恶性胸腔积液的控制英国胸科协会胸膜疾病指南解读 pdf.doc

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1、述评恶性胸腔积液的控制:英国胸科协会胸膜疾病指南2010解读宋宁1张卫国21.河北医科大学第二医院呼吸内科河北石家庄0500002.河北医科大学临床荟萃编辑部河北石家庄050017关键词:胸腔积液恶性治疗英国指南中图分类号:R561.3文献标识码:A文章编号:1004583X201107055707胸腔积液中和或壁层胸膜发现肿瘤细胞是肿瘤播散的征象表明疾病进展和预后险恶。一旦确诊为恶性胸腔积液患者的平均生存期约为312个月。患者的生存期与基础疾病有关肺癌合并胸腔积液生存期相对较短卵巢癌合并胸腔积液生存期相对较长来源不明的恶性胸腔积液生存期居中。既往有研究认为乳腺癌合并胸腔积液生存期为56个月而

2、最近的研究提示其生存期最长达15个月1994年发表的一项研究认为乳腺癌合并胸腔积液的中位生存期为11个月。迄今肺癌仍然是男性恶性胸腔积液最常见的原因乳腺癌仍然是女性恶性胸腔积液最常见的原因。肺癌和乳腺癌占所有恶性胸腔积液原发基础病因的5065。淋巴瘤、泌尿生殖系统肿瘤和消化系统肿瘤占25原发病因不明的恶性胸腔积液占715。鲜有研究统计胸膜间皮瘤相关性恶性胸腔积液所占比例:1975年、1985年、1987年有报道分别为0.371/271、0.643/472、3.7222/592缺乏近期的研究数据。有人尝试根据恶性胸腔积液的临床特征预测患者的生存期但迄今尚未发现某些临床特征与生存期之间存在相关性。

3、最近的一项系统性综述n433评价了胸腔积液pH值在预测生存期方面的价值结论为:胸腔积液pH值减低用于预测患者生存期缩短lt3个月不可靠。对恶性胸膜间皮瘤一项研究表明pH值增加和生存期延长有关。Burrows等的研究表明仅行为状态performancestatus评分与病死率明显相关Karnofsky评分lt30平均生存期约为1.1个月Karnofsky评分gt70平均生存期约为13.2个月。1临床表现绝大多数恶性胸腔积液是有症状的。C大量胸腔积液往往因恶性肿瘤所致。C绝大多数恶性胸腔积液患者有症状25的患者不具有任何症状通过体检偶然发现或X线胸片检查时发现而确诊。呼吸困难是最常见的症状与胸壁顺

4、应性下降、同侧膈肌运动受抑、纵隔移位以及肺容积下降有关。胸痛相对少见通常与恶性肿瘤细胞壁层胸膜种植转移、肋骨和其他肋间结构转移有关。全身症状包括体质量减轻、乏力、食欲不振。在本指南中大量胸腔积液是指在X线胸片上表现为累及半个胸腔的半透明或不透明密度增高影大量胸腔积液常常无症状且通常为恶性胸腔积液。指南中提到的对恶性胸腔积液的研究通常基于对单侧胸腔积液的研究。2治疗手段恶性胸腔积液治疗手段的选择由多个因素决定:包括症状、行为状态、原发肿瘤的类型及其对全身治疗的敏感性、排空胸水后肺复张的程度等。虽然小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌通常对化疗敏感这些肿瘤合并恶性胸腔积液的局部治疗也很重要。恶性胸腔积液的局

5、部引流及引流后的胸膜固定术通常可预防积液复发。局部治疗包括临床观察、治疗性胸腔穿刺引流术、置入肋间引流管引流术和胸腔内灌注硬化剂、胸腔镜和胸膜固定术、胸腔内置入留置导管。2.1临床观察推荐用于无症状且肿瘤类型已知的患者。C对有症状的恶性胸腔积液需呼吸内科团队或呼吸专业多学科团队讨论决策是否进行临床观察。绝大多数无症状的恶性胸腔积液患者随着病情进展将出现症状并需要进一步治疗。没有证据表明反复胸腔穿刺引流会影响胸膜固定术的疗效但反复胸腔穿刺可引起壁层胸膜和脏层胸膜的粘连而对557临床荟萃?2011年4月5日第26卷第7期ClinicalFocusApril52011Vol26No.7胸腔镜治疗造成

