凝血酶-疾病学术中心课件.ppt

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1、血栓与止血检验 Test Of Thrombus And Hemostasis,血管与止血,（一）结构：1.内皮层：由单层内皮细胞组成，可产生或释放ET（血管长效收缩）、PGI-2（抑制血小板聚集）、vWF、t-PA、TM、PAI-1、EPCR、AT-。2.中膜层：由基底膜、胶原、平滑肌、弹力纤维等组成，含丰富的TF、PGI-2合成酶等。3.外膜层：由结缔组织组成，起支持和分隔作用,（二）作用：,1.收缩功能：由ET、PGI-2、TXA2等调控。2.激活血小板：胶原、基底膜等激活。3.激活凝血系统：胶原激活内源性凝血系统（F激活）、TF激活外源性凝血系统（F释放）4.局部粘度增高：血管收缩，血

2、流减慢，血管通透性升高，血浆外渗 5.抗止血功能减弱：PGI-2、t-PA、AT-合成分泌减少,1.胶原暴露，激活内凝系统,2.释放TF，激活外凝系统,血管结构示意图,3.损伤的VEC促进与 中性白细胞、MO、TC及Plt的聚集,受损VEC产生:PAF、vWF等凝血因子；VEC产生:PGI2、TM 等抗凝物质,4.VEC释放的促凝和抗凝物质失平衡,血管壁止血作用示意图,2.内皮细胞的作用,血管壁完整时，内皮细胞主要表现其抗血栓活性，即通过：产生并释放PGI2；产生肝素，并与ATIII结合增强其活性；产生TM，并与凝血酶结合激活蛋白C系统，使Va、VIIIa失活；产生外源性凝血抑制物（EPI）和

3、磷脂蛋白结合凝血抑制因子等以阻止血栓的形成，保持血液畅通。,内皮细胞的作用（2）,当尽管壁受损时，内皮下组织暴露时，血小板迅速粘附于受损处，内皮细胞受到刺激释放：内皮素；vWF,促进血小板粘附，保护F VIII活性，促进F VIII的合成和分泌，vWF纤维连接蛋白可与血小板膜糖蛋白IIb/IIIa结合，诱导血小板的聚集；PAF；TF；F V;PAI，阻止纤维蛋白降解，有利于止血。继而，内皮细胞释放一些纤溶促进物质，溶解局部形成的血栓，修复血管壁，以恢复血管的流通性。,血小板,胞体直径2-4um，星形，圆形，椭圆形，逗点状或不规则形，胞核无，胞质淡蓝色或淡红色，中心部位有细小，分布均匀的紫红色颗

4、粒。有时血小板中央的颗粒非常密集而类似细胞核，如巨大血小板则易误认为是有核细胞。由于血小板具有聚集性，故骨髓涂片上血小板成堆存在。,静止期,活化期,聚集,血小板膜蛋白的作用,粘附,血小板的膜蛋白结构模式图,膜磷脂,（2）膜脂质：主要成分为磷脂 组成：鞘磷脂（SPH）、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰、乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血卵磷脂。作用：血小板活动时，PS从血小板膜内侧翻转至外侧，成为血小板第三因子（PF3）。TXA2及PGI2作用：相互拮抗作用，维持动态平衡 产生PAF,骨架与管道系统,血小板细胞器和内容物,(二)血小板的作用,(1)血小板粘附功能血小板可直接

5、粘附于血管内皮下成分，如胶原及弹性蛋白等，亦可通过vWF及纤维连接蛋白等粘附蛋白介导而发生粘附。(2)血小板聚集功能血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节，当血小板粘附于血管破损处或受到凝血酶、ADP等活化剂作用后即被活化，活化的血小板相互粘附在一起即为血小板聚集。血小板聚集与GPIIb-IIIa、纤维蛋白原、钙离子有关。,血小板聚集的机理,目前认为有三条途径：1.ADP途径，ADP、胶原、凝血酶、肾上腺素等均可诱导血小板释放内源性ADP。后者可引起血小板聚集。2.TXA2途径：PGG2、PGH2及TXA2可诱导血小板发生聚集反应，但不依赖ADP途径。3.PAF途径：不依赖上两者。血小

