第2讲抗菌药物分类与应用课件.ppt

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1、抗菌药物分类及应用,浙江大学附属邵逸夫医院感染科,苏关关,研究内容,抗菌药物,抗生素及化学合成药物如磺胺药、喹,诺酮类、呋喃类等,化疗药物,包括抗微生物化疗,及抗肿瘤化疗,抗感染药物,用以治疗各种病原体所致感染的,各种药物,抗微生物药物,治疗各种病原体所致感染的各种药物，,但不包括抗寄生虫药,抗生素,对特异微生物具杀灭或抑制作用的微生物产,物，后将抗生素的半合成衍生物等也称为抗生素,常用术语,抗菌药物分类,常用抗菌药物,?,-,内酰胺类（,-lactams,）,?,氨基糖苷类（,Aminoglycesides,）,?,大环内酯类（,Macrolides,）,?,四环素类（,Tetracycli

2、nes,）,?,糖肽类（,Glycopeptides,）,?,其他,?,磺胺类（,sulfonamides,）,?,喹诺酮类（,Quinolones,）,?,硝基呋喃类（,Nitrofurans,）,?,硝基唑类（,NitroimiDAzolEs,）,?,-,内酰胺类,青霉素类,青霉素,G,半合成,耐酶,广谱,复合青霉素,头孢菌素类,一代,:,头孢唑啉,二代,:,头孢呋辛,三代,:,头孢噻肟、曲松、他啶,四代,:,头孢吡肟,非典型,?,-,内酰胺类,头霉素类,:,头孢西丁,氧头孢烯类,:,拉氧头孢,单环类,:,氨曲能,碳青霉烯类,:,亚胺培南,一、青霉素类,（,一）适应症,1.,天然青霉素,青

3、霉素,G,、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素,?,主要作用于,G,+,菌（链球菌、不产青霉素酶金葡菌、肠,球菌），淋球菌、放线菌、破伤风、炭疽及各种螺旋,体等）,抗菌活,性,有效血浓度,时间,用,法,青霉素,G,强,6-8h,v,普鲁卡因青,霉素,中,12-24h,m,苄星青霉素,中,4,周,m,2.,耐青霉素酶青霉素,代表药物：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林,?,用于耐青霉素,G,的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌,（,MRSA,）感染无效,3.,广谱青霉素,代表药物：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美,洛西林,?,抗菌谱除,G,+,菌外，还包括部分肠杆菌科细菌（流感嗜血杆菌,、大肠埃希菌、

4、奇异变形杆菌），其中,哌拉西林、阿洛西林,、美洛西林,对铜绿假单胞菌亦有良好的抗菌作用,3.1,复合制剂,广谱青霉素,-,内酰胺酶抑制剂,青霉素,G,耐酶青霉,素,苯唑西林,广谱青霉,素,复合制剂,溶链、肺球,、脑膜炎球,菌,所致肺炎,、,SBE,、脑膜,炎，产气荚,膜梭菌所致,的气性坏疽,，破伤风。,淋病、,梅毒,、钩端螺旋,体、,放线菌,、鼠咬热,MSSA,所致败,血症、,SBE,、,肺炎、皮肤,软组织感染,溶链、肺球,、,肠球、李,斯特、流感,杆菌。大肠,埃希菌、奇,异变形杆菌,、,伤寒沙门,菌。其中,哌,拉西林,/,美洛,西林,/,阿洛西,林,对铜绿有,效,部分可用于,产,ESBLs,

5、菌株,所致感染,注意事项,1.,必须询问有无青霉素过敏史，必须先做青霉素,皮试。,2.,一旦发生过敏性休克，必须就地抢救。,1.,立即皮下或肌肉注射,0.1%,肾上腺素,0.5-1mg,；,严重者应稀释后缓慢静,注或滴注，肾上腺素可解除气管水,肿和痉挛并有升压和强心作用。,2.,必要时加用,糖皮质激素,和,抗组胺药,以加强疗效和防止复发；,?,第一代头孢菌素,?,第二代头孢菌素,?,第三代头孢菌素,?,第四代头孢菌素,二、头孢菌素类,头孢菌素类抗生素,为,7-,氨基头孢烯酸,(7-ACA),衍生物，作用,机制同青霉素。,优点,抗菌谱广、杀菌力强、对,-,内酰胺酶稳定，过敏反,应少、与青霉素仅有

