模块4-药品注册管理精讲课件.ppt

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1、模块4 药品研发阶段的管理,Main contents,1、药物研究开发的特点2、为什么进行药品注册管理？3、什么是药品注册？4、新药如何进行注册管理？5、进口药品、已有国家标准药品如何管理？6、GLP与GCP是什么？7、药品专利的基本知识,第一节 药品注册管理的历史发展,一、药品研究开发的特点,（一）药品研究开发的主要类型药品研发Research and Development,R&D研究开发新原料药新化学实体（New Chemical Entity，NCE）新分子实体（New Molecular Entity，NME)新活性实体（New Active Substances，NASs)已知化

2、学物用作新药已上市药物结构改造me-too药已上市药物延伸性研究新剂型、新适应症新复方制剂 新中药新工艺、新辅料,（二）药品研发的竞争与风险新药开发：高投入一个有价值的新药，往往需要花费1012年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右,药物研发的漫长道路,各类制造业R&D投入比较,制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程,5000个化合物中只有一个被批准为新的药物,开发一个新药的费用大大增加,被筛选的化合物,研制/临床前研究,5-6,1-2,1-2,I期临床试验,II 期,III 期,注册,总计,3,1-2,12-15,5,000-10,000,5,1,138,318,802,1975,1987,

3、2000,药物研发时间,每个处方药的花费（百万美元）,资料来源：PhRMA 年报2003,年,研发投入分配,临床、期-28.3%临床期-5.8%,临床试验阶段(1/3的投入),严格的生产标准(占9.9%),流程设计质量控制,临床试验前的研发成本(占41.3%）,化合物的合成和提取-12%生物筛选和药理学检测-19.1%毒性和安全性试验-9.2%,新药开发：高风险成功率低药害事件不断，代价惨痛,R&D之路，谁能走到最后？,做临床的费用高达35亿美元进入期临床时还有4/5的淘汰率10个品种上市只有3个可以盈利,几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件,二、药品注册管理的发展,（一）药品注册管理的法

4、制化发展以美国为例1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律联邦食品、药品、化妆品法 未对药品注册提出要求,1938年食品、药品和化妆品法背景：1937年磺胺酏剂事件*增加了化妆品管理规定*要求药物必须经过充分安全性试验*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书,1951年Durham-Humphrey修正案通过标示要求的不同，界定了处方药与非处方药：按照注册处方者的医嘱销售的，或者是在处方者的监督下给药的，可以免除标示，但必须在标签上注明：联邦法律禁止没有处方配方发药。,1962年Kefauver-Harris修正案 背景：反应停事件。进一步强调药品的疗效和安全性。*新药

5、上市前，生产商须提交充分的有效性和安全性证据。*生产商必须注册，并检查生产场地。药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假药品。*FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员会继续负责非处方药广告的管理。*规定了新药审批和研究中新药审批的程序,1980年修正案明确新药审批程序，缩短新药审批时限凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等,（二）各国药品注册管理制度的内容定义新药，明确药品注册范围；明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；规定申请和审批程序；规定申请者必须提交的研究资料；制定各项试验

6、研究指南；实行GLP和GCP,第二节 我国药品注册管理,一、我国新药管理的法制化,1978年卫生部、国家医药管理局发布新药管理办法（试行）1985年卫生部发布新药审批办法1999年SDA修订发布新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法1999年SDA发布药品非临床试验质量管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）,2002年SDA发布药品注册管理办法（试行）原新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法废除依据TRIPS协定，将新药概念缩小为“未曾在中国境内上市销售的药品”，取消了与专利

7、法不接轨的原行政保护。2003年SFDA修订药物非临床研究质量管理规范（GLP），药物临床试验质量管理规范（GCP）2005年SFDA发布药品注册管理办法2007年SFDA发布新版药品注册管理办法,二、药品注册管理办法主要内容,共十五章177条，五个附件。第一章 总 则（1-9）第二章 基本要求（9-29）第三章 药物的临床试验（30-44）第四章 新药的申报与审批（45-72）第五章 仿制药的申报与审批（73-83）第六章 进口药品的申报与审批 84-104）第七章 非处方药的申报（105-109）第八章 补充申请的申报与审批（110-119）第九章 药品再注册（120-127）,第十章 药

