保聚合物在体内被降解,PEG的相对分子质量应在20,000以下。从报道的几种PEG-PLGA二嵌段共聚物来看, PEG嵌段的相对分子质量一般为35020,000,PLGA相对
9、分子质量为350200,000。同时,注射型纳米粒中的亲水性部分和疏水性部分的质量比也可影响纳米粒的水溶解性能和在水中的稳定性。准弹性光散射(quasi elastic light scattering,QUELS)的研究发现,当PEG/PLGA的质量比为1/1时(PEG相对分子质量与PLGA相对分子质量均为5,000),可在水中以任意比例溶解,且可形成平均直径为20nm的胶束,如果要形成具有紧密核的更大的纳米粒,可增加疏水性聚合物PLGA的含量。当PLGA的相对分子质量从5,000增加到20,000时,该聚合物在水或磷酸缓冲溶液(pH7.4)中的溶解度将减小。可采用一种简单的乳化技术得到平均
10、直径为120nm140nm稳定的PLGA-PEG(20,0005,000)纳米粒。由于PLGA共聚物可溶于乙酸乙酯和丙酮,这两种有机溶剂在体内的毒性较二氯甲烷和氯仿小,故常被优先考虑采用。聚L-丙交酯是一种高结晶度聚合物,而聚D,L-丙交酯则具有较小的结晶度,并且在有机溶剂中有更好的溶解性。D,L-丙交酯和乙交酯在75/25的比例下制得的无规共聚物在易溶于有机溶剂特别是在乙酸乙酯中溶解性能非常好。这是一种完全无定形的共聚物,适合制备用于控释系统的纳米粒和微米粒。聚L-丙交酯的体外降解时间为几个月到几年。降解时间较长主要归因于其较高的结晶度,它阻止了外部的水渗入聚合物中。而聚D,L-丙交酯是无定
11、形的,其典型降解时间一般为一到几个月。聚乙交酯也具有结晶结构,其降解时间一般为一到数月。D,L-PLGA具有无定形结构,其体外降解时间为数星期到数月。当增加羟基乙酸的比例时,共聚物的降解速度也会随之提高。这是因为乳酸在a-碳(OCH(CH3CH)上有体积较大的甲基,使得水分子不易渗入;而羟基乙酸在a-碳(OCH2CO)上只有一个质子,使得水分子容易接近酯键。5.2.2 聚合物纳米粒的制备方法传统聚合物纳米粒的制备方法主要有两大类:其一是将现成的聚合物进行分散,例如将PLA、PLG、PLGA和聚(-羟基己酸内酯)等聚合物在介质中进行再分散制备纳米粒4。 其二是在单体聚合过程中直接制备纳米粒。现成
12、聚合物进行分散的方法主要有以下几种:1乳化蒸发法这种方法是将聚合物溶于有机溶剂中,如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,药物被溶于或被分散于聚合物溶液中;该混合液加入到水溶液中进行乳化形成水包油体系(o/w),所用乳化剂或其它表面活性剂有明胶、聚乙烯醇、司班-80和泊洛沙玛(poloxamer-188)等;形成稳定乳液后,通过升温、减压或不断搅拌以蒸发有机溶剂。关于此方法中各种工艺因素对纳米粒形成的影响,Scholes在制备聚丙交酯/乙交酯共聚物纳米粒作为靶向药物载体的报道中,已有详细讨论5。 Zambaux等采用双乳化法(w/o/w)制备了水溶性药物载体聚乳酸纳米粒6。以上两种方法都应用高速均质器或超
13、声乳化。这些方法在实验室规模的制备上还是可行的,但对于规模化的生产,应采用低耗能的乳化装置。有关具体制备过程见后述。2自乳化/溶剂扩散法此方法是对溶剂蒸发法进行相应的改进7,水溶性的溶剂如丙酮或甲醇,与不溶于水的有机溶剂如二氯甲烷或氯仿,均匀混合作为有机相。由于溶于水的丙酮或甲醇自发扩散进入水相,两相之间的界面发生紊乱,聚合物形成了一种微粒。随着水溶性溶剂浓度的增加,微粒粒径将相应降低。有关具体制备过程见后述。3纳米沉积法此方法的基本原理是将聚合物从一个亲脂性溶液中沉积出来。这个亲脂性溶液是一种半极性有机溶剂与水的混合物。有关具体制备过程见后述。4盐析及乳化扩散法 上述方法都需要使用有机溶剂,