6、部分交叉过敏性。,一代头孢,适应证,头孢氨苄,口服用药，用于轻中度呼吸、尿路、皮肤,感染，抗菌作用略差,头孢唑啉,产酶金葡菌引起感染，败血症、心内膜炎,等，血浓度高，半衰期略长，可作为外科,手术的预防用药,头孢拉啶,抗菌谱及适应证同头孢氨苄,2.,第二代头孢菌素,?,对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素相似，,对多数肠杆菌科细菌有较好的抗菌活性，对绿,脓无活性,?,对各种,-,内酰胺酶较稳定,?,头孢呋辛等在,CSF,中达一定浓度,?,血半衰期较短，无显著肾毒性。,品,种,头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多,适应证,敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染,24,3.,第三代头孢菌素,?,对葡萄球菌的作用

7、较第一代、二代弱，肠球菌耐药。,对革兰阴性菌，尤其肠杆菌科细菌、奈瑟菌属、流感,杆菌有强大的抗菌活性，部分品种对铜绿假单胞菌作,用良好,?,对,-,内酰胺酶高度稳定,?,在胆汁和脑脊液中浓度较第一、二代为高,?,基本无肾毒性,品,种,头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶,头孢地嗪、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢甲肟,26,?,铜绿假单胞菌作用良好,头孢他啶、头孢哌酮,?,可治疗化脓性脑膜炎,头孢噻肟、头孢曲松,?,在胆汁中的浓度较高,头孢哌酮、头孢曲松,代,表,头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶,头孢地嗪、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢甲肟,三代头孢,4.,四代头孢,?,对,MRSA,及肠球菌、脆弱

8、拟杆菌、梭杆菌属等厌氧,菌无抗菌活性,?,对肠杆菌科细菌的作用比三代头孢强，对,AmpC,酶,稳定,对,ESBLs,稳定性较差。,?,对,铜绿假单胞菌,有效，对细胞穿透性强,?,肾毒性低,代表,头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定,各代头孢菌素特点,G+,菌,G-,菌,铜绿,肾毒性,酶稳定,血脑,屏障,一代,+,+,+,+,二代,+,+,+,+,+,三代,+,+,+/+,+,+,四代,+,+,+,+,+,头霉素类,?,抗菌活性较第二代头孢菌素类似,?,对,厌氧菌,有效,?,对部分,ESBL+,有效,代表,头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦,氧头孢烯类,?,抗菌作用与第三代头孢相仿,?,对,-,内酰胺酶高度稳

9、定,?,对铜绿假单胞菌的作用弱,?,对厌氧菌有一定作用,代表,拉氧头孢（,噻吗灵,）、氟氧头孢（,氟吗宁,）,单环酰胺类,氨曲南,抗菌谱：,对肠杆菌科和绿脓具强大作用,对,G,菌无抗菌活性,适用于各类,G,菌感染,碳青霉烯类,?,抗菌谱极广,?,对,嗜麦芽窄食单胞菌,天然耐药,?,对,MRSA,无效,?,适应证,多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染,脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者,病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗,品种：亚胺培南（泰能、佳宁）、美罗培南（美平、海正美特）、,帕尼培南（克倍宁）、厄他培南（怡万之）、多尼培南,-,内酰胺酶抑制剂,细菌产生,-,内酰胺酶,