6、板聚集需要GPIIb-IIIa和钙离子、纤维蛋白原的参与。,血小板聚集活化诱导剂,(3)血小板的释放反应 血小板活化剂可以直接引起血小板释放反应并引起二相血小板聚集(4)促凝作用 PF3可提供催化表面；完成因子X和因子II的活化。另外，血小板内容物中包含有种类较多的凝血因子，血小板活化释放时，因凝血因子的释放而加强局部的凝血作用。,血小板的作用(3),（5）血块收缩功能活化的血小板释放血块收缩蛋白，使血块收缩，有利于创口的缩小和愈合。（6）维护血管内皮的完整性血小板能填充受伤内皮细胞所造成的空隙，参与血管内皮细胞的再生和修复过程，能增强血管壁的抗力，减低血管壁的通透性和脆性。,血小板止血功能示

7、意图,一.凝血因子的一般特性,（一）依赖维生素 K 凝血因子,（二）接触激活因子,（三）凝血酶敏感因子,（四）其他因子,（一）依赖维生素 K 凝血因子,F、F、F、F：共同特征：N末端含有羧基谷氨酸残基，此羧基依赖VitK在合成的最后环节转接上去。合成部位：肝脏,维生素K依赖因子,II、VII、IX、X维生素K又称为凝血维生素，天然维生素K有K1和K2两种，人工合成的是2-甲基萘醌的衍生物。肝细胞内质网内合成的某些凝血因子的无活性前体，在以维生素K为辅助因子的羧化酶作用下，将其分子中多数谷氨酸羧化成羧基谷氨酸，易与Ca+在螯合，然后经水解转变成有活性的凝血因子，并脱去1分子多肽。,维生素K1广

8、泛分布于绿色植物及动物肝脏中，K2则是人体肠道细菌的代谢产物，在鱼肉中也较丰富。由于肠道梗阻、腹泻等原因引起脂类消化吸收不良，或在长期服用广谱抗菌素抑制了肠道细菌生成的情况下，易引起维生素K的缺乏。新生儿肠道 中无细菌，很少合成维生素K，摄入量也不足，易缺乏。,（二）接触系统因子,F、F、PK、HMWK：共同特征：可被液相物质（a）或固相物质（体外 带负电荷）激活。活化后的因子能接触激活其他因子。可参与纤溶和补体系统的活化。缺乏：无出血，而有血栓形成及纤溶活性 下降的趋势。合成部位：肝脏,激肽释放酶,HMWK,激肽,激肽释放酶原,XIIf,XI,XIa,纤维蛋白原前激活物,纤溶酶原激活物,（三

9、）凝血酶敏感因子,F、F、F、F：共同特征：对凝血酶（a）敏感。合成部位：F、肝脏 F 不明 F 肝、血小板,（四）其他因子,F、F、vWF：合成部位：F 脑、胎盘、肺等各种组织 F Ca2+vWF 内皮、血小板,酶八、辅三、底物一II、VII、IX、X、K依赖肝脏合成血中全I、II、V、VIII血清无,因子（即纤维蛋白原，fibrinogen,Fg）：由三对多肽链组成的对称性二聚体糖蛋白，三条多肽链分别是(A)、(B)、。Fg是血浆中含量最高的凝血因子，血浆中浓度为2.04.0g/L。其功能除直接参与凝血过程外，还具有其他多样功能，如与血小板膜糖蛋白b/a结合而倡导血小板聚集反应、参与动脉粥

10、样硬化及肿瘤血行转移等，Fg水平升高还是诱发心、脑血管疾病发病的重要因素。,FII(凝血酶原)是单链糖蛋白，分子量68,000，血浆浓度200mg/L。在多成分酶复合物凝血酶原酶作用下，凝血酶原分子苏氨酸位先断裂，释放含有Glaa的活化肽（fragment1、2）；接着异亮氨酸断裂，产生由重链和轻链组成的-凝血酶，活性位丝氨酸位于重链。凝血酶原活化肽是近年来许多研究的主要内容。1985年Covers-Riemslag等发现，凝血酶原活化肽在凝血酶原激活过程中起调节作用。1987年Pieters等报道，它具有中和肝素的作用。,组织因子TF又称为组织凝血活酶（广泛存在于人体和动物组织细胞中，特别在