14、这对环境或生理都是有害的。对于注射用胶体体系,美国FDA对有机溶剂的含量有严格的要求。为了满足这些要求,Allemann及其同事提出了两种制备纳米粒的方法:一是盐析法;二是乳化扩散法8。 5超临界流体技术制备纳米粒 具有一定物理化学特性的纳米粒有助于药物的靶向输送,这在药物领域已是一个重要的课题。象溶剂蒸发法、凝聚法及原位聚合法这些传统方法常常需要使用有毒的有机溶剂或表面活性剂。因此,为生产这类具有微米或纳米尺寸的微粒,目前主要集中在研究一种对环境安全的包囊方法。如果在纳米粒里有残留的有机溶剂,其本身就有毒性,并且还可能在聚合物基体里分解药物。现在,超临界流体技术已成为一种极具吸引力的方法,因
15、为它使用对环境友好的溶剂,而且这种技术有利于制备高纯度的粒子而无有机溶剂残留。现已有大量文献报道了采用这种技术制备药物载体微粒9。 在超临界溶液中,溶质溶解在超临界流体里,这里所用的超临界流体一般都是二氧化碳,在超临界状态下,二氧化碳处于液体状态。溶液是通过喷嘴而迅速膨胀,导致超临界流体的溶剂作用大大减弱而最终使溶质析出。这种技术是清洁干净的,因为析出的溶质完全无溶剂。遗憾的是大多数聚合物微溶、不溶于超临界流体中,因此,这种技术并不具有很大的实际应用价值。在20世纪80年代后期到90年代早期,超临界流体技术曾广泛用于制备可生物降解药物载体,如聚合物PLA微粒。对于相对分子质量低于10000的聚
16、合物,采用这种方法能够得到药物在聚合物基体中的均一分布。然而超临界流体技术不适用于相对分子质量较高的聚合物,这是因为它们在超临界流体中的溶解能力受到限制,正是因为这些原因,现在所见的关于这种技术的文献比过去67年的文献要少得多9。另一种超临界流体技术被称为超临界反溶剂(SAS)方法,在一个装有超临界流体的沉淀器中,将溶质溶于一有机溶剂中并加入到该沉淀器中。在高压下,大量的反溶剂进入到液相导致溶解能力降低,溶质析出。当达到最后的操作压力时,反溶剂从容器中流出来以去除残余的溶剂,当溶剂的量降到指定的范围时,排空泄压,就得到了固体产品。SAS法的路线图见图5-1。在改进的SAS技术中,固体首先溶解于
17、适宜的溶剂中,然后此液体通过一个狭窄的喷嘴快速加入到超临界流体中,这种流体可以完全提取溶剂,使超临界流体中不溶固体沉淀,并得到较好的粒子。这种方法也称为气体反溶剂(GAS)技术,它成功地应用于微粒和纳米粒的制备。图5-1 SAS技术工艺流程示意图6聚合法 采用单体聚合法也可制备纳米粒,可生物降解的聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)由于与人体组织具有良好的相容性,已被用作外科手术中的组织粘合剂。早在上世纪70年代就有报道在酸性介质中,以聚山梨糖醇-20作为表面活性剂,没有采用辐射或引发剂,而是通过机械分散氰基丙烯酸甲基或乙基酯单体聚合制备了相应的纳米粒 (200nm)。具体做法是在室温下,将氰基丙烯
18、酸烷基酯单体加入到含有表面活性剂的水溶液(聚合介质)中,剧烈搅拌下进行阴离子聚合反应。药物既可在单体加入之前,也可在聚合反应之后,溶于聚合介质中。制得的纳米粒悬浮液通过超速离心或不含表面活性的介质中再分散的方法进行分离纯化。上述的聚合反应机理属于阴离子型聚合,在亲核基团,如OH -、CH3O -和CH3COO -的的引发下,由于聚合反应的快速进行,从而形成了低相对分子质量的纳米粒。这样的纳米粒降解得很快。为了解决这个问题并制备高相对分子质量及稳定的纳米粒,聚合反应必需在酸性介质(pH=1.03.5)中进行,在含表面活性剂及稳定剂的酸性水溶液介质中,在单体分散以后,聚合反应需继续反应34小时,并
19、通过提高介质的pH来得到所需的纳米粒。在聚合反应中,使用各种不同的稳定剂如dextran-70/40/10,poloxamer-188/184/237等;另外,也可用各种表面活性剂,如聚山梨糖醇-20/40/80。纳米粒的粒径和相对分子质量取决于所用的表面活性剂及稳定剂的类型和浓度。图5-2描述了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒的制备过程。纳米粒的粒径及相对分子质量与pH及聚合反应的介质有密切关系10。 当pH3.0时,不可能产生纳米粒。影响纳米粒形成的其它因素包括单体的浓度和搅拌速度。图5-2氰基丙烯酸烷基酯的阴离子型聚合制备纳米粒药物载体示意图7由亲水性聚合物制备纳米粒 亲水性聚合物如壳聚糖、明胶
