化学制药技术毕业论文.doc

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1、石家庄职业技术学院毕业论文（设计）奥美拉唑胃溃疡预防作用的研究系 别 化学工程系 班 级 09化学制药1班专 业 化学制药技术 学生姓名 赵晓飞 指导教师 杨波 评定成绩 化学工程系2012年5月10日目录摘要.3前言.4正文.5结论.7参考文献.9摘要研究奥美拉唑锌对大鼠实验性胃溃疡的预防和治疗作用。方法:应用SD 大鼠 浸拘束法胃溃疡模型, 杨酸/酒精胃溃疡模型,观察奥美拉唑锌对大鼠实验性胃溃疡的预防和治疗作用, 并与空白及奥美拉唑进行比较。结果:在2.5 10.0 mgkg 剂量下奥美拉唑锌能显著降低各类胃溃疡模型的溃疡面积和溃疡指数, 溃疡抑制率分别为13.6% 9 1.8%; 34.

2、4% 81.3%;50.4% 90.3%;61.6% 100.0%,且有较好的剂量效应关系。结论:奥美拉唑锌对大鼠实验性胃溃疡模型有显著的预防和治疗作用,具有良好的新药开发前景。前言奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大，有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。 它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸

3、分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。 用于胃

4、及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。奥美拉唑肠溶胶囊耐受性良好、常见不良反应是腹泻、头痛、恶心。腹痛、胃肠胀气及便秘。偶见血清氨基转移酶（ALT，AST）增高。皮疹。眩晕、嗜睡、失眠等。这些不良反应通常是轻微的。可自动消失。与剂量无关。长期治疗未见严重的不良反应。但在有些病例中可发生胃煔膜细胞增生和萎缩性胃炎。 正文1 对大鼠水浸拘束法胃溃疡模型的影响 取禁食40 h 的 SD 大鼠 50 只, 随机分成 5 组。分别灌胃给予含不同剂量的奥美拉唑锌的0. 5%甲基纤维素混悬液及奥美拉唑的0. 5%甲基纤维素混悬液,空白对照组

5、给予同容积的0. 5%甲基纤维素溶液。将大鼠捆绑 固定于特制木板上并放在 21 水浴中, 水面平大鼠剑突处。10 h后取出大鼠, 擦干皮肤, 处死。沿剑突及肋骨下做十字形剪开, 暴露出胃及十二指肠, 先将幽门结扎,从食道注入约10 mL 4%的甲醛溶液固定液, 再结扎贲门。取出全胃, 放置于 4%的甲醛溶液中固定。15 min 后沿大弯剪开胃, 观察计数黏膜部溃疡,测量溃疡面积 6( 各组大鼠溃疡面积之和的均值) ,并计算溃疡抑制率。计算方法: 抑制率= 对照组溃疡面积- 用药组溃疡面积/对照组溃疡面积 %检表 1 奥美拉唑锌对大鼠水浸拘束法胃溃疡模型的影响( x组别剂量/ m gkg- 1溃

6、疡面积/ mm2抑制率/ %空白对照组035. 2( +-) 18. 6奥美拉唑锌组2. 530. 4(+- )10. 5a13.65.015.6（+-）5.455.710.029(+-)2.891.8奥美拉唑组5.018.1(+-)5.148.62：禁食40 h 的 SD 大鼠50 只,随机分成 5 组, 分别灌胃给予不同剂量的奥美拉唑锌的0. 5%甲基纤维素混悬液及奥美拉唑的0. 5%甲基纤维素混悬液,空白对照组给予同容积的0. 5%甲基纤维素溶液。给药后30 min, 每只大鼠灌胃给予水杨酸/ 乙醇( 60% )溶液( 200 mg kg- 1)。4 h 后处死, 处理方法同# 2. 1

