药物不良反应监测与药物警戒课件.ppt
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1、1,药物不良反应监测与药物警戒,药理教研室 新华那比教授,2,提纲,药物不良反应的基本概念和分类药物不良反应报告与监测药物不良反应因果关系评定依据及评定方法药物不良反应与药源性疾病药物警戒,内容提要,3,药物作用两重性新药的发现与应用:现代医学不断取得长足进步的重要标志 药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发 药源性损害(是药三分毒)在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制(法规与机构),医药界及民众加深对药物作用两重性认识,重视药物不良反应监测之背景,4,无指征使用抗菌药物 无指征使用激素 无指征使用静脉输液 媒体广告:放大药品有效性,隐瞒药品可能风险“纯天然,无毒副作用
2、”民众用药意识:迷信洋药贵药 迷信静脉输液,自行使用处方药,药物作用两重性-易受忽视的药理学常识,5,20世纪国际重大药害事件(1),6,20 世纪国际重大药害事件(2),7,20 世纪国际重大药害事件之一,Thalidomide disaster(1961):PhocomeliaEpidemiologic studies established its cause to be in utero exposure to tholidomide,8,慢性汞中毒 19世纪,陆续出现视力下降,晶体褐色沉淀,角膜周围灰色环,肢端疼痛,牙齿、毛发及指甲脱落等原因不明的症状,甚至造成死亡。自1947年起,
3、经4年多的追踪分析,证明与含汞药物及化妆品有关,9,19221934年欧美大量应用氨基比林,引起粒细胞减少症,美国死亡1981人,欧洲死亡200余人。19351937年,二硝基酚作为减肥药,造成白内障等一系列神经症状和骨髓抑制症状,报告177例,死亡9例 19001940年,欧洲用蛋白银作尿道杀菌剂,导致银质沉淀,死亡107人60年代抗阿米巴虫药氯碘喹啉,广泛应用。在日本出现一种剧烈腹痛,视功能障碍,运动麻痹的“斯蒙病”,有7800人患病,死亡350人 上世纪50年代法国一位药师用二碘二乙基锡治疗葡萄球菌感染,结果引起视力障碍,中毒性脑炎等神经毒病症270例,110例死亡19591962年,应
4、用三苯乙醇作为降血浆胆固醇药,1961年发现1000余例用药者乳头增大、阳萎和白内障等疾病,经查与该药有关,10,1956年德国生产反应停,对妊娠反应有良效,动物试验未测到致死量。共有25个国家批准上市。5年后德国、澳大利亚发现海豹肢畸形儿,并证明与反应停有关,(1)畸形儿母亲在孕初曾用过反应停;(2)销售反应停量大的国家,出现畸形儿多;(3)经兔及猴动物实验证明反应停有100%的致畸性。至1963年,共发现此类畸形儿12000多人,其中西德8000多,日本1000多,美国而未批准该药上市19701972年英国发现-受体阻滞剂心得宁导致眼-皮肤-粘膜综合症,从上市使用至发现药物毒性达4年之久,
5、这是在每年约有100万患者使用此药的规模下所发现的,11,住院患者中6.7%发生严重ADR,每年220万住院 患者发生严重ADR,其中20-70%属可预防药物不良反应 0.32%为致死性ADR,每年因药源性伤害致死病例达105,000例,居住院病人死因的46位 Lazarou J,Pomeranz BH,Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:a meta-analysis of prospective studies.JAMA 1998;279:1200-5,美国对临床药源性伤害的研究报告-3
6、9项前瞻性研究项目荟萃分析,近期从美国市场上撤出的处方药(1)(主要因药品安全性问题撤市 1997-2001),近期从美国市场上撤出的处方药(2),(主要因药品安全性问题撤市1997-2004),14,概念及危害性 ADR发生概况,我国近年来ADR事件乙双吗啉、乙亚胺致癌200多人,100人死亡酮康唑致肝坏死30多人,4人死亡左旋咪唑致间质性脑炎 90多人,2人死亡中药关木通导致肾损害,2000 2002 北京市80多例,20002001 20多篇文献报道157例,15,概念及危害性 ADR发生概况,WHO:用药者5%20%,住院者10%15%。美国:20世纪70年代住院者28%;20世纪70
7、年代150家医院39项研究表明 每年有200多万病人由于ADR导致病情恶化,其中10.6万人死亡。我国:每年住院病人5000多万,因ADR住院约250万人 每年住院病人中约5001000万人发生ADR 我国有残疾人50008000万人,1/3为聋哑人,其中6080%(约1700 万人)与氨 基甙类抗生素有关。上报率1%,16,临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹2003年8月,SFDA 药品不良反应信息通报明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应,提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:截止2006年5月,鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR报告5,488例,严重
8、ADR 258 例,死亡 44例,2006年16月致死病例 25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9),鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件,17,18,加替沙星不良反应病例逾3000例,主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中,血糖异常报告16例,包括高血糖10例(1例出现高渗性非酮症高血糖)、低血糖 6 例阿昔洛韦不良反应 928 例,其泌尿系统损害病例报告中,急性肾功能衰竭占 64.7,临床存在不合理使用的情况,部分急性肾衰的发生与之有关利巴韦林不良反应病例
9、1315例,主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血 11 例,国家药品不良反应监测中心 药品不良反应信息通报第11期,19,(一)药物不良反应(adverse drug reaction,ADR),定义:为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能,人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。,20,指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。,药品不良反应Adverse Drug Reaction,ADR,21,合格药品,正常用法用量下,有害反应,与用药目的无