6、影响。2.2胸腔穿刺术单纯进行胸腔穿刺引流1个月内积液复发率较高因此单纯胸腔穿刺引流术不推荐用于预期生存期gt1个月的患者。A每次引流积液量gt1.5L应予以密切观察。C反复胸腔穿刺引流能够短暂缓解症状使预期生存期短、行为状态差的患者避免住院治疗适用于体质衰弱及终末期患者。由于胸腔内置入小口径引流管引流具有有效性、不适感小较单纯胸腔穿刺引流术更具优势已被广泛应用于临床。胸腔穿刺引流的总量应根据患者的症状包括咳嗽胸部不适等决定单次引流量不宜超过1.5L。单纯胸腔穿刺引流术和置入肋间引流管引流术适用于生存期较短用于缓解症状的姑息治疗医源性气胸和脓胸风险小但积液易复发。胸腔穿刺术应在超声引导下实施。

7、2.3置入肋间引流管引流术和胸腔内灌注硬化剂如患者预期生存期较长推荐置入肋间小口径引流管引流同时胸腔内灌注硬化剂行胸膜固定术。肋间引流管引流同时应给予胸腔内灌注硬化剂以预防胸水复发除非肺组织已经明显萎陷。A胸膜固定术的机制在于硬化剂诱发胸膜炎症反应并使局部纤维素沉积激活局部凝血反应促进脏层胸膜与壁层胸膜粘连。肿瘤广泛胸膜播散可使胸膜纤维蛋白溶解活性增加与胸膜固定术失败相关。置入肋间引流管引流胸腔积液易复发不推荐。滑石粉胸膜固定术的具体实施步骤详见表1。动物实验证实激素和解热镇痛剂可能影响胸膜固定术的效果。在兔实验模型给予激素可降低胸膜炎症反应但在有些病例进行胸膜固定术同时给予激素。亚组分析比较

8、给予口服激素和不给予口服激素对胸膜固定术的影响结果发现口服激素对胸膜固定术具有负性作用。胸膜固定术同时使用解热镇痛剂NSAIDs也具有争议动物实验证实NSAIDs能够损伤胸膜固定术的疗效但尚无人体研究证实。2.4肋间引流管的口径置入肋间引流管引流术和胸膜固定术应首选小口径肋间引流管1014F。A既往多数胸膜固定术中使用的为大口径肋间引流管2432F主观认为使用大口径引流管可防止纤维素阻塞但尚无研究证实这一猜测。考虑到大口径肋间引流管容易使患者产生疼痛和不适因此促使人们研究小口径引流管能否替代大口径引流管用于胸腔积液引流和胸膜固定术最近的3项随机对照研究表明小口径引流管能够产生和大口径引流管同样

9、的疗效而患者的不适较少。置入小口径肋间引流管可在床旁或X线引导下进行。小口径引流管被用于门诊或非卧床患者的胸膜固定术表1。Patz等采用透视下放置引流管10F连接到一个封闭的自引流排水袋。博来霉素是首选的硬化剂胸膜固定成功率为80。门诊排水引流将在2.14长期门诊留置胸腔引流管部分详细介绍。表1如何实施滑石粉浆胸膜固定术肋间置入小口径引流管1014F。有控制性的排出胸腔积液。在X线下确定肺组织完全复张并确定肋间插管的位置。对肺组织不完全复张的病例详见2.5萎陷肺的处理。给予胸膜固定术前的药物治疗准备。胸腔内注入利多卡因溶液3mg/kg最大剂量250mg继之45g无菌滑石粉溶于50ml0.9生理

