药剂学药物制剂设计最全课件.ppt

《药剂学药物制剂设计最全课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学药物制剂设计最全课件.ppt（81页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、药剂学第二章药物制剂设计,第二章主要内容,药物制剂的处方前研究内容制剂设计的基本原则影响制剂设计的因素质量源于设计理念药物制剂处方设计制剂工艺优化法,1.创新药物研发中的制剂设计,药物的疗效：不仅取决于原料药自身活性，也与药物进入人体内的形式、途径和作用过程等密切相关。药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。,创新药物开发与制剂研究,药物开发阶段,基础调研,化合物合成,申请临床,申请生产,生产许可销售,制剂研究流程,原料物,处方前研究,确定初步处方,工艺研究,确定处方,放大试验,确定剂型,决定候选药物,信息反馈,原料药理化特性原料药稳定

2、性生物药剂学评价制备临床前制剂,辅料的选择工艺稳定性临床用制剂的制备,工艺参数设备造型配伍禁忌包装设计临床用制剂制备,生产工艺规格确定临床用制剂生产,制剂化研究,工业化研究,处方前研究,药物制剂设计的过程：,处方前工作：包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计。选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标。优化处方和制备工艺，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。,2.制剂设计的基础,药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确

3、定合适的给药途径和药物剂型。药物制剂设计的目标保证药物迅速到达作用部位避免或减少药物在体内转运过程中的破坏降低或消除药物的刺激性与毒副作用保证药物的稳定性,一、制剂设计的目的,二、制剂设计的基本原则,安全性（safety）紫杉醇注射液加入聚氧乙烯蓖麻油(增溶剂)有效性（effectiveness）硝酸甘油舌下给药2-5分钟起效，缓释透皮贴剂24h可控性（controllability）质量可控性：可预知性和重现性重现性：质量稳定性稳定性（stability）稳定性：物理、化学和微生物的稳定性处方本身的配伍稳定性和工艺过程的药物稳定性制剂在贮藏和使用期间的稳定性10天影响因素考察：高温、高湿、强

4、光照射顺应性（compliance）患者或医护人员对药物的接受程度,脂质体制剂,减少刺激,前提,重要保证,基础,治疗指数(Therapeutic index),定义：是衡量药物安全度的指标。常用半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值来表示。治疗指数大表示毒性低，疗效高，用药此较安全LD50：median lethal dose，半数致死量表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。在毒理学中，半数致死量，简称LD50，是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。ED50：50%effective dose,半数有效量，在量反应中指能引起

5、50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。药物的ED50越小，LD50越大说明药物越安全。,治疗窗(Therapeutic Window),定义：产生治疗效应的药物浓度范围。治疗窗的意义：药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“治疗窗”（或称为治疗范围）。一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。,栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，药物与辅料的相容性：用于预测不相容现象，为辅料选择提供依据。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计。保证药物迅速到达作

6、用部位制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。在制剂过程中的多晶型现象粒径小于0.30，流动性好；在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，特别是对一些难溶性药物和稳定性较差的药物，即重点研究药物的溶解度和稳定性。常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。特性溶解度的测定：相似相溶原理残留过氧化物的氧化降解药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。不同辅料具有不同程度的吸湿性。（五）吸湿性（hygroscopic

7、ity)在线检测技术应用，保证质量管理,药物的生物活性受药物的理化性质和剂型的影响，吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，给药途径与药物性质决定剂型。,三、给药途径和剂型的确定,剂型,溶出释放,通过生物膜吸收,剂型因素,药物本身生理因素,适合不同给药途径的剂型,制剂的给药途径,疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同,（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定,对制剂有不同的要求,崩解,分散,溶解,消化道,肝脏,胶囊剂,颗粒剂,散剂,溶

8、液剂,血液,肾脏,尿中排泄,组织,经皮,代谢,作用部分,片剂,肌注皮下注射,栓剂,口腔片,舌下片,吸入剂,静注,粪中排泄,各种剂型中药物的体内转运过程,不同剂型的起效时间,口服给药,通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环。口服给药是最自然、最简单、最方便、最安全的给药方式；药物经胃肠道黏膜和上皮细胞吸收缺点：起效慢，吸收没有规律性，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏设计要求在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，克服首过效应；具有良好的外部特征，如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方

