美国现行GMP规范及实施课件.ppt

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1、美国现行,GMP,规范及实施,By,Kang Pengcheng,General Manager&.Licensed Pharmacist,Beijing Canny Consulting&.Service Inc.,美国药品市场,1997,年药品销售额（十亿美元）,总销售额,81.87,90-97,年进入市场的药品的销售额,35.00,97,年进入市场的药品的销售额,3.28,排名前,6,位的制药公司,Merck,Glaxo Wellcome,Novartis,Eli Lilly,Pfizer,SmithKline Beecham,Bristol-Myers Squibb,Abbott La

2、boratories,Johnson&Johnson,American Home,Roche Holding,Products,TYPE OF PHARMACEUTICAL,BUSINESS,药物类型,?,处方药,?,非专利药（普通药、仿制药）,?,生物技术药,?,非处方药,?,动物用药,?,其它,:,诊断用药、放射用药、维他命类、营养,增补剂、医疗器械,HISTORY OF DRUG REGULATIONS,药品法规的历史,1906,年，纯食品和药品法,?,第一部美国药品法规,?,关于药品的掺假和标签误导,?,药品要符合,USP,和,NF,的含量与纯度的要求,?,化妆品和医疗器械,1938,

3、年，联邦药品食品和化妆品法（,FD,&,C,法案）,?,磺胺溶液（以二甘醇为溶剂）致死,104,人,?,生产商,Massingill,被指控其产品“,Elixir”,有标签误导,?,NDA,要求提供药品上市的安全性证据,?,NDA,提交,60,天后，药品方能上市,?,1945,年的,FD&C,法案提出对纯度和含量（效价）进行控制,?,非处方药,OTC,，处方药,HISTORY OF DRUG REGULATIONS,药品法规的历史,1951,年，,DURHAM,HLMPHREY,（,DH,）修正法,?,处方用途的标签说明,?,巩固了非处方药和处方药的地位,1962,年，,KEFAUVE HAH

4、HS,（,KH,）修正法,?,反应停（,Thaladomide,）的副作用对婴儿的损害致畸作用,?,执行,GMP,才能保证保证药品的有效性和安全性,?,药品上市前必须经过新药申请（,NDA,）,?,DESI,（药效学研究）评价了,4000,种药物,?,医疗器械的现行,GMP,HISTORY OF DRUG REGULATIONS,continued,1984,年，药品价格竞争和专利保护法,?,经,FDA,批准，有些,ANDA,可不进行临床实验,?,许多药品的发明人获得了专利的延期,?,补偿了,FDA,审查过程中的时间损失,1992,年，仿制药实施法案,1994,年，营养增补剂健康和教育法案（,

5、DSHEA,）,ORGANIZATION OF FDA,FDA,的机构设置,药品评审研究中心,生物制品评审研究中心,医疗器械和卫生辐射中心,食品安全和应用营养中心,国家毒理研究中心,兽医药中心,FDA BASIC FUNCTIONS,FDA,基本职责,?,通过实施国会通过的法案来保护消费者利,益,.,?,确保在美国销售的食品、药品、生物制品,和医疗器械的安全性,.,FDA SURVEILLANCE,FDA,的监督作用,?,监督产品的质量,?,监督产品的市场促销与广告宣传：产品,标签,?,监督相应设施：制备设施、生产设施和,仓储设施,?,审查交验的数据：要求准确地表述和列,举产品信息,PHARM

6、ACEUTICAL PRODUCTS AND,FDA INVOLVMENT,FDA,在药品方面的管理工作,活性药物成分（,API,）,?,经化学合成或从动植物中分离而得,?,化学成分的纯度是需要考虑的关键因素,制剂与剂型,?,将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式,?,常见的剂型有固体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾,剂、膏剂或油剂等,FDA REGULATORY ACTIVITIES,FDA,的管理活动,产品注册,IND,NDA,或,ANDA,用于临床实验和市场收入,的申请,执行规范,cGMP,GCP,和,GLP,这些规范是对药品的开发、,临床和生产的监控和管理,FDA,药品注册,I

