难治性高血压治疗难点及策略课件.ppt
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1、难治性高血压治疗难点及策略,-,北京大学人民医院心脏中心,陈琦玲,主要内容,?,难治,(顽固),性高血压的定义及诊治现状,?,难治性高血压治疗难点及治疗策略即,医学模式的转变,难治性高血压定义,:,?,诊室血压 140/90mmHg,已按最佳剂量服用,3,种降压药物,(,包括一,种利尿剂,),,经,4-8,周治疗血压仍未控制的高血压患者或糖尿病、肾病患,者仍高于,130/80mmHg,?,或者患者诊室血压达到目标水平,但需服用4种降压药物,流行病学调查,:,1.,我国有高血压患者,3.3,亿人,2.,难治性高血压患者约占高血压患者的,5,30,,,5-,6,千万,的难治性高血压患者。,3.,继
2、,发性,高血,压,约,占难,治性,高,血,压,患者,的,5%10%,一:影响血压达标的,8,因素,1,)老年(,75,岁),,2,)左心室肥厚,3,),肥胖,(BMI 30 kg/m2),4,)合并慢性肾病(血清肌酐1.5 mg/dL),5),合并糖尿病,6,)钠摄入量过多,7,)居住地,8,),遗传危险因素,Hypertension,.2005;45:356,;,BMC Medical Genetics.,2005;6:4,排除,假性,难治性高血压,二:排除假性难治性高血压,1,,,血压测量技术问题:袖带太窄,量出的血压偏高,2,,降压药依从性不好,种类、剂量、服药时间不够,3,,白大衣高血
3、压,4,,生活因素:,1,),肥胖,:需要较大的降压药量(肥胖造成高血压及难治,性高血压的机制:排钠障碍,交感活性增加,,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统激活),2,)高盐摄入(特别盐敏感患者:老年,慢性肾病,患者),3,),酒:,饮酒,后,4-6,小时,血压,降低,,之后血压,升高,,,SBP,可,180mmHg,(,1,)成人,每周,30,个酒(每个酒的定义为,10-14,克酒精,比重,0.8,,,50,度),高血压风险升高,12%-14%,;,(,2,)肝脏转氨酶高的患者,血压难以控制(两年随访;酒伤肝。,(,3,)戒酒:,24,小时监测收缩血压下降,7.2 mm Hg,,舒张压降低
4、,6.6,mmHg,,高血压患病率从,42%,降到,12%,(,J Hypertens,2005;23:737,743,),)(,Acta Med Scand,.1980;207:245,251,),(,Hypertension,.1999;33:653,657,),5:,影响降压效果的,药物(老年,糖尿病,慢性肾病更危险):,1,)镇痛药:,NSAIDs,与选择性,COX-2,抑制剂,利尿剂,,ACEI,,,ARB,,阻滞剂;,2,)拟交感胺类药物:滴鼻剂,减肥药,兴奋剂,莫达,非尼,3,)口服避孕药,,4,)糖皮质激素类,,5),中药:麻黄,甘草,,6,)促红细胞生成素,寻找继发性高血压线
5、索,1,)年轻人高血压:年龄,30,岁,无肥胖,;,2,)突发高血压,;,3,)恶性高血压,;,4,)血压控制后,又突然恶化,;,5,)严重难治性高血压,;,6,)有其它提示继发性高血压的线索。,常见继发性高血压,(,难治性高血压中),1,)呼吸睡眠暂停综合征,:,低通气指数(,AHI,),10-15/,分,;,(间断缺氧,交感激活,,NO,降低,氧自由基高),,2,)肾实质性高血压,3,)原发性醛固酮增多症(占,10%,),:,血压,180/110,的高血压中,13,是,原醛,难治高血压中占,20,4,)肾动脉狭窄(动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育不良),继发性高血压少见的原因,1,)嗜