9、法；适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或 易于吞咽的小体积剂型。,注射给药,注射给药途径有皮下、肌内、静脉、血管内、腹腔、颅内注射等。注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程；生物利用度100；剂量准确，起效迅速，可迅速通过体循环将药物运送至全身各 处，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；注射剂是将药物溶于水或溶剂制成溶液剂、乳剂、混悬剂等。对于溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，用时溶解。制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌、无热原、刺激性小等。生产工艺复杂，成本高；需长期注射给药时，可用缓释微球注射；,直肠给药,一般有溶液型、栓

10、剂、乳剂，发挥局部作用而不是作用；栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，释放药物。适用对象：口服在胃肠道被破坏的药物 患者失去意识口服吞咽困难 药物不经肝脏进入血液，口服在肝中灭活的药物,局部(皮肤)给药,皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效；新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收 有较强的屏障作用；皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性 等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；局部给药剂型：软膏剂、乳膏剂和糊剂。其它部位：眼、耳、鼻等,呼吸道给药,药物以气雾剂、喷雾剂或非常细小的固体颗粒给药；肺部有很大的表面积(肺泡表面积100 m2)和丰富的

11、毛细血管；肺部给药速度快，几乎和静脉注射相媲美。肺部吸收部位是肺泡 粒径在0.5-1M的粒子能够到达肺泡 粒径小于0.5-1M的粒子被呼出 粒径大于0.5-1M的粒子沉降在较大的支气管此种给药方式非常适合生物技术药物：多肽、蛋白质,(二)药物的理化性质及给药途径和剂型的确定,药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，特别是对一些难溶性药物和稳定性较差的药物，即重点研究药物的溶解度和稳定性。,找出制剂研发的关键点,选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺,其他因素包括成本、知识产权和节能环保。通过制剂建立或加强产品知识产权保护已知化合

12、物的新剂型或晶型发明新辅料和新工艺基于制剂专利技术开发药物的 新制剂产品也是国内外研究的重点和热点。绿色辅料和环保工艺：禁止使用氟利昂作为气雾剂的抛射剂。,三、影响制剂设计的其他因素,QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称。药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing Science）和监管科学（Regulatory Science）为

13、一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。QbD强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。,四、质量源于设计,QbD模式思路：确认目标(一个具体药物或制剂及其相关的物理、化学、生物学指标)，收集目标相关信息(理论、文献及试验信息)确定生产方案设计，确定关键影响因素(CQAs),逐步建立设计空间。最终完成设计并完善整体战略方案，并在整个生命周期中进行有效管理。QbD理念下的药品制剂

14、设计新方法：目标产品特征:分析临床用药需要，不同途径、不同剂型目标产品质量特征TPQP：确立关键质量指标及其影响因素，选择处方和工艺参数的范围(设计空间)在线检测技术应用，保证质量管理,四、质量源于设计,3.药物制剂处方前研究,处方前研究：在药物制剂的研究阶段，首先应对候选药物的物理性质、化学性质、生物学性质等一系列基本性质进行研究。主要目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。处方设计前工作包括从文献资料或通过实验研究得到所需的科学情报资料，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、油水分配系数、物理化学稳定等。处方设计前工作

15、的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。,处方前设计的基本程序,确定及修改处方设计及工艺设计方案,化学结构光谱及色谱特征晶型光学异构体溶解性解离性质,稳定性分配性质吸收性质动物药动学粉体学性质辅料相互作用,全新药物,已知药物,资料调研分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究,处方设计前工作流程图,处方前工作主要任务：获取新药的相关理化常数；测定药物动力学参数；测定与处方有关的物理性质；测定新药与普通辅料间的相互作；,（一）光盘检索,IPA光盘检索：国际药学文摘(International Pharmaceutical Abstracts,IPA)是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970

16、年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊。,一、文献检索,（二）网络信息检索,Rxlist-the Internet Drug Index：它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。(http:/)Virtual Library Pharmay(虚拟药学图书馆）：DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物，