7、ND,NDA,ANDA,动物,NDA,FAP,食品添加剂,510(k),医疗器械,?,要求临床实验和市场分布信息资料,?,提交生产、检测、仓储信息,PRODUCT REGISTRATIONS,药品注册,?,新药临床试验申请（,IND,）,向,FDA,递交新药临床实验的申请,?,新药申请（,NDA,）,生产商向,FDA,申请新药在美国上市销售,?,简略新药申请（,ANDA,）,仿制和上市一种新药申请（,NDA,）已被批准的药物时,应提交的申请,R&D/MANUFACTURING AND,REGULATORY REQUIREMENTS,R&D/,生产和管理要求,?,筛选与发现,?,待选化合物的确定

8、,?,临床前,R&D-IND,文件,?,NDA,准备，,1,、,2,、,3,期,?,NDA,文件预批审查,?,NDA,上市批准,?,市场情况介绍,?,上市后的监督与服务支持,INVESTIGATION NEW DRUG,IND,新药临床试验申请（,IND,）,?,首先将产品市场情况介绍正式提交,?,可不受”禁止未被批准的药物在州间进行贸,易往来“的限制,?,动物毒理学和药理学研究，包括药物动力学,和药效学研究,?,化学、生产和质控,(CMC),情况,?,临床协议和研究人员资格,NEW DRUG APPLICATION,NDA,新药申请（,NDA,）,?,NDA,是申请人正式向,FDA,申请该种

9、新药在美国,上市和销售的必须程序,?,NDA,中必须提供充分的信息、数据和分析结,果，以使审查者作出决定，如：,安全性和有效性；利润,/,风险评价,有利于,保证产品质量的生产工艺和控制,方法,产品质量包括：成份定性、含量和纯度,恰当的标签说明,IND/NDA REQUIREMENTS,IND/NDA,要求,?,动物毒理学性和药理学研究,?,临床协议和研究者资格,?,化学、生产和质控,?,样品和标签,?,病例报告表和制表,?,非临床药理学和毒理学,?,人体药物动力学和生物利用度研究,?,微生物学,?,统计学,?,临床研究,REVIEW PROCESS,审查程序,?,CDER,（药品评审研究中心）

10、接受,NDA,?,中央文件室作出预审查和分类，药品评价,I,&,II,办公室,?,预审查可决定申请文件是否符合基本要求,?,按照用途分类，由专门小组从临床、化学和,药理学三方面开始初步审查,?,与申请人就存在的问题交换意见和要求补充,的资料,?,作出批准决定,APPROVAL PROCESS,批准程序,?,由审查员推荐批准决定,?,由消费者保护办公室（,CSD,）为部门主,任准备”批准决议”,?,部门主任“二级审查”，并与审查员交,换意见,?,由“药用新化合物评价办公室”主任进,行“三级审查”并最后签定,?,向申请人发出“决定函”,NDA AND ANDA,?,创新药一首次在美国上市的药品，其

11、拥,有注册商名称（,NDA,）,?,仿制药（非专利药）已获,FDA,批准的,新药的仿制品，它与拥有商标注册名的,药品有相同化学名,(ANDA),ANDA FOR GENERIC PRODUCT,仿制药（非专利药）的,ANDA,?,WAXMANHATCH,法，,1984,年,?,允许生产和销售仿制药品，即同一种药品可由一家以上,的公司生产。竞争可以导致药品成本和医疗费用的降低,，但要最低限度地影响药品质量。仿制品的活性成分和,服用方法必须与拥有注册商标的药品相同。,?,ANDA,要求市场情况介绍，无需临床实验，但要生物,等效性报告。,80,的非专利药由拥有注册商标的公司来,生产。,DRUG MA