10、盐水胸腔内注入。夹闭引流管12小时。观察2448小时拔除引流管。2.5胸腔积液引流、胸膜固定术和萎陷肺引流大量胸腔积液应该有所控制以避免复张性肺水肿。C对仅有部分胸膜并置pleuralapposition的患者应进行胸膜固定术以缓解症状。B对于有症状的胸膜并置不成功的患者萎陷肺留置胸腔引流管引流缓解症状优于胸腔穿刺引流术。一旦胸腔积液引流成功和肺复张为X线所证实应及时行胸膜固定术。B在胸膜固定术前和术后的负压吸引以促进胸水引流通常是不必要的如必需进行负压吸引推荐高容量低压力系统。C大量胸腔积液应梯度式增量引流首次引流不超过1.5L以后每隔2小时引流每次引流量不超过1.5L如患者出现胸部不适、持

11、续咳嗽或血管迷走神经表现应停止引流。复张性肺水肿较严重但相对少见其产生机制为缺氧肺的再灌注损伤、肺毛细血管通透性增高以及局部中性粒细胞趋化因子如白细胞介素8IL8产生增多等。558临床荟萃?2011年4月5日第26卷第7期ClinicalFocusApril52011Vol26No.7胸膜固定术成功的关键在于X线证实的脏层胸膜和壁层胸膜并置。不完全肺复张通常归因于脏层胸膜增厚、胸腔内形成分隔、大气道阻塞和持续空气泄漏。多数研究表明胸膜固定术效果不佳与不完全肺复张有关患者不能获得完全肺复张或胸膜并置可能仍然需要再次尝试胸膜固定术或留置胸腔引流管引流。Robinson等报道10例部分肺复张患者中9

12、例对强力霉素胸膜固定术具有较好的反应。萎陷肺患者胸膜固定术的总成功率尚未可知。完全不能形成胸膜并置将阻碍胸膜固定这种情况下可考虑留置胸腔内引流管引流。脏层胸膜和壁层胸膜并置超过一半推荐尝试胸膜固定术但这一建议尚缺乏相关研究支持。进行胸膜固定术前每日胸水的引流量对胸膜固定术的成败影响不大。有研究证实短期内24小时大量引流胸水使肺复张较每日小量引流胸水lt150ml/d后给予胸膜固定术二者有效率均为80左右而前者的肋间引流管留置时间和平均住院时间小于后者。有研究证实胸膜固定术后肋间引流管的留置时间对胸膜固定术的成败影响不大但关于这个问题唯一一项随机研究存在不足。在不完全肺复张和持续空气泄漏的患者很

13、少需要负压吸引如应用负压吸引推荐应用高容积低压力系统并将压力逐渐梯度增加至-20cmH2O1cmH2O0.098kPa。2.6镇痛和术前用药胸腔内灌注硬化剂前应即时给予利多卡因3mg/kg最大剂量250mg胸腔内注入麻醉。B术前用药应包括胸膜固定术相关的镇痛和抗焦虑药物。C胸腔内灌注硬化剂会引发胸痛可见于7灌注滑石粉的患者60灌注强力霉素的患者胸腔内注入局麻药可减轻疼痛利多卡因是最常见的用于胸腔内局麻的药物其具有起效快的特点因此可在灌注硬化剂前即时给药。利多卡因的推荐用量为3mg/kg最大剂量为250mg。关于胸腔内注入利多卡因的安全性的研究有两个。Wooten等的研究表明胸腔内注射150mg

14、利多卡因后平均峰值血药浓度为1.3g/ml低于导致中枢神经系统不良反应的药物浓度3g/ml。在一项样本量为20例的研究中大剂量利多卡因是获得良好麻醉效果所需要的250mg止痛效果优于200mg且血清浓度仍在治疗浓度范围内仅1例患者出现不良反应表现为短暂麻痹。较小的利多卡因浓度差异即造成两组镇痛效果之间的差异其中的原因尚未可知。没有实验研究帮助我们提出关于非胸腔镜下胸膜固定术的术前用药和镇静剂的使用建议。胸膜固定术可使患者产生不适和焦虑应用镇静剂可能有益于缓解焦虑不适并诱导记忆缺失。镇静的水平应该适于解除焦虑并足够维持患者交互作用心理学名词。镇静在胸膜固定术之前进行同时持续监测脉搏并预备复苏设备