8、品注册检验（128-135）第十一章药品注册标准和说明书（136-145）第十二章时限（146-153）第十三章复审（154-158）第十四章法律责任（159-169）第十五章附则（170-177）附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目,三、药品注册的相关概念,（一）药品注册药品注册是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。,（

9、二）药品注册申请人药品注册申请人，是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。,（三）药品注册申请药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请、进口药品申请和补充申请。,1新药申请 未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的，按照新药管理。,2进口药品申请在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。,3已有国家标准药品的申请生产SFDA已经颁布正式标准的药品的注册申请。,4补充申请 新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。,四 药品注册管理

10、机构,SFDA主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口的审批。省FDA依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。,五、药品的注册分类,中药、天然药物注册分为9类化学药品注册分为6类生物制品注册分为15类,（一）中药、天然药物注册分类（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。（2）新发现的药材及其制剂未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂。（3）新的中药材的代用品。（4）药材新的药用部位及其制剂。（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制

11、成的制剂。（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。包括：传统中药复方制剂，现代中药复方制剂，天然药物复方制剂，中药、天然药物和化学药物组织的复方制剂。（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。（9）已有国家标准的中药、天然药物。,（二）新化学药品注册分类（1）未在国内上市销售的药品：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；新的复方制剂。（2）改变给药途径且尚

12、未在国内外上市销售的药品。（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂；已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（6）已有国家标准的原料药或制剂。,（三）生物制品注册分类（预防15类）,（1）未在国内外上市销售的疫苗。（2）DNA疫苗。（3）已

13、上市销售疫苗变更新的佐剂。（4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。（5）采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。（6）已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。（7）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。,（8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。（9）更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗。（10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。（11）改变给药途径的疫苗。（12)改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。(13)改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。(14)扩大使用人群（增加年龄组）的

14、疫苗。(15)已有国家药品标准的疫苗。,（三）生物制品注册分类（治疗 15类）,（1）未在国内外上市销售的生物制品。（2）单克隆抗体。（3）基因治疗、体细胞治疗及其制品（4）变态反应原制品。（5）由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。（6）由已上市销售生物制品组成新的复方制品。（7）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,（8）含未经批准菌种制备的微生态制品。（9）与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。（10）与已上市销售制品制备

15、方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。（11）首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。（12）国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。,（13）改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。（14）改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。（15)已有国家药品标准的生物制品。112 类的制品应当按新药要求进行临床试验；1315 类的制品一般仅需进行期临床试验，临床试验例数不少于200例。,第三节 新药注册管理,一、新药的定义和管理范围,（一）新药的定义新药系指未曾在中国境内上市

16、销售的药品。已生产的药品 改变剂型 改变给药途径 增加新适应症的，亦按新药管理,二、新药研究的基本程序,临床前药理学,临床前安全性,数以百万计筛选药物,1-2 产品,发现,探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,临床药理学与安全性,II期,III期,新药发现,临床前研究,临床试验,上市后监测,临床研究审批,生产上市审批,三、新药临床前研究,（一）临床前研究内容1、综述研究2、药学研究：1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准,3、药理毒理研究1）主要药效学研究：2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用3）毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验

17、（急性、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验4）药代动力学研究要求：安全性评价遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP),（二）药品的命名1、药品名称的主要类型药品通用名称（generic name）药品法定名称（official name）药品商品名称（brand name）专利名（proprietary name）国际非专利名(International Nonproprietary Name for Pharmaceutical Substances,INN)。2、药品名称包含的项目化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音

18、中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名,3、药品命名原则科学化、系统化、简单化 药品名称读音应清晰易辨，全词不宜过长，且应避免与目前已经使用的药品相似；属于同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系；凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。,补充：关于进一步规范药品名称管理的通知（2006.3）,一、药品必须使用通用名称，其命名应当符合药品通用名称命名原则的规定。二、药品商品名称不得有夸大宣传、暗示疗效