11、脑、肺和胎盘组织中含量丰富，属于糖蛋白，分子量46,000。TF是由脱辅基蛋白和磷脂组成的脂蛋白，蛋白部分占有酶活性。TF的某些区域呈现传递膜蛋白特征，可能含有因子VII的细胞表面受体。纯化的脱辅基蛋白III单独不具备任何促凝活性，但与适量的磷脂重组后可重现促凝活性。,因子（即钙离子，Ca2+）：在凝血过程中Ca2+参与F与FXIII的活化，参与Fa与Fa、TF和Fa、Fa与Fa等复合物的活化。Ca2+主要促使活化的凝血因子与磷脂表面形成复合物，从而促进纤维蛋白的形成，最后使血液凝固。,因子V（factor V,FV）：FV单链糖蛋白，分子量330,000，血浆浓度30nmol/L。FV是FX

12、a的辅因子，参与凝血酶原的激活。近年来，血小板FV也得到分离，在牛主动脉内皮细胞也发现有FV活性。FV可被凝血酶和FXa激活，但凝血酶可能是生理性激活剂。FV缺陷有副血友病之称。FV缺陷有CRM和CRM形式。FV缺陷病人通常仅有轻度出血症状。,因子VII（factor VII，F VII）F VII属于单链糖蛋白，分子量60,000，血浆浓度约为10mg/L。它是由TF介导的凝血激活途径的启动酶，本身具有水解酶活性（通常表示为VII（a）。在适宜条件下，可以二异丙基氟磷酸（DFP）掺入FVII（a）丝氨酸活性位。FVII（a）可进一步被因子Xa或凝血酶反馈激活，在异亮氨酸位分裂成双链形式（VI

13、Ia），重链含丝氨酸活性位（分子量约29500），轻链含Glas(分子量约23500)。在此激活反应过程中，无活性肽释放。FVII（a）经激活转变成FVIIa后，凝血活性增加约100倍。,因子VIII（factor VIII，F VIII）F VIII是由复合多肽链组成的糖蛋白，其分子量因测定方法不同差异很大（约200000），血浆浓度约11.5nmol/L。在血浆中，F VIII促凝蛋白（F VIII：C）与vWF紧密结合，难于纯化。近年来，人F VIII:C的cDNA密码得到解析，有关F VIII:C的结构和功能得到深入了解。血友病A缺乏FVIII，可根据血浆FVIII：C活性分为重症（1

14、），中等度（15）和轻度（525）。,vWF系一种多聚体，成熟vWF是不均一蛋白，vWF的亚单位分子量为250,000，由2050个氨基酸残基组成。二聚体的分子量由500,0001000,000。血浆vWF抗原浓度约为10mg/L。vWF有两方面的功能，第一作为血浆中凝血因子的载体，第二促进血小板粘附于受损血管壁。vWF的缺乏可导致血管性血友病（vWD）。,因子IX（factor IX，F IX）FIX又称抗血友病B因子，是单链糖蛋白，分子量57000，血浆浓度约80nmol/L。F IX可被F IXa或TFF VII(a)复合物激活，两者反应都需要钙离子的存在。F IX的N端丙酸位断裂后产生

15、由二硫键连接的双链形成，缬氨酸位断裂后也产生双链形成（F IXa），同时释放含碳水化合物的肽段（分子量9000）。丝氨酸活性位位于C端（27000区）。由于FIXa失掉分子量9000的活性肽，分子量变成46500。,因子X（factor X，F X）F X(又称为Stuart-Prower因子)是双链糖蛋白，分子量约55000，血浆浓度约160nmol/L。F X是由重链（分子量37000）和轻链（分子量17000）组成，肽链之间由二硫键连接，轻链相当于其它维生素K依赖性凝血蛋白的N端，含有12个Glas。F X既可被多成分酶复合物F X酶（tenase,由F IXa、F VIIIa、钙离子和