10、是对,-,内酰胺类抗生素最常见也是最重要的,耐药机制。,-,内酰胺酶抑制剂,本身抗菌作用弱，和青霉素或头孢菌素类抗生素,联合使用，可以和细菌产生的,-,内酰胺酶结合，使酶失活，从而保护,青霉素或头孢菌素类抗生素不被细菌产的灭活酶水解，扩大抗菌谱，,增强抗菌活性。,目前使用的,-,内酰胺酶抑制剂包括：,?,克拉维酸,?,舒巴坦,?,他唑巴坦,15,三种酶抑制剂的比较,抑酶谱,抑酶强度,稳定性,诱导细菌产,酶的作用,克拉维酸,舒巴坦,三唑巴坦,-,内酰胺酶抑制剂复方,?,-,内酰胺酶抑制剂,青霉素类,阿莫西林克拉维酸（力百汀）,氨苄西林舒巴坦（优力新）,哌拉西林他唑巴坦（特治新）,?,-,内酰胺酶

11、抑制剂,头孢菌素,头孢哌酮舒巴坦（舒普深）,-,内酰胺酶抑制剂复方对多种,G,，,G,及厌氧菌均有良好抗菌作用,内酰胺类抗生素应用注意事项,?,有青霉素类、其他内酰胺类及其他药物过敏史的患者，,有明确应用指征时应谨慎使用本类药物,?,本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者,应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头,孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量,?,氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的,肾毒性，应注意监测肾功能,肠杆菌科细菌,埃希菌属,沙门菌属,志贺菌属,枸橼酸菌属,爱德华菌属,耶尔森菌属,肠杆菌属,克雷伯菌属,沙雷菌属,变形杆菌属,摩根菌属,普罗威登菌,

12、几乎,100%,产生,?,-,内酰胺酶,?,大肠，肺克：产,ESLBs,比例高,?,肠杆菌属细菌：产,ESBLs,或,AmpC,酶,37,48,AmpC,酶,?,AmpC,-,内酰胺酶最初是在耐氨苄西林大肠埃希菌,中发现的一种,-,内酰胺酶，并且根据其耐药性而,命名,?,是染色体介导的头孢菌素酶，能水解第三代头孢,菌素，不能水解,第四代头孢菌素,和,碳青霉烯类,抗,生素,?,不被,-,内酰胺酶抑制剂所抑制，但能被氯唑西林,抑制,52,产,AmpC,酶菌株抗生素选择,?,首选,碳青霉烯类、四代头孢菌素,（如头孢吡肟、头,孢匹罗）、或替莫西林等,?,喹诺酮类药物对产头孢菌素酶菌株的耐药状况各地,报

13、道不一，需根据当地耐药情况进行选择,38,?,由质粒介导的,2be,类,?,-,内酰胺酶，主要分解第三代头孢,菌素和单环酰胺类抗生素，甚至第四代头孢菌素,?,能被,-,内酰胺酶抑制剂所抑制,?,临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐,药，而对,碳青霉烯类、头霉烯类、复合制剂,较为敏感,超广谱,?,-,内酰胺酶（,ESBLs,）,Performance,Standards,for,Antimicrobial,Susceptibility,Testing,CLSI,44,ESBL,敏感报告,临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是,否产,ESBL,，如确认为产,ESBL,菌株，不管

14、体外药敏试验的结果,如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和,碳青霉烯类按实际报告。,45,国内,ESBL,菌株感染治疗,?,轻中度的感染：可选择复合制剂（,头孢哌酮,/,舒巴坦或,哌拉西林,/,三唑巴坦,），应用时剂量可适当加大,?,严重感染的病人：,碳青霉烯类,加或不加阿米卡星；,?,CLSI,规定,:ESBLs,阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌,素类及氨曲南,?,头霉素也可应用，但耐药比国外严重,?,环丙沙星,85%,左右耐药；阿米卡星,50%,左右耐药,二、氨基糖苷类,?,天然氨基糖苷类：,?,链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素,?,半合成氨基糖苷类：,?,阿米卡星、奈替