10、关的或意外的,(二)药品不良事件:病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件,但不一定与治疗有因果关系。GCP的规定:在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件,它不一定与治疗有因果关系。包括:药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误和药品滥用。(三)药品不良信号是指从发展趋势看,有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。因果关系有待确定。WHO:未知的或尚未完全证明的药品与不良事件可能有因果关系的报告信息。,22,23,不良事件/不良经历Adverse Event/Adverse Experience,AE,不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件,它不一定与该药
11、有因果关系。Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.,24,严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO):,导致死亡;威胁生命;导致住院或住院时间延长;导致人体永久的或显著的伤残;,25
12、,信号:是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息,这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。形成假说供一步研究,并使ADR得到早期预警产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而末确定的不良反应,与信号的概念相近。,信号(Signal),26,卡托普利引起的咳嗽(WHO-17 years),27,信号的发布,28,分 类,药物不良反应的传统分类 根据不良反应的性质分类 基于机制的分类,29,药物不良反应的传统分类,与药物剂量有关(A型反应):有些药物不良反应与剂量大小有直接关系,这类反应也称为A型反应。与药物剂量无关(
13、B型反应):某些药物不良反应与药物剂量无关,称为B型不良反应。C型不良反应,30,A型与B型药物不良反应的特点,31,蝮蛇抗栓酶致出血,32,蝮蛇抗栓酶致出血,33,蝮蛇抗栓酶致出血,34,C型不良反应,不良反应与药品本身药理作用无关的异常反应,一般在长期用药后出现,潜伏期长,无明确时间关系,机制不清。1935年,怀疑非那西丁与2000多例肾损害患者的病因有关,因证据不足,直至19541970年经瑞典一医院4博士生对100例肾病患者进行调查分析,认为与滥用非那西丁有关,该药源性疾病的潜伏期可达1015年非那西丁,35,根据不良反应的性质分类,副作用(side effect)毒性作用(toxic
14、 effect)后遗效应(residual effect)首剂效应(first dose effect)继发反应(secondary effect)变态反应(allergic reaction)特异质反应(idiosyncratic reaction)依赖性(dependence)停药综合征(withdrawal syndroe)特殊毒性(special toxicity)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis),36,(一)副作用(side effect),是药物固有的作用,是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用
15、,一般为可恢复的功能性变化。,37,(二)毒性反应(toxic reaction),多数药物均有一定的毒性,可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒(acute toxicity),长期应用引起的毒性反应称慢性中毒(chronic toxicity)。,38,(三)后遗效应(residual effect),停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的(如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象),但有些后遗效应是持久的(如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退)。,39,(四)首剂效应,指病人在初服某药时,由于机体对药物的作用尙未适应而引起不可耐
16、受的强烈反应。(五)继发反应是由于药物的治疗作用所引起的不良后果,又称治疗矛盾,是药物作用的间接结果。例如:二重感染,40,(六)变态反应,也称过敏反应,因机体事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应.,41,19:40:01,Severe Cutaneous ADR,42,Perifollicular papules with central pustules,Exanthematous Rash with Purpura:Vasculitis,43,环丙沙星致光敏性皮炎,44,环丙沙星致光敏性皮炎,45,(七)特异质反应(idiosyncratic reaction),与药理
17、作用无关的,难以预测的不良反应,根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应(allergy)。表现:对低剂量药物有极高的敏感性;对大剂量药物极不敏感性,华法林 伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等甚至新鲜蚕豆在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血。因病人体内的葡萄糖一6一磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏。G6PD缺乏是一种性连锁隐性遗传。这种酶对于维持红细胞内谷胱甘肽(GSH)的含量是必不可少的,而GSH又是防止溶血所必须。,46,(八)依赖性(dependence),反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适,从而病人要求继续服药,这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物
18、停药后强烈要求继续服药,以达到精神上欣快感。,47,身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。,48,(九)致癌作用:,国际癌症研究机构(IARC)从1972年到 1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用,药物有4种,它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。,49,已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。某些化学
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