16、磷脂组成）激活，又可被TFFVIIa复合物激活。在F X酶或TFF VIIa复合物的激活作用下，重链上的异亮氨酸位断裂，生成-F X，同时释放分子量7000的肽段。-F Xa具有自动水解酶的作用，可进一步使其丙氨酸位断裂，产生-F Xa。-F Xa也可以水解苏氨酸位，但过程缓慢，可能不具有生理学意义。,因子XI（factor XI,FXI）：FXI是由两个等同的多肽链组成的的糖蛋白，分子量210,000，据cDNA密码核苷酸顺序分析，每个肽链由607个氨基酸残基组成，其中约58的顺序与前激肽释放酶相同，FXI在循环中以非共价键与高分子量激肽原结合成双分子复合物，当接触活化反应发生时与表面结合。

17、FXI在-FXIa限制性蛋白酶作用下，每个多肽链上的精369-异亮370位断裂，生成由重链（分子量48000）和轻链（分子量35000）组成的FXIa。每个轻链占有一个活性位，氨基酸顺序呈典型的丝氨酸蛋白酶。还原凝胶电泳分析显示，FXI与高分子量激肽原结合的部位位于重链部分。该部位也是在FXIa、FXI激活过程中的钙离子结合位。,因子XII（factor XII,FXII）：FXII是单链糖蛋白，由536个氨基酸残基组成，分子量80000。FXII在血浆激肽释放酶限制性蛋白酶水解作用下产生两种活性酶形式，即-F XIIa和-FXIIa。在FXII活化过程中，首先精氨酸353位断裂，产生分子量8

18、0,000的双链活性-FXIIa。-FXIIa是由重链（分子量50,000）轻链（分子量28,000）组成，肽链之间由二硫链连接。N端位于重链区，具有很强的表面结合能力。重链部分含若干折叠区域，也见于其他相关的蛋白（如纤维结合蛋白I和II型、蛋白C、FIX和FX），其中环饼区也见于纤溶酶原、组织纤溶酶原激活物、尿激酶和凝血酶原。C端位于轻链，占有酶活性中心，其组成和结构与其他丝氨酸蛋白水解酶相似。,大多数FXII缺陷病人为常染色体显性遗传，也有为数不多的隐性遗传病例报道，两性均可受累。FXII缺陷不像其他凝血因子缺陷，病人无任何出血症状，相反，却常合并血栓栓塞性疾病，如首例发现的FXII缺陷病

19、人Hagmen先生最终死于肺栓塞。实际上从那时起，接触活化凝血理论（内源凝血活化途径）就已面临着严峻挑战，现在发现TF-a复合物可使F活化成Fa.，启动内源性凝血系统；同时与F结合后形成Fa，促进凝血酶的形成，由此可解释FXII缺陷病人不引起出血，反而可导致血栓性疾病。,前激肽释放酶（prekallilarein,PK）：PK是单链糖蛋白，由619年氨基酸残基组成，分子量为88000。与F XI相似，PK在血浆里以非共价键形成与高分子量激肽原结合成复合物，在接触活化反应过程中与反应表面结合。血浆PK经蛋白酶水解活化后可生成两种活性酶形式。,高分子量激肽原（high molecular wigh

20、t kininogen,HMWK）HMWK也是糖蛋白，由626个氨基酸残基组成，分子量为110000。HMWK是接触活化反应中的非酶性蛋白辅因子。1985年Kitamura等阐明了人HMWK血浆的完全基因结构。在血浆激肽释放酶的作用下，HMWK的两个内肽链断列，释放血管活性物质舒缓激肽，并生成由重链和轻链组成的双分子肽链。N端位于重链而C端位于轻链。重链与HMWK相同，不含促凝活性。轻链区域内富含组氨酸、赖氨酸和甘氨酸。这些具有很高阳性电荷的区域可能HMWK 与阴性表面结合。除激肽释放酶外，-FXIIa也显示激活HMWK，但激活速率慢。,I：纤维蛋白原II：凝血酶原III：组织因子、组织凝血活