15、米星,特点：,?,对,繁殖期,和,静止期,细菌均有较强作用,?,具有,抗生素后效应，浓度依赖性，,每日一次给药,?,仅对,需氧菌,有效,?,在,肾皮质,及,内耳淋巴液,中浓度高，耳毒性，肾毒性大,抗菌谱：,1.,直接对抗需氧,G-,杆菌,如大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、肺,炎杆,菌、变形杆菌、鼠疫杆菌等，对结核杆菌有效。,2.,对少数,G+,球菌也有效,单用无活性,，,SM,GM,如与青霉素或万古,霉素合用对链球菌、肠球菌有效。,3.,厌氧菌、真菌、立克次体、病毒无效,。,?,链霉素,鼠疫和兔热病（首选）；结核病早期治疗。,?,阿米卡星,抗菌谱为本类最宽者，对结核分枝杆菌有效；,对肠道,G-,

16、杆菌、铜绿假单胞菌产生的多种钝化酶稳定。,常用药物,代表药物,：,14,元环内酯：,红霉素,、,克拉霉素,、罗红霉素,15,元环内酯：,阿齐霉素,16,元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交,沙霉素,三、大环内酯类,?,特点,抗菌谱：需氧,G+,菌、,支原体、衣原体、军团菌、,厌氧菌,国内肺炎链球菌等,G,菌对其耐药性高,不同品种间有一定的交叉耐药性,血浓度低，不易透过血脑屏障,四、四环素类,天然品：,四环素,、,土霉素,半合成品：,多西环素,、,米诺环素、替加环素,1,、为快速抑菌剂，广谱抗生素；,抗菌谱：常见的,G+,、,G-,需氧和厌氧菌、立克次体、螺旋体、,支原体、衣原体及某些原虫等；,

17、2,、,立克次体、支原体,(,肺炎,),、衣原体（性病性淋巴肉芽肿、,鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）感染。四环素不作首选，而,用,多西环素,作首选药,90,替加环素,tigecycline,?,2005,年美国,FDA,批准用于,?,复杂性皮肤软组织感染,?,复杂性腹腔感染,?,此后又进行,3,项,期临床试验：,?,治疗社区和医院获得性肺炎,?,万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染,?,耐药革兰阴性菌感染,?,多次给药时半衰期约为,40h,?,主要以原形排出，,59,粪便排出，,33,尿液排出,?,给药方案为,100mg,负荷剂量，继以,50mg,q12h,静滴,?,主要不良反应为胃肠道

18、反应,泰阁,?,广谱覆盖,G,+,菌、,G,-,菌、厌氧菌和非典型病原体,泰阁,?,广谱覆盖,G,+,菌、,G,-,菌、厌氧菌和非典型病原体,#,，涵盖碳青霉烯和糖肽类,不能覆盖的致病菌,6.Gilbert DN,et al.,热病,.40,版,2011.,9.,杨青等,.,中华检验医学杂志,.2003;26(6):342-345.,10.Hu F.et al.J Med Microbiol.2011.,G,+,菌,G,-,菌,非典,型病,原体,厌氧,菌,MRSA,VRE,?,其他,G,+,菌,产,ESBL,细菌,CR-,AB,CRE,铜绿假,单胞菌,*,其他,G,-,菌,泰阁,?,糖肽类,碳

19、青霉,烯类,MRSA:,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；,VRE:,耐万古霉素肠球菌；,ESBL:,超广谱,内酰胺酶；,CR-AB:,耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；,CRE:,耐碳青霉烯肠杆菌,#,：不包含真菌；,：具有抗菌活性，临床敏感率,60%,；,X,：代表临床无效、无数据或敏感率,30%,；,*,：替加环素对,G-,菌,中铜绿假单胞菌天然耐药；,?,：,部分基因型的,VRE,对替考拉宁敏感,11.Stephen P.Hawser,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:288,294.,12.Michael J.Dow

20、zickya,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2011;37:562-566.,13.Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,广,谱,CARES,2007,：,239,株鲍曼不动杆菌,Antibiotic,name,PolymixinB,Tigecycline,Imipenem,Minocycline,Meropenem,Cefoper/Sul,Amikacin,Ciprofloxacin,TMPCo,Levofl