6、铬细胞瘤,2)Cushings综合征,,3),甲亢,,4),主动脉缩窄,,5),颅内肿瘤。,难治性高血压治疗难点,1),存在不良的生活方式,如每日过量饮酒、长期频繁大量,的吸烟、嗜咸饮食、睡眠不足等,2),医疗的顺从性差,这部分病人对自我健康的保健意识不,强,不经医生同意随意撤换药物,3),治疗方法不当,未使用利尿剂或药物剂量不足,4),白大衣高血压,诊断难治性高血压应注意的问题,1),正确测量血压,2),重视,24 h,动态血压监测,3),严格合理用药。服用的药物剂量是否足够。,4),排除继发性高血压,若血压下降不满意,考虑继发性高,血压的可能,血压,心输出量,X,外周阻力,高血压,心输出量
7、,增加和,/,或,外周阻力,增加,前负荷,心肌收缩力,心率,容量,摄入钠盐,遗传因素,过多,交感神经系统,RAS,系统,肾钠潴留,血管,功能性收缩,结构性肥厚,交感神经系统,肾素,-,血管紧张素系统,总的人体水钠潴留,病人,A,理论基础,:,发病机制多元性,决定治疗的个体化,Waeber B.2004,一种药物只能针对其中一种机制进行干预,因而单药治疗效果不佳,病人,C,病人,B,C+,D,+A C+A+B C+A+,确诊高血压,血压,160/100mmHg,;,高危患者(伴心脑血管病或糖尿病),对象,第一步,第二步,加其它降压药,如可乐定等,第三步,注:,A,:,ACEI,或,A,RB,;,
8、B,:,受体阻滞剂;,C,:二氢吡啶类钙通道阻滞剂;,D,:噻嗪类利尿剂;,:,受体阻滞剂。,ACEI,:血管紧张素转换酶抑制剂;,ARB,:血管紧张素受体阻滞剂;,F,:低剂量固定复方制剂。,联合治疗,单药治疗,F C+A A+D C+B,C+D,C+,D,+A C+A+B,D,+A+,C A D B,血压,160/100mmHg,低危患者,图,2,选择单药或联合降压治疗流程图,2010,版中国高血压防治指南,噻嗪类利尿剂,ARB,类,受体阻滞剂,其他抗高血,压药,ACEI,类,CCB,类,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht151,
9、新指南修订优选联合方案,难治性高血压治疗原则,RAS,抑制剂,CCB,噻嗪类利尿剂。,(BP,不达标,),螺内酯或,受体阻滞剂、,-,受体阻滞剂或,受体阻滞剂,(BP,仍不达标,),可乐定、利血平,螺内酯,X,新的策略,.,难治性高血压,:,RAA,双阻断,ARB,双阻断:,螺内酯,+ACEI,或,ARB,螺内酯治疗顽固性高血压:,即使没有醛固酮升高,也有效,注意高血钾问题,顽固性高血压在常规治疗基础上(3个降压药,包括一个,利尿剂)再加螺内酯,:,Ann Pharmacother,2010,,,44:1762,MEDLINE(1966-July 2010),国际药物文摘,(1970-July
10、,2010)Cochrane,数据库,(2009),肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,:,确立及潜在的,8,个治疗靶点,缩写,:,NEP,中性肽链内切酶,;,NO,一,氧化氮,;,(P)RR,肾素、肾素原受体,;,ROS,活性氧自由基,Nature Reviews Cardiology,7,:,431(2010),prorenin,阿里克伦,ACEI,(,17,个),AT1R,阻断,阿齐沙坦,等,9,个,激动剂,阻断,中性肽,NEP,抑制,伊普利酮,螺内酯,刺激,NO,cGMP,新的策略:新药,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,:,一:确定的治疗靶点,1:,肾素抑制剂:,阿里克伦,2,
11、:,ACEI,(,17,种),3,:,ARB,(,9,种),氯沙坦,50mg,、缬沙坦,80mg,)、阿齐沙坦,40-80mg,等,4:,醛固酮拮抗剂,:,螺内酯、伊普利酮,5:,中性内切酶,(NEP),抑制剂,奥马曲拉,(omapatrilat),:,(80 mg/d),二:潜在的治疗靶点,依普利酮,Eplerenone,安体舒通,:,4,线降压药,遇到的问题:,作用:,1,)拮抗盐皮质激素受体,,2,)拮抗雄激素受体(性欲低下,乳房发育)是孕酮受体激动剂(男性,乳房发育,女性月经不调,,乳房发育的发生率,:,剂量依赖性,,发生率:安体舒通,50mg/,天,6.9%,150mg/,天,52%