12、STER FILE(DMF),药物主文件（,DMF,）,Drug Master File,药物主文件一作为参考，它能,够提供关于药品的机密而详细的信息，包括药品,的毒性、化学、生产和质控各方面,I,生产基地、设施、操作程序和人员,II,用于制剂药品生产的原料药及用于原料药生产的,药物中间体或药用原材料,III,包装材料,IV,赋形剂、着色剂、矫味剂以及其制备时的必需,品或材料,V-FDA,认可的参考资料,PRODUCT REGISTRATION PROCESS,INDUSTRIAL ROLES,FUNCTION OF REGULATORY AFFAIRS,药品注册过程中企业的任务,协调小组的作

13、用,?,配合,FDA,，回答,FDA,对所提交文件的,咨询或对,FDA,的修订报告做出反应,?,准备和提交,NDA,或,NADA,的药品注册,文件,?,准备和配合,FDA,的预的批审查,GOOD MANUFACTURING PRACTICE,药品生产质量管理规范（,GMP,）,GMP,的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众,提供高品质、高纯度的“,救命”药品,为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，,都必须遵循,GMP,，以保证每一生产步骤都被严格监控,为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量,体系思想和参与意识。,OVERVIEW OF cGMP,cGMP,综述,cGmp,是,

14、FDA,制定的强制性质量规范，目,的是保证药品生产和管理始终如一地按照相应,的质量标准来进行。,cGMP,中“,current”,这个词是考虑到了这,些规范在美国的制定是动态的而不是静态的。,GMP,PUBLISHED OR PROPOSED,已发布的或曾提出的,GMP,?,药品成品药（制剂药）,(21 CFR211),?,医疗器械,(21 CFR820),?,普通食品,(21 CFR110),?,人用大容量非肠道用药,?,营养增补剂,TEN ESSENTIALS OF GMP,GMP,的十项基本要求,1.,制订工艺流程,2.,执行工艺过程,3.,记录与报告,4.,过程、程序和方法的验证,5.

15、,设计和建造合适的设备和厂房设施,6.,设施和设备的维修保养,7.,在教育、培训及经验方面符合资格的人员,8.,保持干净、整洁,9.,质量控制,10.,执行情况审查,cGMP-AREAS ADDRESSED,cGMP,本文所讨论的范围,机构运行,组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标,准操作程序、设备系统,生产和加工,原料管理、生产,/,加工管理、包装和标签、实验室管理、,验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、,设备使用记录、文件和记录的审查,CURRENT GOOD MANUFACTURING,PRACTICE(cGMP),美国药品生产质量管理规范,cGMP,总则,?,B

16、-,组织,/,人员,?,C-,厂房与设施,?,D-,设备,?,E-,原料、容器与封材的管理,?,F-,生产与加工管理,?,G-,包装与标签管理,?,H-,成品的贮存与发放,?,I-,实验室管理,?,J-,记录与报告,?,K-,退货与废品回收,cGMP SUBPART B,ORGANIZATION&PERSONNEL,组织与人员,?,质控部门,?,人员资格,?,人员职责,?,顾问,cGMP SUBPART C,BUILDING AND FACILITIES,厂房、设施与设备,?,设计与结构特征,?,采光,?,通风，空气的过滤、,加热与冷却,?,设计、大小和位,置,?,结构,?,清洁与保养,?,自

17、动、机械与电,子设备,?,滤器,cGMP SUBPART E,CONTROL OF COMPONENTS AND,CONTAINERS AND CLOSURES,原料、容器与封材的管理,?,总要求,?,待检原料、成品容器及封材的接收与储藏,?,原料、成品容器及封材的检验、批准和拒绝,?,合格的原料、成品容器及封材的使用,?,合格原料、成品容器及封材的复检,?,不合格原料、成品容器及封材,?,成品容器及封材,cGMP SUBPART F,PRODUCTION AND PROCESS CONTROLS,生产与加工管理,?,工艺规程，偏差,?,原料控制,?,产量计算,?,设备检查,?,中间体及成品的