17、以每月23次的速度更新。Journals:Virtual Library提供近50各药学电子期刊。(http:/),二、分析方法的研究一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。常用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法(HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容：溶解度、pKa、分配系数、溶出速度、熔点、多晶型吸湿性以及粉体学性质等的测定。,(一)溶解度（Solubility）和解离常数pKa1、测定溶解度和pKa的意义溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液

18、剂的研究成功与否。药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。,三、药物理化性质的测定,Kaplan于1972年提出，在 pH17范围内(37)，药物在水中的溶解度：当 1%(10mg/ml时，吸收不会受限；在110 mg/ml时，可能出现吸收问题；当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。中国药典2000年版规定的药品的溶解度,当药物溶解度在微溶（1:1001000）以下时，即 1（10mg/ml）药物即易出现吸收问题,

19、2、溶解度和pKa的测定(1)溶解度的测定特性溶解度(intrinsic solubility)：不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility),亦称为表观溶解度(apparent solubility),正偏差,负偏差,(1)配置数份不同程度过饱和溶液，取上清液，测定药物浓度。(2)以药物浓度为纵坐标，药物/溶剂体积比例为横坐标。,特性溶解度的测定：相似相溶原理,平衡溶解度的测定,(1)配置从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，取上清液，测定药物浓度。(2)以药物实际浓度为纵坐标，

20、溶液浓度为横坐标。,(2)pKa测定很多药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，对药物的吸收可能会有很大的影响。溶液的pH和药物的pKa值以及药物溶解度之间关系可用Henderson-Hasselbalch方程表示：对于弱酸性药物 pH=pKa+log=pKa+log 对于弱碱性药物 pH=pKa+log=pKa+log,S0-特性溶解度(未解离药物的饱和浓度);S 表观溶解度(溶液中药物总浓度),弱酸性药物,弱碱性药物,10pH-pKa,=,A-,HA,Ka,=,H+B,BH+,解离型,非解离型,pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。

21、,pKa通常可以用滴定法测定,水的曲线：表示滴定水所需碱量。酸的曲线：药物的滴定曲线。差值曲线：校正曲线。,(3)提高溶出速度和溶解度的方法减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。粒子大小在0.1-100nm以下溶解度随粒径减小而增大。成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。固体分散体（solid dispension)药粉+可溶性载体低共熔混合物（固体溶液）制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。载体材料：水溶性如PEG、PVP、胆酸、半乳糖、甘露醇等。难溶性如乙基纤维素EC、聚丙烯酸树脂Eudragit、胆固醇等。肠

22、溶性如醋酸纤维素酞酸酯CAP、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP等。,潜溶：采用复合溶剂。助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液。,(二)分配系数（Partition Coefficient）药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。1、定义油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例。Po/w=(Coil/

23、C water)equilibrium2、分配系数测定Po/w=(CoilV oil/C water V water)equilibrium测定方法或溶剂不同，P值差别很大。(摇瓶法)通常采用水和正辛醇体系。采用lgP作为参数。,意义,logP1,亲脂性药物，logP4，水溶性太小。logP1，亲水性药物,(三)固有溶出速率,溶出：固体药物在溶剂中，药物分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程。溶出速率：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。它反映了药物溶出的快慢程度。药物的固有溶出速率：单位时间、单位面积溶出药物的量。,药物溶出速度的表示方法,溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度

24、主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)S-溶质的表面积，Cs-溶质的溶解度，C-为t时间溶液中溶质的浓度当Cs C时(C0.1Cs)dC/dt=KSCs，当固体表面积不变时，所测得的单位面积的溶出速率即为固有溶出速率。测定方法：药物压制成片状，在溶出介质中以一定的转速测定其溶出速率。,此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,(四)多晶型（polymorphism)化学结构相同的药物，结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，称为多晶型。不同晶型