21、酶V：易变因子VII：稳定因子VIII：抗血友病球蛋白IX：血浆凝血活酶成分X：Stuart-Prower因子XII：接触因子,二.凝血因子的功能及其分子基础,（一）纤维蛋白形成的基础,（二）凝血酶形成的基础,（三）凝血活化的基础,（一）纤维蛋白形成的基础,1.纤维蛋白的形成（1）分解（2）聚合（3）凝固2.因子的激活,1.纤维蛋白的形成（1）分解：,E区,D区,D区,1.纤维蛋白的形成,Fibrin monomerdesAAdesBBFg,Fibrinogen,精-甘,（1）分 解：,分解（FM的形成）：在凝血酶作用下，Fg的（A）链上精（16）-甘（17）键和Fg的链上精（14）-甘（15

22、）键先后被裂解，分别释出纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB）。此时的Fg分别转变成纤维蛋白I（Fb-I）和纤维蛋白II（Fb-II）。现在同意称谓“去A去B的纤维蛋白原”或“desAAdesBBFg”，也有人将其称为血栓前体蛋白（PTP）。,（2）聚 合,Fibrinogen,Fibrin,Fibrin monomer FMdesAAdesBBFg,Soluble FM,Factor XIIIa,Soluble fibrin monomer SFM,聚合（FM的聚合）：FPA和FPB从Fg中释放后，Fb-I和（或）Fb-II分子N端区的自身聚合位点被暴露。如FPA的释放，使Fb-I分

23、子E区暴露出A位点，与另一Fb-I的D区相应位点结合；FPB的释放，Fb-II分子E区暴露出B位点，与相邻Fb-II的D区相应位点结合，形成纤维蛋白单体聚合物。这种聚合物以氢键聚合，很不稳定，可溶于50molL（30）尿素或1单氯（碘）醋酸溶液中，故称为可溶性FM聚合物（SFM）。,（3）凝 固,Fibrinogen,Fibrin,Fibrin monomerdesAAdesBBFg,Fibrin Polymer,Factor XIIIa,Ca2+：CO-NH,凝固（交联纤维蛋白形成）：SFM在FXIIIa和Ca2+作用下，链分子和链之间以共价键（-CO-NH-）交联，形成不溶性FM聚合物，此

24、即纤维蛋白（fibrin，Fb）。,2.因子 XIII的活化Activation of factor XIII,赖氨酸连接,因子XIII的激活 FXIII在凝血酶和Ca2+的作用下，FXIII2链N端的精-甘键断裂，脱去两条MW为4000的小肽，生成无活性的中间产物22，然后在Ca2+作用下，22发生解离，生成有谷氨酰胺酶活性的FXIIa（2）。2是2的载体，无活性。FXIIIa能使一个FM的侧链上的谷氨酰胺与另一个FM侧链上的赖氨酸之间形成（谷氨酞）赖氨酸联结，此作用主要在纤维蛋白的链之间以及链之间进行。,三.凝血机制,（一）内源凝血途径,（二）外源凝血途径,（三）共同途径,a-a-Ca2+

25、-PF3,a,a,a,a,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,Figure 3.COAGULATION CASCADE,a-phospholipid-a-Ca2+,内源凝血系统,（一）内源凝血途径（intrinsic pathway）,Fa+TF,固、液,a-a-Ca2+-PF3,a,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,Figure 3.COAGULATION CASCADE,Tissue factor（TF）,a,a-TF-Ca2

26、+,外源凝血系统,（二）外源凝血途径（extrinsic pathway）,a-a-Ca2+-PF3,a,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,Figure 3.COAGULATION CASCADE,共同途径,（三）共同途径,a-a-Ca2+-PF3,a,a,a,a+a+PF3,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,Tissue factor（TF）,a,a-TF-Ca2+,Figure 3.COAGULATION CASCADE,C

27、a2+,内源凝血系统,外源凝血系统,共同途径,Injury to vessel exposes collagen fiber,血小板计数（platelet count,PC或PLT）,血小板光镜结构,血小板电镜结构,参于止血和凝血 表面糖衣,凝血因子;颗粒内凝血物质.凝血因子 凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 血细胞保护血管内皮，参与血管内皮修复，防止动脉粥样硬化,血小板功能,血凝块,一、计数方法,显微镜手工计数法 血细胞分析仪计数 流式细胞仪分析,（100300）109/L,二、参考范围,PC20109/L可引起自发性出血,危险,三、临床意义,1、生理性 正常人血小板数1d内可有6%10%