18、取样与检验,?,生产时限,?,微生物的污染控制,?,返工,cGMP SUBPART G,PACKAGING AND LABELING,CONTROL,包装与标签管理,?,材料检查与使用标准,?,标签发放,?,包装与贴签操作,?,成品检查,?,效期确定,cGMP SUBPART H,HOLDING AND DISTRIBUTION,成品的贮存与发放,?,入库程序,?,发放程序,cGMP SUBPART I,LABORATORY CONTROLS,实验室管理,?,总要求,?,检验与放行,?,稳定性实验,?,特殊实验要求,?,留样观察,?,实验用动物,?,青霉素污染,cGMP SUBPART J,R

19、ECORDS AND REPORTS,记录与报告,?,总要求,?,设备清洁与使用维修记录,?,原料、成品容器、封材与贴签记录,?,主生产管理记录,?,批生产管理记录,?,生产记录的整理与回顾,?,实验室记录,?,发放记录,?,投诉档案,cGMP SUBPART K,RETURNED AND SALVAGED,DRUG PRODUCTS,退货与废品回收,?,退货,?,废品回收,cGMP and IND/NDA/ANDA,cGMP,与,IND/NDA/ANDA,?,IND/NDA/ANDA,的前提是向,FDA,承诺,所申请的药品必须符合所提出的质量,标准,?,生产过程应该根据,cGMP,和,FDA

20、,的其,它规定进行,?,检验、操作程序和生产实践都必须按,规定进行，除非有,FDA,的事先许可,cGMP REGULATION AND,GUIDELINES,cGMP,规定与指导方针,cGMP,告诉你做什么，而不告诉你怎样做。,cGMP,指,导方针是为一般的应用实践所表述的标准程序，虽然不,是法律的要求，但却是,FDA,按照法规处理问题时可以接,收的。,GMP ISSUES,extensive industry efforts and learning required,cGMP,的有关问题,?,验证过程、清洁、方法、计算机,?,文件化,SOP,、变更管理、培训,?,不合格调查检验结果不符合规

21、定,?,不符与偏差不符信函,483,?,成品放行超出理论产量？查找原因,营养增补剂（包括草药制品）生产质,量管理规范,1994,年，联邦食品增补剂健康教育法案,The Dietary,Supplement Health and Education Act(DSHEA)of 1994,，授权,FDA,以药品生产,GMP,为模本，制定营养增补剂,的,GMP,。,1995,年,11,月，营养委员会将“,营养增补剂”,GMP,草案,提交,FDA,。,要保证提供给消费者的“,营养增补剂”是安全的，而,不是掺假的或与标签不符的。标签上所申明的营养成,份要能定性和定量，并符合质量指标。,不打算采用药品生产,

22、GMP,中所要求的文件化和各种验,证。,cGMP,的修订,1996,年,5,月,3,日由联邦登记局公布,?,旨在澄清和更新旧新,GMP,?,不采用新的管理标准,?,几个焦点问题,混合样的大小,过程和方法验证,稳定性实验,实验室结果的评价,“不合格”原因调查,记录保存,污染控制,美国与,Barr Courts,对,cGMP,要求的,不同解释,?,美国药典,(USP),标准,?,“不合格”的实验室检验结果,?,复检,?,重新抽样,?,分析结果的平均,?,重新混合,?,产品旅行,混合物检验,?,验证标准,?,方法验证及清洁验证,cGMP,新的指导方针,在一些领域，特别是由于国际协调会,(ICH),的

23、召,开，新的、彻底的指导方针己被公布。,?,分析方法的验证,?,新剂型的稳定性实验,?,新药的光稳定性实验,?,原料药及其制剂中的杂质,?,环境评定,质量管理体系,?,Cgmp,?,GLP,?,ISO9000,?,TQM,实验室规范,Good Laboratory Practice(GLP),?,.cGMP,规范生产和质量管理活动,?,GLP,规范研究活动,?,cGMP,和,GLP,的不同是：前者强调样品检验必须达,到要求，后者强调实验数据必须有序储存并可随,进提取,?,关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内,ISO9000,?,ISO 9000,解释重要的质量概念，并为选择使用,ISO9