12、,高血钾:特别与,ACEI,类一起用,心衰患者多见,可引起死亡。,新药:依普利酮,Eplerenone,:,50-150mg qd,,贵,,38/50,已经证明降压有效,需要验证是否会减少心脑血管事件。,中性内切酶,(NEP),抑制剂,?,中性内切酶,(NEP),一种新的血管活性肽,分解集中血管收缩肽,(,血管紧张素,I,,,II,内皮素,),;,血管扩张肽,(,利钠肽与激肽,),。,?,血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂,象,ACEI,抑制,NEP,是降压治疗的一个新的靶点。,最近研制的该类药物有,奥马曲拉,(omapatrilat),:,(80 mg/d),,,法西多
13、曲,(fasidotrilat),山帕曲拉,(sampatrilat),潜在降压靶点:,ACE2,通路:潜在的降压、抑,制重塑的通路。,8,肽,10,肽,脂肪细胞因子,?,内皮素受体,A,拮抗剂,:,达卢生坦,50mg,达卢生坦,50 mg,17/10 mm Hg(15/9),100 mg 18/10 mm Hg(16/9),300 mg 18/11 mm Hg(18/10,主要副作用,:,液体潴溜相关,周围水肿,?,上皮钠通道,(ENaC),阻滞剂,:,阿米洛利(,amiloride,),阿米洛利是上皮钠通道,(ENaC),阻滞剂,,间接阻断醛固酮,在原有降压治疗(有一个利尿剂)的基础上,每
14、日加阿米洛,利,2.5mg,28/37,(,Lancet,,,2009,,,374,(,9699,),1423-1431,),二线降压药,中枢药物:,可乐宁,0.075mg,口服或可乐宁贴片;,利血平:每天,0.05mg,对代谢综合症有益,直接血管扩张剂:,肼苯达嗪,长压定(同时给,-,阻滞剂及襻利尿剂,防止,血管扩张剂引起的心动过速及水肿)。,第三代受体阻滞剂,:,奈必洛尔(,Nebivolol,),?,强效、可提高一氧化氮水平,有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔,、比索洛尔等的1特异性更强;对1阻滞作用强度为2受体的,290,倍,。1 选择性是目前最强的,大约是比索洛尔的,3.5,倍。,?
15、,用途:降血压:降低周围阻抗,增加心搏量,保持心储备;不抑制心,功能;降压谷,-,峰比,90%;,?,常用量,:5mg,,,qd,连用,3,年仍能维持降压疗效,不会有药物耐受性。,,,新的治疗方法,-,高血压器械治疗,1.,经皮导管肾交感神经消融,2.,颈动脉压力感受器起搏治疗,3.,持续气道正压呼吸,NTS,:孤束核,,EPI,:肾上腺素;,开发新方法的基础,:,如肾交感神经消融,血管紧张素,II,疫苗,醛固酮合成酶抑制剂,肾,NE,释放增多,肾血管收缩,肾素分泌,排钠减少,导致高血压。,肾交感神经消融,颈动脉窦,压力感受器,起搏治疗,?,颈动脉窦外膜下含丰富的压力感受性神经末梢,即压力感,
16、受器。当动脉血压升高时,颈动脉窦压力感受器兴奋,经,窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢的冲动增加,,引起心血管交感中枢抑制,迷走中枢兴奋,使心率减慢,、心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力,减小,从而降低血压。,?,Rheos,压力反射高血压治疗系统是一种可植人的装置。采,用电子的方式激活颈动脉的压力感受器,在压力感受器被,激活时,信号通过神经通路传递到大脑,并被认为是血压,升高的信号。大脑通过向身体的其他部位,(,心脏、血管和,肾脏,),传递信号来抵消感知到的血压升高,以达到降低血,压的效应。,Rheos,系统的组成包括:脉冲发生器和一个外,部装置。脉冲发生器埋植于锁骨下,
17、通过两根细电极导线,植于左右颈动脉,并连接脉冲发生器;医生使用一个外部,装置无创性地程控从脉冲发生器到导线的能量。,新的方法,正在尝试,降压疫苗,?,1951,年,,Goldblatt,首先提出抗,-RAAS,疫苗的概念,(,Trans.Assoc.Am.Physicians,1951,64,:,122,125),,,早期疫苗存在严重副反应,如严重自身免疫性肾病,(,Michel,J.B.,Clin.Sci.(Lond.),2004,,,107,:,145,147,),?,到,2000,年代,这一概念又复兴,抗血管紧张素免疫疫苗,有,2,个已,经进入临床试验,(,Brown,等:,PMD311