20、和藻酸钠等也可用来制备纳米粒。Calvo等11报道了一种制备亲水性壳聚糖纳米粒的方法。这种方法涉及离子凝胶化,是两种水相的混合物:一种水相含有壳聚糖和二嵌段的氧化乙烯(EO)/氧化丙烯(PO)共聚物;另一种水相含有聚阴离子,三聚磷酸钠(TPP)。在这种方法中,壳聚糖的带正电荷的氨基基团与TPP的负电荷相互作用,通过改变壳聚糖与PEO-PPO二嵌段共聚物的组成,制备的壳聚糖纳米粒的粒径在200nm1000 nm,Zeta电势为+20mV+60mV。实验表明,这些纳米粒与蛋白质的结合性良好,如牛血清蛋白(BSA)、破伤风毒素、dipthaheria 类毒素、胰岛素和低聚核苷酸。Mao等12采用一个
21、复杂的共凝集技术制备DNA-壳聚糖纳米粒和DNA-明胶纳米粒,主要用于基因药物的胃肠道给药。实验表明,在负载免疫性的和抗肿瘤的蛋白质方面,壳聚糖纳米粒比明胶纳米粒更好。运用乳化共凝集技术也可制备壳聚糖纳米粒,在这种方法中,壳聚糖和所负载的药物都溶于水中,采用乳化剂在液体石蜡中制备w/o乳化液。 另一种新型的亲水性聚合物是可生物降解的聚酯,这种聚酯是由接枝在聚乙烯醇(PVA),或电荷改性的丁基磺酸-聚乙烯醇(SB-PVA)上的短链聚内酯组成,它们是在不同的多元醇存在下,通过丙交酯和乙交酯的本体熔融聚合反应制备而来的。通过调节聚合物的组成,就可制备水溶性的梳状结构的聚酯,这些聚合物通过自组装得到纳
22、米粒,它能与许多蛋白,如牛血清蛋白、类毒素和细胞色素C等形成稳定的复合物。由这样的聚合物制备的纳米粒不需要加入溶剂或表面活性剂。8聚合物胶束技术制备纳米粒对于那些难溶于水的药物来说,采用聚合物胶束增溶技术也是一个行之有效的办法。聚合物胶束作为一种纳米药物载体,近来也受到极大关注。聚合物胶束的直径通常小于100nm, 并且具有不被单核吞噬细胞系统(MPS)所吞噬的能力。聚合物胶束是一种核-壳型结构,目前的研究主要集中在具有A-B结构的二嵌段型共聚物。这里,A表示亲水性外壳,而B表示疏水性内核。多嵌段型共聚物,如PEO-PPO-PEO(三嵌段型)也能聚集成为胶束。疏水性内核通常由一些可生物降解的聚
23、合物,如聚苄基天冬氨酸(PBLA)、聚乳酸、聚己内酯等构成;也可由某些水溶性聚合物构成,如聚天冬氨酸等,通过与疏水性药物以化学结合的方式,或者与带电荷的聚离子形成缔合物成为疏水性内核。图5-3为聚合物胶束的示意图。图5-3聚合物胶束示意图。左:二嵌段型共聚物;右:接枝型共聚物。折线表示疏水链段,曲线表示亲水链段,亲水性外壳由于涉及到胶束的稳定性,以及与血浆蛋白和细胞膜的相互作用,通常是由亲水性聚合物链构成,例如具有生物相容性的PEO等。另外,载体的生物分布也与亲水性外壳的性质有关。两亲性聚合物形成胶束的过程,类似小分子表面活性剂所形成的胶束。但是临界胶束浓度(CMC)要比小分子表面活性剂的CM
24、C低得多。例如PEO/PBLA的临界胶束浓度在0.0005%0.002%之间。两亲性聚合物可以形成两种不同类型的胶束,如图5-3所示,一种是疏水链无规地接枝在亲水聚合物上,另一种是亲水/疏水二嵌段型共聚物。前者的胶束尺寸小于后者。胶束尺寸的大小除与链结构有关外,另一主要因素是疏水相互作用。较强的疏水相互作用将限制胶束尺寸。当疏水端基发生缔合时,疏水链周围的水分子簇从疏水核内被排除。聚合物胶束的粒径一般在10nm100 nm之间,很少超过100 nm。其粒径大小取决于聚合物相对分子质量、亲水/疏水链的比例以及它们的聚集数。另外,对于温敏型的聚合物胶束,具有LCST特性(低临界溶液温度),即当温度
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