19、作用。应当符合药品商品名称命名原则的规定，并得到国家食品药品监督管理局批准后方可使用。三、药品商品名称的使用范围应严格按照药品注册管理办法的规定，除新的化学结构、新的活性成份的药物，以及持有化合物专利的药品外，其他品种一律不得使用商品名称。同一药品生产企业生产的同一药品，成份相同但剂型或规格不同的，应当使用同一商品名称。四、药品广告宣传中不得单独使用商品名称，也不得使用未经批准作为商品名称使用的文字型商标。五、自2006年6月1日起，新注册的药品，其名称和商标的使用应当符合药品说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理局令第24号）的要求。对已受理但不符合要求的商品名称的申请我局将不予批准。,

20、药品商品名称命名原则,一、由汉字组成，不得使用图形、字母、数字、符号等标志。二、不得使用中华人民共和国商标法规定不得使用的文字。三、不得使用以下文字：（一）扩大或者暗示药品疗效的；（二）表示治疗部位的；（三）直接表示药品的剂型、质量、原料、功能、用途及其他特点的；（四）直接表示使用对象特点的；（五）涉及药理学、解剖学、生理学、病理学或者治疗学的；（六）使用国际非专利药名（INN）的中文译名及其主要字词的；（七）引用与药品通用名称音似或者形似的；（八）引用药品习用名称或者曾用名称的；（九）与他人使用的商品名称相同或者相似的；（十）人名、地名、药品生产企业名称或者其他有特定含义的词汇,四、新药的临

21、床研究,药物临床研究必须经SFDA批准后实施。药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床研究必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）。,（一）临床试验的分期及最低病例数要求,临床试验分为、期。（1）期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。要求：开放试验；病例：20-30例。,（2）期临床试验治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。要求：盲法对照试验；病例：100对。,（3）期临床试验治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患

22、者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：随机盲法对照试验；病例：试验组300例。期临床试验结束可申请新药生产,（4）期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等 要求：开放试验；病例：2000例,2、生物等效性试验：用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。要求：盲法或开放试验；病例：18-24例,（二）药物临

23、床试验场所,申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验国家药品临床研究基地（化药）例：,国家药品临床研究基地（中药）例：,（三）临床研究用药制备和使用管理,临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者临床研究用药物不得销售。,（四）临床研究的实施,申请人完成每期临床试验后，应当向SFDA和有关省FDA提交临床试验和统计分析报告。完成IV期临床试验后，应当向SFDA提交总结报告。临床试验时间超过1年的，申请人应当自批准之日起每年向SFDA和有关省FDA提交

24、临床试验进展报告。药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，应当重新申请。,（六）保障受试者安全,临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。,五、新药的申报与审批,（一）新药申报与审批部门省FDA：负责对申报资料进行形式审查，组织对研制情况及条件进行现场考察，抽取检验用样品，向指的的药检所发出注册检验通知指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核。SFDA：负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评，对符合要求的予以批准，发给新药证书、药品批准文号、并发布该药品的注册标准和说明书。,（二）新药的快速审批,对下列新药申请可实行快速审批1、未在国内上市销售的从植物、动物、

25、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；3、用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；4、治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；5、突发事件应急所必需的药品。,（三）新药临床研究审批程序,（四）新药生产审批程序,药品注册收费标准(参考),（五）药品批准文号,国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号例：国药准字Z20060011其中：字母包括H、Z、S、B、T、F、J,分别代表药品不同类别：H代表化学药品，Z代表中成药，S代表生物制品，B代表保健药品，T代表体外化学诊断试剂，F代表药用辅料，J代表进口分包装药品。新药证书号：国