15、随时可用于抢救关于这个问题正在进一步的研究中。2.7硬化剂和并发症滑石粉是用于胸膜固定术的最有效的硬化剂。A均粒滑石粉gradedtalc优于非均粒滑石粉非均粒滑石粉易引起胸膜固定术相关性低氧血症。B滑石粉浆灌注和滑石粉粉剂喷洒具有同样的疗效。B博来霉素是另一种备选硬化剂博来霉素胸膜固定术具有一定的有效率。B胸痛和发热是胸膜固定术的两个最常见的不良反应。B2.7.1硬化剂的选择理想的硬化剂应具备以下特点:具有较高的相对分子质量和化学极性局部清除率低迅速的系统清除率陡峭的剂量反应曲线不良反应小机体耐受性好。硬化剂的选择取决于药物的有效性或成功率、安全性、给药便捷程度、药物的剂量效应比以及性能价格

16、比。虽然评价了多种药物至今尚没有理想的硬化剂。不易对比不同硬化剂之间的疗效因为缺乏随机对照试验此外不同研究的入选标准不同监测反应和研究终点不同。完全反应通常定义为胸膜固定术后没有胸腔积液再积聚直至死亡部分反应定义为影像学表现为积液再积聚但不需要进一步处理。然而一些研究采用30天为研究截止期。最近Cochrane的综述得出结论:胸腔镜下喷洒滑石粉胸膜固定术可能是最佳的胸膜固定方式。另一项系统综述也支持这一结论。此外关于其他药物如促纤维化细胞因子转化生长因子用于胸膜硬化剂的研究正在进行中。2.7.2四环素截至目前四环素仍然是英国使用最为广泛的胸膜硬化剂可遗憾的是用于肠外用途的四环素已停止生产使其在

17、很多国家不能获得。2.7.3无菌滑石粉TalcMg3Si4O10OH2是一559临床荟萃?2011年4月5日第26卷第7期ClinicalFocusApril52011Vol26No.7种三层硅酸镁片层trilayeredmagnesiumsilicatesheet是惰性的于1935年始即用于胸膜硬化剂。应使用不含石棉以干热灭菌法、环氧乙烷法或伽马辐射消毒的滑石粉。可通过两种方式给药:胸腔镜下胸腔内喷洒滑石粉粉剂或通过肋间引流管胸腔内灌注滑石粉浆。有研究认为胸腔镜下滑石粉吹入胸膜固定效果优于滑石粉浆固定术但由于研究例数较少关于这点尚未形成定论。胸膜固定术成功率完全和部分反应:滑石粉浆固定术的成

18、功率为81100这些关于成功率的报道中绝大多数为单独应用滑石粉浆少数研究为对照研究。在一项随机研究中Lynch等对比了滑石粉浆5g、博来霉素60000U和四环素750mg作为硬化剂的胸膜固定术成功率观察时程为1个月结论为三者之间成功率差异无统计学意义。另一项随机研究对比了滑石粉浆5g和博来霉素60000U的胸膜固定效果胸膜固定术后第2周滑石粉浆组90获得了完全反应博来霉素组79获得了完全反应二者差异无统计学意义。3项研究直接对比了滑石粉浆和滑石粉喷洒胸膜固定术的效果一项随机研究的数据仅通过摘要获得结果提示滑石粉喷洒较滑石粉浆具有更好的疗效但支持这一结论的数据有限。另外两项研究中Stefani等

19、非随机对比了内科胸腔镜下滑石粉喷洒与滑石粉浆灌注的疗效提示滑石粉喷洒效果优于滑石粉浆但两组在行为状态方面不具有可比性。Dresler等对比了手术方式中滑石粉喷洒和滑石粉浆胸腔灌注的疗效结论是二者疗效相当但44的患者由于死亡在30天的研究终点内脱落并要求干预后影像学显示90肺复张才能纳入研究。3项研究对比了胸腔镜下滑石粉喷洒和经肋间引流管灌注其他药物的疗效一项与博来霉素对比两项与四环素对比。Diacon的结论:内科胸腔镜下喷洒滑石粉较博来霉素胸膜固定术更为有效并具有价格优势。Kuzdzal等和Fentiman等也表明喷洒滑石粉较四环素胸膜固定术更为有效。3项研究中每项研究的样本量均少于40例。滑