21、oxacin,Pipera/Tazo,Ceftazidime,Cefepime,Ceftriaxone,Cefotaxime,%R,3.9,0.8,35.6,20.9,36.8,27.2,57.7,64.4,68.2,51,59.8,63.2,67.4,100,100,%I,0,7.1,5,19.7,6.7,28,1.3,1.3,0,19.2,10.5,7.5,9.6,0,0,%S,96.1,92.1,59.4,59.4,56.5,44.8,41,34.3,31.8,29.7,29.7,29.3,23,0,0,MIC50,0.5,1,2,4,2,32,G256,16,64,8,128,64,3

22、2,G256,G256,MIC90,1,2,64,16,64,64,G256,64,128,16,G256,G256,G256,G256,92,G256,Rello J.,J Chemother.,2005;17(Suppl,1):12-22.,Tigecycline Pharmacology,?,Linear,pharmacokinetics,?,C,max,=0.87,g/mL,?,C,min,=0.13,g/mL,?,AUC,0-24h,=4.7,g,?,h/mL,?,t,?,=42 hours(37-38 h),?,V,ss,=639 L,significant,tissue upta

23、ke,Steady-State Serum Concentrations,0.01,0.1,1,10,0,2,4,6,8,10,12,Time Post-Dose(hr),C,o,n,c,e,n,t,r,a,t,i,o,n,l,o,g,(,g,/,m,L,),五、喹诺酮类,喹诺酮类,第一代：萘啶酸,第二代：呲哌酸,第三代：,诺氟沙星、氧氟沙星、,环丙沙星,、培氟,沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星,第四代：,左氧氟沙星、,加替沙星、,莫西沙星、,吉米沙星、帕珠沙星、普卢利沙星,喹诺酮类共同特点,?,抗菌谱广，对需氧,G+,菌和,G-,菌均具良好抗菌作用,?,体内分布广，在多数组织体液

24、中药物浓度高于血药浓度,?,半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便,?,多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序,贯治疗,?,适应证,敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织、骨关,节、腹腔胆道感染,伤寒的成人首选药物,耐药结核的二线用药,病原微生物,环丙沙星、,诺氟沙星等,左氧氟沙星、,莫西沙星等,肠杆菌科,+,+,铜绿假单胞菌,+,+,不动杆菌属,+,+,流感嗜血杆菌,+,+,肺炎链球菌,+,+,化脓性链球菌,+,+,MSSA,+,+,MRSA,肺炎支原体等,+,+,喹诺酮类药物比较,注意事项,?,18,岁以下,未成年,患者避免使用本类药物。,?,制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的

25、药物可减少本类药物的吸收,，应避免同用,?,偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统,不良反应，不宜用于有,癫痫,或其他中枢神经系统基础疾病的患者,?,肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用,药，以防发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统,严重不良反应,?,本类药物可能引起皮肤,光敏反应,、关节病变、肌腱断裂等，并偶,可引起心电图,QT,间期延长,等,六、糖肽类,?,品种：去甲万古霉素、万古霉素、替考拉宁,?,特点：,主要作用于各种,G,菌包括,耐药金葡菌,、肠球菌,体内分布广，脑膜有炎症时可,透过血脑屏障,有明显耳毒性和一定肾毒性,?,适应证：,金

26、葡菌（包括,MRSA,）及肠球菌所致感染,口服治疗,艰难梭菌所致伪膜性肠炎,97,注意事项,?,不宜用于：,?,预防用药,?,MRSA,带菌者,?,粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药,?,局部用药,?,具有一定肾、耳毒性,?,有用药指征的肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿,或原有肾、耳疾病患者应根据肾功能减退程度调整剂,量，疗程一般不超过,14,天,?,与麻醉药合用时，可能引起血压下降。必须合用时，,两药应分瓶滴注，并减缓万古霉素滴注速度，注意观,察血压,113,原折点,CLSI,新折点,敏感,VISA,VRSA,4ug/ml,8-16ug/ml,16ug/ml,2ug/ml,4-8ug/ml,8ug/ml,万古霉素折点更改（,2006,CLSI,）,