26、药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号,下列药品批准文号，哪一个是正确的？,京卫药准字（1996）第000001号国药准字XF19990001 国药准字H11020001ZZ0011-国药准字ZF19980001 川卫药准字S19972000,数字第1、2位为原批准文号的来源代码，其中“10”代表原卫生部批准的药品，“20”“19”、“代表2002年1月1日以前国家食品药品监督管理局批准的药品，其它使用各省行政区划代码前两位的，为原各省级卫生行政部门批准的药品。第3、4位为换发批准文号之年公元年号的后两位数字，但来源于卫生部和国家药品监督管理局的批准文号仍使用原文号年号的后两位数字。数字第5至8

27、位为顺序号。,（六）新药的药品说明书药品说明书由SFDA根据申请人申报的资料核准。药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。药品说明书必须按照SFDA的规定印制。,六、新药监测期的管理,（一）新药的监测期根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产和进口。新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。,（二）监测期新药的考察,药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良

28、反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门对存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应的新药，应当立即组织调查，并报告SFDA。,（三）涉及监测期新药其它药物的申请审批,设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行药物临床试验的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。新药进入监测期后，SFDA不再受理其他申请人同品种的新药

29、申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。SFDA已经受理但尚未批准其他申请人药物临床试验的，该项申请应当退回申请人；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请或者进口药品申请。,七、新药的技术转让,（一）新药技术转让的含义指新药证书的持有者，将新药生产技术转让给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。（二）新药技术的转让方条件持有新药证书且尚未取得药品批准文号的机构；已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当提出注销原药品批准文号的申请（三）新药技术受让方条件必须取得药品生产许可证和GMP认证证书。受转让的新药应与受让方证书中载明

30、的生产范围一致。,（四）新药技术转让规定1、一次性完全转让新药技术转让应当一次性转让给一个药品生产企业。接受新药技术转让的企业不得对该技术进行再次转让2、保证转让技术内容的完善性新药证书持有者转让新药生产技术时，应当与受让方签定转让合同，并将技术及资料全部转让给受让方，指导受让方试制出质量合格的连续3批产品3、新药进入监测期以后，不再受理该新药技术转让的申请。新药监测期满后，申请人可以按照已有国家标准药品的要求提出注册申请。,（五）新药技术转让程序转、受让双方填写药品补充申请表，报送有关资料并附转让合同受让方所在地省DA：检查受让方试制现场、生产条件、记录等，抽样省药检所：样品检验SFDA：全

31、面审评（发给临床研究批件 临床研究）SFDA发药品补充申请批件 发给药品批准文号，同时注销转让方药品批准文号,第四节 已有国家标准药品的注册管理和进口药品注册管理,一、进口药品注册管理,（一）申请进口条件1、获得上市许可或经SFDA批准申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口2、符合GMP申请进口的药品应当符合所在国家或者地区GMP及中国GMP的要求。3、药包材、原辅料来源合法原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局的批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等的研

32、究资料。,（二）申请审批程序,填写药品注册申请表，报送有关资料、样品、相关证明文件SFDASFDA形式审查受理，发给受理通知单中检所药品注册检验（SFDA现场考察）中检所复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA SFDA全面审评批准临床研究临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料SFDA全面审评发给进口药品注册证或医药产品注册证。批准进口药品的同时，发布经核准的进口药品注册标准和说明书。,（三）进口药品注册证号,H（Z、S）4位年号4位顺序号如H20040797,二、进口药品分包装的申报与审批,1、定义指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规

33、格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。,2、进口药品分包装有关要求,1)申请进行分包装的药品已经取得了进口药品注册证或者医药产品注册证；2)该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；3)同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期；4)除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装5)申请进口药品分包装，应当在该药品进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期届满前1年以前提出。,3、接受分包装的药品生产企业条件,持有药品生产许可证。进口裸片、胶囊申请在国内分包装

34、的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的药品生产质量管理规范认证证书；,4、申请与审批程序,（1）境外制药厂商应当与境内的药品生产企业签订合同后，向境内药厂所在地省级药监局提出申请(药品补充申请表),报送有关资料和样品；（2）省级药监局在规定时限内完成审核，报送SFDA；（3）SFDA对资料进行审查，符合规定的发给药品批准文号；,5、药品分包装质量管理,（1）分包装的药品应执行进口药品注册标准（2）进口分包装药品的说明书和包装标签必须与进口药品的说明书和包装标签一致，并且应当同时标注分包装药品的批准文号和分包装药品生产企业的名称。（3）提供药品的境外制药厂商应对分包装后药品