20、石粉浆胸膜固定术通常是安全的常见的不良反应有胸痛和低热严重的不良反应是由急性呼吸窘迫综合征ARDS或急性肺炎所致的急性呼吸衰竭。有多例报道了滑石粉相关性肺炎多集中于美国和英国这两个国家历史上曾应用非均粒滑石粉。滑石粉相关性肺炎发病机制尚不清楚使用滑石粉浆或滑石粉喷洒胸膜固定均可发生。滑石粉相关性肺炎与采用的滑石粉纯度有一定关系Maskell等的两项研究探讨了这一问题。在第1项研究中他们随机采用混合滑石粉和四环素对20例患者进行胸膜固定术对比对侧肺在胸膜固定术48小时后二乙烯二胺五乙酸DTPA清除率。滑石粉组DTPA清除半衰期下降较四环素组更为明显DTPA清除半衰期的下降是肺组织炎症反应增加的标

21、志滑石粉组患者动脉血氧饱和度下降更为严重。第2项研究对比了均粒滑石粉粒径gt15m和非均粒滑石粉50粒径lt15m的胸膜固定效果非均粒滑石粉组胸膜固定术后48小时肺泡动脉氧压差差距更为明显。在随后的一项队列研究中558例患者采用均粒滑石粉进行了胸腔镜下滑石粉喷洒胸膜固定术没有发生明显的肺炎。两项研究调查了给予滑石粉胸膜固定术后滑石粉颗粒在大鼠的全身分布。早期的研究采用未定标的滑石粉发现胸膜固定术48小时后滑石粉颗粒在器官内广泛沉积包括肺组织、心脏、脑组织、脾脏和肾脏之后的研究采用定标滑石粉发现给药72小时后滑石粉在肝脏和脾脏沉积而肺组织没有发现滑石粉沉积但在治疗肺没有肺胸膜粘连的证据。进一步的

22、研究发现给予兔实验模型胸腔内灌注滑石粉小颗粒滑石粉在全身各脏器分布更为广泛这也支持有些临床实验得出的大颗粒滑石粉疗效优于小颗粒滑石粉的结论。2.7.4博来霉素博来霉素是应用较为广泛的治疗恶性胸腔积液的抗肿瘤化疗药。其药理作用机制首先类似于滑石粉和四环素:起到胸膜固定和粘连作用。胸腔内注入博来霉素后约45的药物会吸收进入全身系统但其较少引起骨髓抑制。博来霉素是有效的胸膜硬化剂单剂使用有效率在5885平均61。尚无研究证实其作用优于滑石粉。胸腔内注入博来霉素的常见不良反应为发热、胸痛和咳嗽。推荐剂量为60000U与生理盐水混合后胸腔灌注。博来霉素已经被用于研究X线引导下置入小口径肋间引流管胸腔内灌

23、注的有效性。在美国博来霉素价格较滑石粉昂贵但在欧洲可以买到非专利制剂。2.8灌注硬化剂后是否翻身胸腔内灌注硬化剂后患者不必翻身。A许多研究认为胸腔内灌注硬化剂后患者必须不断翻身以促进硬化剂在胸腔内均匀分布但患者频560临床荟萃?2011年4月5日第26卷第7期ClinicalFocusApril52011Vol26No.7繁翻身费事不方便不舒服。有研究采用放射性物质标记的四环素作为硬化剂胸腔内灌注发现灌注几秒钟后硬化剂即均匀地分布于胸腔内是否翻身不影响其在胸腔内的分布。继之的一项随机研究应用四环素、米诺环素、多西环素作为硬化剂发现在翻身或不翻身的患者胸膜固定的成功率没有明显的差异。相似的研究采