7、操作。观察溃疡及黏膜损伤程度,计算溃疡面积和溃疡抑制率。结果见表2。表 2 奥美拉唑锌对大鼠水杨酸酒精溃疡模型的影响待添加的隐藏文字内容1组别剂量/ m gkg- 1溃疡指数抑制率/ %空白对照组奥美拉唑锌组奥美拉唑组02. 55. 010. 05. 08.4（ +-） 11.35.6（ +-） 4.7a3.1 （ +-） 2.6a1.1 （ +-） 0.6a3.3 （ +-） 3.2ab50. 472. 690. 370. 8b结论实验证明:在2. 5 10. 0 mgkg- 1剂量范围内奥美拉唑锌对大鼠实验性水浸拘束法胃溃疡模型,水杨酸/ 酒精胃模型溃疡有明显的预防作用， 且有较好的剂量效

8、应关系,具有良好的新药开发前景。奥美拉唑化学结构中含有亚砜基团,性质极不稳定,遇热、 潮湿和光照均可引起结构破坏而使药物失效,因此在制剂上要求极高, 造成了药物成本增加。锌与胃肠道疾病关系密切, 是胃肠黏膜的重要保护因子,有促进黏膜再生和加速溃疡愈合的作用,且在该剂量下长期服用不会引起体内主要脏器微量元素的改变,。水相中合成的奥美拉唑锌盐,其结构鉴定、 理化性质、 含量测定和稳定性实验已完成。奥美拉唑与奥美拉唑锌均不溶于水, 不能制成水溶液给药,本实验采用超声振荡法分别制成均匀的0. 5%甲基纤维素混悬液。空白对照亦为0. 5%甲基纤维素溶液。由于奥美拉唑锌与奥美拉唑相对分子质量之比为1. 0

9、91, 故奥美拉唑锌的实际用药量为奥美拉唑的1. 09倍。由于该实验预防模型为单剂量给药, 治疗模型为3 d短时间给药,而胃溃疡的预防和治疗具有时间依赖性,本研究尚未发现奥美拉唑锌与奥美拉唑短时间给药对预防和治疗溃疡有显著差异, 对奥美拉唑锌的长期疗效及防治胃溃疡的复发作用, 需进一步研究阐明。 奥美拉唑的鉴定：1.取本品内容物的细粉适量（约相当于奥美拉唑10mg），加0.1mol/L氢氧化钠溶液20ml，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3ml，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。 2.在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间

10、一致。 3.取本品内容物的细粉适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液制成1ml中约含15g的溶液，滤过，取滤液照紫外-可见分光光度法（附录 A）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。 含量均匀度： 取本品1粒（10mg规格），置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）（取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml和0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，摇匀）适量，超声使崩解，加乙醇10ml，超声处理15分钟，放冷，加磷酸盐缓冲液（pH11.0)稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加水

11、稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（附录 E）。 耐酸力： 取本品，照溶出度测定法（附录X C第一法），以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，取下转篮，用水洗转篮内颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液将颗粒移至100ml棕色量瓶中，照含量测定项下的方法，自“磷酸盐缓冲液（pH11.0）”起依法测定，按外标法以峰面积计算，6粒供试品经耐酸力试验后渢的每粒含量不得少于标示量的90%；如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。 参考文献: 1 陈新谦, 金有豫

12、, 汤光. 新编药物学 M . 15 版. 北京: 人民卫生出版社, 2003: 433. 2 赵明星, 王开明, 王者宁, 等. 奥美拉唑联合放射治疗中晚期食管癌的临床研究 J . 中国医院药学杂志, 2005, 25 ( 7) : 651 652. 3 徐叔云, 卞如濂, 陈修. 药理实验方法学 M . 3 版. 北京: 人民卫生出版社, 2002: 13311332. 4 徐瑞明, 张守仁. 奥美拉唑镁对大鼠实验性胃溃疡及胃酸分泌的影响 J . 中国医学研究与临床, 2004, 2( 5) : 34. 5 贾健辉, 王敏伟, 卢方正, 等. 左旋泮托拉唑镁对动物实验性胃溃疡的影响 J . 沈阳药科大学学报, 2004, 21( 3) : 218 221. 6 李京雄, 梁奇峰, 丘基祥, 等. 锌盐及其化验研究 J . 广东微量元素科学, 2005, 10( 5) : 5052.