25、引起物质理化性质的差异。晶型不同，密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。药物：无味氯霉素(氯霉素的棕榈酸酯),晶型的基本分类,多晶型转化的影响因素,湿度 水、溶剂 温度 浓度 附加剂 机械力 粉碎 熔融 干热,无味氯霉素多晶型转换示意图,在制剂过程中的多晶型现象,溶剂的应用 溶解和混悬研磨和粉碎 制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术 球形结聚,可能引起的问题,在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品均匀度、外观和生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬液，错用了多晶型物，就会结块。不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。不易溶解的

26、多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。化学稳定性差，如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。,多晶型测定方法,溶出速度法：亚稳态稳态差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）IR光谱法：晶格能差异造成热台显微观察法：外观、折射的变化,（五）吸湿性（hygroscopicity),吸湿性是指药物从周围环境中吸收水分的性质。物料的吸湿性取决于周围空气中的相对湿度RH(Rela

27、tive Humidity)。不同辅料具有不同程度的吸湿性。如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致。水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加。水不溶性药物随空气中相对湿度的增加缓慢增加。,处方前对药物和各种辅料吸湿性研究，可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。吸湿性药物，在RH30%45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡，在此条件下贮存最稳定。因此，药物最好置于RH50%以下条件。泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。胶囊剂，使内

28、容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。,药物的吸湿性可用测定药物的平衡吸湿曲线进行评价。方法：将药物置于已知相对湿度的环境中(饱和盐溶液的干燥剂)，在一定时间间隔后，将药物取出称重，测定吸水量。在25 oC 80%的相对湿度下放置24小时 吸水量2%时为微吸湿；吸水量15%时为极易吸湿。,吸湿性的测定,（六）粉体学性质,药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性均产生极大的影响。如流动性、含量、均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等。药物的孔隙率、孔

29、隙径及孔隙的形状对于水能否快速透入固体制剂有影响，因而对其崩解、溶出乃至吸收有影响。,粉体流动性（Flowability）,流动相常用休止角（angle of repose）表示:休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。小，摩擦小，流动性好。30，流动性好；40，可以满足生产要求；,休止角的测定,tg=h/r,常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。固定圆锥法将粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角。,四、药物的稳定性和辅料配伍研究,药物的稳定性研究包括两方面原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮

30、藏条件、保证用药安全的重要依据。影响因素：空气、光、热、金属离子等化学反应：水解、氧化、聚合、脱羧、脱胺等稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法。,（一）药物的稳定性与剂型设计,（四）药物与辅料的配伍研究 药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。药物与辅料的相容性：用于预测不相容现象，为辅料选择提供依据。不相容：导致口感、溶解性、物理形式、药效及稳定性的改变。,药物辅料的非相容性,1.固体制剂的配伍 将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于20以及55（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用

31、40），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在55贮存2周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。,2.液体制剂的配伍 液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定pH与缓冲液系统，建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。药物溶液和混悬液，研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同湿度条件下的稳定性。注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧

32、化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。,五、处方前生物药剂学研究,生物药剂学研究的主要内容：药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄药物的吸收 里宾斯基五规则（rule of five），有时简称五规则，是辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫里宾斯基在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，里宾斯基五规则被用于对化合物库的初筛。,

33、里宾斯基五规则（rule of five）,化合物的分子量小于500道尔顿 化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个 化合物中氢键受体的数量不超过10个 化合物的脂水分配系数的对数值(lgP)在-2到5之间 化合物中可旋转键的数量不超过10个。,生物药剂学分类系统,生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system,BCS）依据基本的生物药剂学性质溶解性和肠道透过性特征，将药物分成四种类型：型（高溶解性、高透过性）型（低溶解度、高透过性）型（高溶解性、低透过性）型（低溶解性、低透过性）BCS为预测药物在肠道吸收及确定限速步骤提供了

34、科学依据。高溶解度药物：最大剂量在pH=1-7.5间，250 mL溶液中能溶解。高透过性药物：口服吸收效率达90%以上。,开发风险较小开发各种制剂,4.药物制剂处方和工艺设计及优化,一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。优化过程包括：选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；选择最佳工艺条件。,一、药物制剂处方设计,剂型设计处方筛选制剂工艺筛选优化影响制剂的因素与包装材料考察,一、药物制剂处方设计,剂型设计依据临床需要设计急救、急症或昏迷患者：注射剂喷雾剂舌下片缓释

