肺癌ALK靶点检测研究进展课件.ppt
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1、ALK靶点及其检测方法,1994年ALK基因异常首次在淋巴瘤中被发现,ALK基因异常首次在间变性大细胞淋巴瘤中被发现(ALCL),并因此而得名“ALK”(anaplastic lymphoma kinase)间变性大细胞淋巴瘤激酶ALK融合到核磷蛋白(NPM)的N-末端部分(NPM-ALK)导致ALK基因组成性激活。,Science 1994;263:12814Blood 1997;89:167885,2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合基因,EML4-ALK,NMP-ALK,Nature 2007;448:5617,2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合类型
2、,并证实为肺癌的驱动基因。并且越来越多的研究表明ALK融合在NSCLC当中以较为稳定的频率出现,大约5%。,Permanent proliferation&inhibition of apotosis,EML4-ALK fusion proteinsilenced bycrizotinib,Proliferation&survivalupon ligand bindingto ALK,ALK融合突变在蛋白水平的变化,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信号,克唑替尼作用模式,配体与ALK结合
3、后,扩增和存活,由于与EML4融合,ALK激酶区异常激活,多效蛋白?肝素结合细胞因子?,随着ALK靶向抑制剂的发现,ALK基因越来越多的受到重视,2007,Soda&Mano首次发现EML4-ALK基因,2009,Alice T.Shaw首次出现EML4-ALK阳性非小细胞肺癌的称谓,并将其定义为NSCLC的独特亚型,2010,Kwak EL:证实克唑替尼治疗有效,但仍沿用EML4-ALK阳性非小细胞肺癌的称谓,Soda M,et al.Nature 2007;448(7153):561-566.Shaw AT,et al.J Clin Oncol 2009;27:4247-4253.Kwak
4、 EL,et al.N Engl J Med 2010;363:1693-1703.,NSCLC临床病理分型的演变,Current Standard of NSCLC Care,2010NCCN,NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4.2014Horn L,et al.Clin Oncol.2009,驱动基因分型,早期,NSCLC分子分型与治疗决策密切相关,ALK阳性非小细胞肺癌有哪些特点?,ALK阳性NSCLC具有鲜明的临床及病理特征,Shaw AT,et al.J Clin Oncol 2009;27:4247-4253.,85.4%的ALK阳性NSCLC年龄65岁
5、(PROFILE1007),与EGFR突变人群相比,ALK融合人群年龄更轻,ALK阳性患者的中位年龄比EGFR阳性患者中位年龄小15岁,低年龄组ALK阳性率高于EGFR,在低于51岁的人群中,ALK阳性率高于EGFR阳性率,可达18.5%,所以对于年轻患者来说,在标本限制的情况下建议先检测ALK靶点。,Scientific Reports;Li Zhang,2014,中国ALK突变的发生率有多高?,早期患者(手术标本)ALK阳性率4.5%,晚期患者ALK阳性率8%-10%,胸水标本的ALK阳性率可达11%。,不同人种中克唑替尼的疗效的差异,Fei-Yu Niu,Yi-Long Wu.Onco
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