35、的质量负责。分包装后的药品出现质量问题的，SFDA可以撤销分包装药品的批准文号，必要时可以依照药品管理法第四十二条的规定，撤销该药品的进口药品注册证或者医药产品注册证。,三、已有国家标准药品的申报与审批,（一）申请人条件药品生产许可证药品生产质量管理规范认证证书药品与载明的生产范围一致。（二）临床研究一般不需要进行临床研究需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验化学药品可仅进行生物等效性试验已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究,（三）申报与审批程序,一、仿制药的管理,第五节 非处方药注册、药品补充申请、与药品再注册,一、非处方药的申报与审批

36、,（一）申请范围：申请注册的药品属于以下情形的，可以同时提出按照非处方药管理的申请：1、已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；2、经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；3、使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。,（二）审批程序,批准程序符合国家非处方药有关规定的注册申请，SFDA在批准生产或者进口的同时，将该药品确定为非处方药。转换程序不能按照非处方药申请注册的药品，经广泛的临床应用后，方可申请转换为非处方药。,二、药品补充申请的申报与审批,（一）申请范围变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药

37、品说明书、标签内载说明事项的，以及改变生产工艺影响药品质量的，申请人应当提出补充申请。,（二）申请人,药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。,（三）审批机关,1、修改药品标准、变更辅料等的补充申请，由省FDA提出审核意见，报送SFDA审批，并通知申请人。2、改变包装规格、变更企业名称、根据SFDA的要求修改药品标准及说明书等的补充申请，由省FDA审批，报送SFDA备案，并通知申请人。3、进口药品补充申请，由SFDA审批。,三、药品再注册,定义：指对药品批准证明文件有效期满后继续生产、进口的药品实施审批的过程。新药批准文号有效期5年，有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个

38、月申请再注册。主管机构：再注册申报审批由SFDA委托省级药品监督管理局负责。进口药品的再注册申请由申请人向SFDA提出。,第六节 药品注册检验与药品注册标准管理,一、药品注册检验的管理,（一）定义申请药品注册必须进行药品注册检验。药品注册检验，包括对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。样品检验：是指药品检验所按照申请人申报的药品标准对样品进行的检验。药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。,（二）机构及分工,药品注册检验由省级药品检验所承担。进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施。以

39、下药品的注册检验由中检所或者SFDA指定的药品检验所承担：1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；3、生物制品、放射性药品；4、国家食品药品监督管理局规定的其他药品。,二、药品注册标准的管理,（一）定义国家药品标准，是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。,（二）药

40、品试行标准的转正,新药经批准生产后，其药品标准为试行标准，试行期为2年。其他药品经批准后，需要进一步考察生产工艺及产品质量稳定性的，其药品标准也可批准为试行标准。,生产试行标准的药品，药品生产企业应当在试行期届满前3个月，按照补充申请的要求向所在地省DA提出转正申请标准试行截止期不同的同一品种，以先到期的开始办理转正。标准试行期未满的品种，由国家药典委员会通知申请人提前向省DA办理转正申请。,第七节 GLP与GCP,一、药物非临床研究质量管理规范,GLP,Good Laboratory Practice 2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。,GLP的主要内容第一章总则第二章组织

41、机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查,（一）实施GLP的目的,为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人们用药安全。,（二）GLP适用范围,适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。,（三）术语定义,1、非临床研究：为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。2、非临床安全性评价研究机构：系指从事药物非

42、临床研究的实验室。3、实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等,二、药物临床试验质量管理规范,GCP,Good Clinical Practice 2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2003年9月1日起施行。,药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。,GCP的内容第一章总则 第二章临床

43、试验前的准备与必要条件 第三章受试者的权益保障 第四章试验方案 第五章研究者的职责第六章申办者的职责 第七章监查员的职责 第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证 第十二章多中心试验 第十三章附则,临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,知情同意（Informed Consent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知