35、制剂：经皮传递系统依据药物的性质设计克服药物本身缺点，充分发挥疗效，减少药物分解破坏难溶药物不能制成以水为介质的溶液型制剂，不适宜口服制剂不同晶型影响疗效，甚至影响压片等制剂工艺生物制剂避免肝脏首过效应依据生产工艺条件设计注射剂：配液区、灌装区要求洁净冻干粉针剂需要有冻干设备,一、药物制剂处方设计,处方筛选：辅料及用量的筛选辅料的选择辅料的来源：国产辅料依据中国药典、局颁标准、部颁标准；国外辅料依据国外药典和许可证；未使用过的辅料按新药报批辅料的一般要求：不与主药发生作用，不影响制剂含量测定辅料的选择：发挥药物疗效，降低主药毒副作用，增强药物稳定性，控制调节药物的释放 相互作用：硬脂酸镁-苯唑

36、西林钠；四环素-磷酸氢二钙；处方相容性研究：研究主药与辅料的相互作用,一、药物制剂处方设计,制剂工艺筛选优化工艺路线设计工艺条件筛选工艺条件系统、规范：3个及3个以上的多水平研究采用数学方法优化：比较法、正交设计、均匀设计、单纯形优化等制剂的基本性能评价影响制剂的因素与包装材料考察光敏感-避光包装；吸湿-防潮包装；不耐高温-严密包装，低温或阴凉处贮存,二、优化方法,处方优化设计方法主要有：正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等，目前以前两种应用最为广泛。这些设计的宗旨就是利用较少的实验，发现最大量的信息，关于这些设计的方法学及原理在数理统计教材及著作中都有论述，我们的

37、工作是如何把握因素及水平，安排设计，准确无误地分析处理结果，得到正确的结论。采用现代数学方法辅助药物制剂优化设计已成为制剂研究的主要领域，特别是计算机的发展，使计算工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究中的应用。,一、正交设计法(orthogonal experiment design),（一）正交设计特点 正交设计是在各因素的不同水平上使试验点“均匀分散、整齐可比”。设计的关键是表头设计，事先要确定所考察的因子数和各因子的水平数，水平相等的表头设计，查一般的正交设计表；水平不等的表头设计要查混合水平正交设计表；有相互作用的须用交互作用正交表。正交设计可以有多个考察指标，一般单指标数据处理

38、用方差分析法，多指标的可用综合平衡法或综合评分法，找出最优水平搭配，而且还可考虑到因素的联合作用，并可大大减少试验次数。,（二）正交设计实验例 某药厂制备微型胶囊，为提高微型胶囊收率，在实验室探索其工艺条件，选定5个因素，每个因素取2个水平，进行初步试验，具体安排如表。,各因子的水平,这是五因素二水平的试验，因事先不知相互间是否有交互作用，故选用有交互作用的正交表L16(215)。表头设计（表头因素一般应留有空白，即多于考察因素）和试验结果。,急救、急症或昏迷患者：注射剂喷雾剂舌下片里宾斯基五规则（rule of five），有时简称五规则，是辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫里宾斯基在1997

39、年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；易于吞咽的小体积剂型。多晶型转化的影响因素五、处方前生物药剂学研究晶格能小，熔点和化学稳定性较低，但溶解采用数学方法优化：比较法、正交设计、均匀设计、单纯形优化等氨基酸和缩氨酸的亲核反应；固态分散技术 球形结聚,表示各因素1水平的收率总和，表示各因素2水平的收率总和，极差：R。由初次试验可知，因素B的极差最大，说明pH值是主要因素，且pH偏低有利于提高收率，因素的极差最小，说明因素对收率影响最小，可以忽略。,药剂制剂的设计原则是什么？药物制剂处方前研究的内容是什么？质量源于设计的制剂设计思想的内涵是什么？提高药物溶出速度和溶解度的方法有哪些？药物晶型的分类及特点是什么？,课后作业,