24、001-9004,提供指导；,?,ISO9001,涵盖产品的设计、开发、生产、安装和,售后服务；,?,ISO9002,涵盖两个环节，包括,ISO9003,所含有的,基本要素和,QC,要素；,?,ISO9003,重点是成品的质量控制，包括残次品的,检查和控制；,?,ISO9004,指导生产商发展质量管理体系，处理诸,如产品的可靠性和安全性问题。,ISO9000,和,cGMP,1,、,ISO9000,是一个标准,2,、执行,ISO9000,是一种义务,3,、,ISO9000,是客户制定质量计划、进行质量再,检查，以进行证实的依据,.,QA,和,QC,?,QA(Quality Assurance):

25、,质量保证,为所执行的,质量管理的功能的可信性提供证据。,?,QC(Quality Control):,质量控制,-,一种规定的方,法，通过这种方法可以测定质量管理的实际执,行情况，将结果与标准比较，根据差异采取措,施。,QA,的功能,?,内部执行情况的审查,?,外部协助实验室的审查,?,外部资源的,GMP,资格,?,文件资料,SOP,?,培训,?,与,FDA,的交流与讨论,?,其它：管制药物,环境等,QC,的实践,?,接收的原材料,按规格,抽样验和放行,?,一个产品的主文件；每一批的批文件,?,过程控制：为保证产品质量的稳定性，在生产,周期内定期取样和检验,?,成品的检验与放行,QA/QC,

26、与,cGMP,?,政策说明,?,标准操作程序,(SOP),?,变更记录,?,“不合格”原因调查,?,自检程序,?,检验报告书,?,培训和继续教育,?,计量验证,?,设备验证,IQ/OQ/PQ.,成品质量,符合：,规格、标准和程序,包括：特征,执行情况,竞争性,用户的满意,产品的安全性产,产品的可靠性,产品的可用性,产品的耐久性,美学要求,加工能,力,质量成本,加工产量,产品质量规格,产品的质量规格,是产品能否进一步加,工或进入市场,销商的根据。药品,(,包,括原料药和制剂,),的质量规格包括下,列四个方面：,定性,纯度,效价和质量,cGMP,和生产,?,对从研究机构“技术转让”的评估提供过程验

27、,证，包括：安装验证,(IQ),操作验证,(OQ),和运行,验证,(PQ),?,以“技术转让”为根据，不断完善生产方法和,过程控制,?,用于申请的产品和上市销售的产品必须具有一,致性,?,多生产基地的计划、协调和运行,?,为检查、抽样、检验和放行的,QA/QC,建立一个,“后,DNA”,的批准程序,散装化学原料药的生产,?,强调,QA,和,QC,?,建立一个现代的分析实验室以检查原材,料的质量,?,根据市场份额选择化学原料,?,保证所生产的原料药符合,ICH,的质量规格,或者,USP,、,EP,和,JP,?,要考虑质量附加值，例如：粒度,多态性,有机易挥发杂质等的限度控制,实验室证书,为避免,

28、FDA,托管证书，要对原始数据、,临时记录、设备校验和方法验证进行,实验室评定,如果一个公司的,QC,实验室,被发现明显,不符合规定，,FDA,将执行一个证书程,序。核发证书的程序可以由公司的管,理部门和或者单独由外部的专家顾问,执行以确保问题的纠正,FDA,关于,QC,实验室证书的指导,1.,管理体系,2.,操作程序,3.,人员培训,4.,数据资料的可说明性,5.,方法验证,6.,设备,7.,设施,8.,证书文件,工业,QA,的评定程序,?,高级管理人员的高度参与意识对评定程序,的贯彻执行是必要的,?,评定程序要根据,FDA,的托管证书和事前批,准的检查程序来制定,?,要为内部评定程序制定一