44、情同意书作为文件证明。知情同意书（Informed Consent Form），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,伦理委员会（Ethics Committee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,第八节 药品专利保护,一、药品专利制度的建立19

45、78年，开始筹建专利制度，起草专利法。1980年我国加入世界知识产权组织。1984年3月12日全国人大常委会通过了中华人民共和国专利法，1985年4月1日起施行。1985年我国加入了保护工业产权巴黎公约。1992年9月4日全国人大常委会通过了专利法修正案，对专利法作了重要修改，并于1993年开始施行。修改后的专利法扩大了专利保护的范围，开始对药品和化学物质实行产品的专利保护，使专利的保护范围达到一个新水平。2000年8月25日全国人大常委会第二次修正专利法。2001年12月我国正式参加世界贸易组织，根据世贸组织的“与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）”,1985年4月至1996年3月中国专利

46、局受理的10640件药品专利申请中，国内各种药品专利申请仅2000多件。1994年至1999年国家知识产权局专利局受理的18646件药品发明专利申请中，国内发明专利有11871件，占63.7%，其中90%以上为天然药物发明专利。,二、药品专利的类型,发明、实用新型及外观设计三类。发明、实用新型和外观设计在专利法上统称为发明创造。（一）发明专利1产品发明2方法发明（二）实用新型（三）外观设计,三、授予专利权的条件,授予专利的发明和实用新型，应当具备新颖性、创造性和实用性专利法规定不授予专利权的情形：1科学发现。2智力活动的规则和方法。3疾病的诊断和治疗方法。4动物和植物品种。5用原子核变换方法获

47、得的物质。,四、专利权的保护范围、期限、终止,（一）专利权的期限发明专利权：20年，实用新型和外观设计专利权：10年（二）专利权的保护范围专利保护的是无形财产，以其权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求。（三）专利权的终止有以下几种情况：第一，专利权期限届满自行终止；第二，专利权人以书面声明放弃其专利权；第三，专利权人不按时缴纳年费而终止。,五、专利保护,（一）禁止他人未经专利人许可实施其专利（二）进口权的规定专利权被授予后，除法律另有规定的以外，专利权人有权阻止他人未经专利权人许可，为上述用途进口其专利产品或者进口依照其专利方法直接获得的产品（三）许可他人实施其专利权的权利（四

48、）转让其专利权的权利（五）注明标记的权利,六、药品注册中涉及该药品专利问题处理原则,申请人申请药品注册时应同时提交有关专利的信息资料，并提交对他人专利不侵权的保证书。药品注册申请批准后发生专利纠纷的，当事人应当自行解决。已获中国专利的药品，其他申请人在该药品专利期满前2年内可以提出申请。SFDA对符合规定的，在专利期满后批准生产或进口。,七、对未披露的试验数据保护问题,根据药品管理法实施条例35条规定，对获得生产或者销售含有新型化学成分药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，SFDA自批准该许可之日起6年内，对其他未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请

49、不予批准。但是其他申请人自行取得数据的除外。其他申请人在提出药品注册申请时，应当承诺所有试验数据均为自行取得并保证其真实性。,第九节 药品注册管理相关的法律责任,（一）申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的SFDA不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告，一年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处一万元以上三万元以下罚款，三年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。SFDA对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。,（二）申请药品生产或者进口时，报送虚假药品注册申报资料和样品的S

50、FDA对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，一年内不受理其申请；已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下罚款。SFDA对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。,（三）药品生产企业被吊销药品生产许可证的，该企业所持有的药品批准文号自行废止，SFDA予以注销。（四）药品注册中未按照规定药物非临床研究质量管理规范或者药物临床试验质量管理规范的，按照药品管理法第七十九条的规定予以处罚。（五）药品检验所在承担药品审批所需要的药品检验时，出具虚假检验报告书的，按照药品管理法第八十七条的规定处罚。,（六）需要进行药物重复试验，申请人