28、的变化，表现为早晨较低，午后较高；春季较低，冬季略高；平原较低，高原较高；月经前较低，月经后较高；妊娠中晚期升高，分娩后即降低；运动后升高，休息后恢复；静脉血比毛细血管血高10%。,三、临床意义,2、病理性 血小板减少：血小板数量低于100109/L称为血小板减少。引起血小板数减少的原因：血小板生成障碍血小板破坏增加血小板消耗增多血小板分布异常,血小板增多：血小板数量超过400109/L称为血小板增多病。引起血小板数增多的原因：骨髓增生性疾病急性大出血、急性溶血脾切除后感染及炎症性疾病肿瘤,三、临床意义,2、病理性,“血凝常规”检验项目是一组凝血因子筛选试验，包括测定：白陶土部分凝血活酶时间（

29、KPTT）或活化部分凝血活酶时间（APTT），凝血酶原时间（PT），凝血酶（凝固）时间（TT或TCT）和纤维蛋白原（Fg）定量。,1白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）【参考值】373.3秒，受检者的测定值较正常对照值延长超过10秒以上才有病理意义。【临床意义】（1）KPTT延长：因子、和血浆水平减低，如血友病甲/乙；因子减少还见于部分血管性血友病患者；严重的凝血酶原、因子、因子和纤维蛋白原缺乏，如肝病、阻塞性黄疸、新生儿出血症、肠道灭菌综合症、吸收不良综合症、囗服抗凝剂、应用肝素以及纤维蛋白原缺乏血症等；纤溶活性增强，如继发性、原发性纤溶亢进及循环血液中有纤维蛋白(原)降解产物(FDP);血循

30、环中有抗凝物质，如抗因子/抗体，狼疮抗凝物质等。,（2）KPTT缩短：高凝状态，如DIC的高凝血期、促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等；血栓性疾病，如心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合症和肾病综合症，以及严重灼伤等。,2血浆凝血酶原时间（PT）【参考值】PT秒值:平均值为121秒，男性1113.7秒;女性1114.3秒。超过正常对照值3秒作为异常。国际标准化比值(INR):INR=（患者PT秒/正常参比血浆PT秒）ISI，健康人PT的INR在0.81.5之间。【临床意义】（1）PT延长 先天性见于因子、缺乏症和低(无)纤维蛋白原

31、血症；获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素缺乏症、肝病；血循环中有抗凝物质，如肝素、FDP及抗因子、抗体等。（2）PT缩短 见于因子增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病等。（3）口服抗凝剂的监测 应选用ISI1.8凝血活酶试剂，目前常用ISI=1.11.2的高敏感性凝血活酶试剂，INR在23为宜；如ISI=2.22.6时，INR在3.04.5用药较为合理和安全。,3凝血酶时间或凝血酶凝固时间（TT/TCT）【原理】待检血浆在凝血酶作用下，其纤维蛋白原转变为纤维蛋白，观察其凝固时间。【参考值】1618s，超过正常3s以上者为异常。【临床意义】（）TT延长 血浆中肝素类或类肝素物质存在、纤维蛋白原降解产物（FDP）增多、DIC、低（无）纤维蛋白原血症等。（）TT缩短 血样本有微小凝块或Ca2+存在。,4纤维蛋白原（Fg）定量【原理】用双缩脲比色法及热沉淀比浊法。【参考值】24g/L。【临床意义】（1）Fg减少 原发性纤维蛋白原减少性疾病、继发性纤维蛋白减少性疾病、各种原因引起的肝损害及肺、前列腺手术病人。（2）Fg升高 感染：毒血症、肺炎、轻型肝炎、胆囊炎、肺结核及长期的局部炎症。无菌炎症：肾病综合征、风湿热、恶性肿瘤、风湿性关节炎等。其他：外科手术、月经期及妊娠期可见轻度增高。,