24、用滑石粉作为硬化剂发现翻身和不翻身对胸膜固定术1分钟、1小时后的滑石粉胸腔内分布以及患者观察期为1个月的疗效无明显影响。2.9夹闭和撤出肋间引流管胸腔内灌注硬化剂后应夹闭引流管1小时。C肋间引流管中没有过多的胸腔积液gt250ml/d引流出即可在灌注硬化剂后2448小时撤除引流管。C胸腔内灌注硬化剂后应夹闭肋间引流管1小时以防止硬化剂从引流管中流出尚无研究证实这样做是必需的。曾推荐当胸水引流量lt150ml/d时撤离肋间引流管亦无太多证据支持这种做法。仅有的一项随机研究中提到了这一点Goodman和Davies等的研究将患者随机分为两组分别在滑石粉浆胸膜固定术后24小时和72小时夹闭肋间引流管

25、而不考虑胸水的引流量发现两组在胸膜固定术的有效率方面差异无统计学意义。由于缺乏证据支持持续引流有效率更高并且持续引流会增加患者的不适感我们推荐在灌注硬化剂后2448小时应进行X线胸片检查显示胸水消散、肺完全复张并撤除肋间流管。2.10胸膜固定术失败萎陷肺是胸膜固定术失败的最主要的原因尚无可靠的标准来预见胸膜固定术失败与否。最近的一项系统性综述提示胸水pHlt7.2不能预见胸膜固定术失败。尚无证据提示一旦胸膜固定术失败下一步应该采取何种治疗措施。对胸膜固定术失败者我们建议根据是否存在萎陷肺选择是否重复胸膜固定术或选择留置肋间引流管引流积液。外科胸膜剥脱术是胸膜间皮瘤合并恶性胸腔积液的另一个选择。

26、2.11肿瘤沿肋间引流管或端口部位的种植转移已确诊或疑诊胸膜间皮瘤的患者在胸腔镜打孔部位、外科手术部位以及大口径引流管端口部位应进行预防性放射治疗而在胸腔穿刺引流术及胸膜活检部位是否需要预防性放射治疗尚未形成定论。B非胸膜间皮瘤所致恶性胸腔积液患者在由于诊疗需要进行胸腔穿刺引流术、胸膜活检术、胸腔镜等有创操作时发生沿导管及创伤部位的种植和转移是非常少见的但在胸膜间皮瘤患者有约40患者出现诊疗穿刺部位的种植转移。有3项随机对照研究证实了预防性放射治疗对预防诊疗穿刺部位种植转移的有效性。Boutin等发现接受放射治疗21Gy可有效预防胸膜间皮瘤局部种植转移所有患者2周内在胸腔镜打孔部位接受了放射治

27、疗对照组沿管道转移的发生率为40本研究继之进行了纵向研究支持其结论。之后的两项研究包含了胸膜针吸活检术和胸腔穿刺引流术创伤部位的放射治疗研究放射治疗组创伤部位管道转移与对照组相比差异无统计学意义。Bydder等表明在穿刺部位采用单剂10Gy放射治疗对预防肿瘤复发无效在这项研究中所有患者在胸腔操作15天内接受放射治疗胸腔操作46为胸膜针吸活检术。ORourke等采用与Boutin等相同的放射治疗剂量在较小的区域治疗也证实放射治疗对预防肿瘤复发无效同样在他们的研究中包含了一部分针吸活检术在参与研究的60例患者中仅16例进行了胸腔镜手术其中7例被纳入放射治疗组9例纳入对照组管道转移发生在对照组的4例

28、患者发生率为44放射治疗组发生率为0管道转移发生率与Boutin等的研究相似40。此研究包含的其他操作为胸膜活检术45和胸腔置管引流术25。Agarwal等的纵向研究发现胸腔镜手术16、开胸手术24和胸腔置管引流术9具有较高的管道转移发生率胸腔穿刺术3.6、影像学引导下胸腔穿刺活检术4.5管道转移发生率较低。仔细分析可获得的数据发现:放射治疗适用于预防胸腔镜手术、胸腔手术或大口径胸腔引流管引流术后可能发生的管道转移而无需用于创伤较小的侵入性操作如胸膜活检术或胸腔穿刺引流术。需要大规模研究进一步证实这个问题。West等报道了38例患者放射治疗后胸膜管道转移的发生率为5这些病例转移发生在放射治疗区域的.