29、个检验清单和问,题表,?,制定一个内部的检查管理序,?,要为评定程序培训检查员,?,cGMP,的执行,第三方,GMP,证书,在一些国家，,GMP,的执行情况是不清楚的，而合法,的检查又无法进行，因此，一些公司就根据自己对法规,的观点和理解进行,GMP,的评定，而不是由政府代理人或,独立授权的私人评定公司进行,GMP,的评定,目标,要给制药工业提供可信的服务支持，并确可,GMP,证书,(,与,ISO,注册相似,),发给良好执行,GMP,的公司,第三方,GMP,证书,活动范,围,?,对生产商现有的生产设施和生产实际情况,进行评定,?,对一个生产基地的当前情况按照规定的要,求进行评价，并确定与规定的

30、差距,?,提出整改报告,?,制定帮助当事企业整改的计划,?,对整改后进行再评价,?,确信有了良好的,GMP,执行情况，签发,GMP,证书,评价和预批检查,?,当有关检查员对,NDA,，,ANDA,这些申请,己经满意，就由,CDER(,药品评审研究中,心,),申请开始预批审查,?,有关检查员给予批准或保留申请的批准,，要根据他们对企业执行情况的评价,审查记录,CMC,部分,(,化学，生产和质控,),主处方,应用历史,进展资料,进展资料,?,药品性质,生产方法,颗粒研究,产品检测报告,溶解性,?,稳定性,原材料,实验室,设备及其清洁验证,标准操作程序,(SOPS),其它报告和记录,无菌制剂附加记录

31、,外国,(,非美国本土,),药品的预批检查,?,1/6,境外公司达不到,GMP,标准,?,FDA,对检查不满意的外国公司发出警告函,?,境外公司的产品在美国海关有被自动扣押的危险,?,意大利公司是欧洲,cGMP,最好的,?,日本被检查的公司数量最多,(16%),，执行,GMP,的情况一般,偏好,?,2/3,的被检公司是活性药物成份,(API),生产商,?,美国用的,70%API,来自于国外,?,17%,的被检公司收到了不符合,GMP,规范的通知,?,11%,的被检制剂,(,固体制剂和无菌药品,),收到了不符合,GMP,的通知,国,际协调会议,(ICH),?,建立规范以避免注册产品在保护期内被仿

32、制,?,建立规范以协调国际范围内的生产标准和方法,?,确定和改进,R&D,方法，使人、实验动物和实验材料能有效,地利用，且不危及人及动物的安全,?,推荐一种实际可行的方法，以便于申请人对“注册技术指,导”的理解和应用,?,协调的内容包括：药典专著、,CMC,、杂质、质量规格、验,证方法、稳定性、生物技术、药理学、毒理学和临床,研究,国际市场上的机遇,(,一,),?,A,营养增补剂,?,1,、维他命和矿物质,?,2,、氨基酸,?,3,、草药制品、美国,/,欧洲的草药制品,?,4,、中成药品,(TCM),?,5,、新型的药物控释系统，其中包括持续释放的口服药和透皮制,剂,(,经皮吸收药物,),?,

33、B,草药,?,1,、生药材,?,2,、提取物和浓缩物,?,3,、含有有效成份的颗粒,?,C,健康产品,?,1,、天然或含草药的洗涤产品,?,2,、天然或含草药的食品,国际市场上的机遇,(,二,),?,D,处方药,?,1,、新的植物处方药,?,2,、临床常用制剂,?,E,动物用药,?,1,、低价的草药制品,?,F,诊断试剂,?,1,、诊断试剂盒,?,2,、仪器分析诊断用试剂,?,G,生物技术制品,?,1,、经生物技术生产的高质量,草药,?,2,、从转基因植物获取的药物,?,G,生物技术制品,?,1,、经生物技术生产的高质量,草药,?,2,、从转基因植物获取的药物,?,H,依据合同提供的服务,?,1,、分析发展状况,?,2,、,QC,、检验、,GMP,?,3,、组方研究和,R&D,支持研究,?,4,、稳定性评价和研究,?,5,、毒理学研究,-GLP,?,6,、混合化学研究,?,7,、化学合成、纯化和提取,?,8,、临床研究,-GCP,