18、7,,,Clin.Sci.(Lond.),2004,,,107,:,167,;,Amb,hl,等:,J.Hypertens.,2007,25,:,63;Tissot,等:,Lancet,2008,,,371,:,821,);,抗血管紧张素,-I,疫苗,-PMD3117,能够阻断,RAAS,,但是没有,降压作用,(,J.,Hypertens.,2007,25,:,63);,?,CYT006,(,由抗血管紧张素,II,抗原肽组成,偶联到病毒样颗粒,给予,SHR,,能降低血压,21 mmHg,,,I,期临床试验证明耐受良好,(,J.,Hypertens,2007,25,:,63),IIa,期临床显示
19、能够降压,(9/4 mmHg),,但,幅度较小,(,Lancet,2008,371,:,821,),?,24,小时血压监测:非勺型高血压(夜间血压高,难治性较,多),睡前服雷米普利,ramipril,比早上服降压疗效更好,(,Hypertension,54(2009),pp.40,46,),?,血管紧张素,II,受体拮抗剂,同样,?,新的策略,生物时钟疗法,chronotherap,y,主要内容,?,难治(顽固)性高血压的定义及诊治现状,?,难治性高血压治疗难点及治疗策略即,医学模式的转变,传统的生物医学模式,?,心血管疾病,-,医生治疗手段仅限于,?,生活方式的改变,药物治疗,+,器械治疗,
20、传统的生物医学模式,心理,-,生物,-,社会医学模式,2020,年中国疾病总负担排行榜,呼吸疾病,心血管病,恶性肿瘤,10,12,14,16,18,20,22,(%),第五位,第四位,第三位,第二位,第一位,摘自世界卫生组织,1996,年版,全球疾病负担,36,心理,-,生物,-,社会医学模式,.,?,高血压是一种,心身疾病,?,心身疾病,-,指由社会心理因素作为重要原因参与发病的躯体疾病,?,第二次世界大战期间,被围困在前苏联列宁格勒市达三年之久的人,高血压患病率,从战前,上升到,64,。城中的人整天应付疲劳轰炸,等待亲人的死亡通知,等,待入伍通知,没有食物,停电停水。人们长期处于焦虑与抑郁
21、情绪中,高血压发病,率大幅度增高,?,焦虑和恐惧心理:,高血压是一种难以治愈的终身性疾病,随着病程的进展可出,现心、脑、肾并发症,加之患者对高血压知识的缺乏,易产生焦虑、恐惧心理,这,种焦虑、恐惧情绪可促使,交感,-,肾上腺素能系统的活动明显增加,,-,使心,输出量及外周阻力增加,血压升高。,共通的发病机制,?,二者之间可能存在共通的病理生理学机制,有相同的神经,生化、内分泌和神经解剖的改变。,?,共同路径为下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质即,HPA,轴兴奋性增加,,交感神经和肾上腺的过度兴奋。,抑郁与原发性高血压,?,从病理生理学角度来看主要有以下几点,:,?,1,:交感神经、副交感神经张力
22、,平衡失调,抑郁对大脑功能产生不良影响以致功能障碍,下丘脑血管收缩,交感神,经中枢兴奋,通过网状结构向下传递,可引起总体交感神经兴奋,肾上腺髓,质分泌增加,心排出量增加,血压升高。,?,2,:,下丘脑功能失调,,垂体一肾上腺皮质轴活动增加,类固醇激素分泌增加,,水钠储溜,血压升高,?,3,:,加压素分泌增加,,通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统导致水钠储留,血,压升高,?,4,:长期的抑郁情绪,使血管紧张性增加,阻力增大,血压升高,;,同时交感神,经长期兴奋使,肾小球动脉持续收缩,,形成高血压,焦虑与高血压,?,不良情绪,-,精神压力强烈而持久,产生的抑郁和焦虑等负,性情绪可激活下丘脑一垂体一肾
23、上腺系统,能促使交感神,经功能亢进,儿茶酚胺分泌增多,高血压病本身从病理学角度,?,是一种基于,血管内皮损伤基础上的慢性炎症,反应过程,。,?,高血压,病患者血管内皮损伤可能与,血管内皮长期受高压和异常冲击有关,,,损,伤的内皮可以引起:,?,炎性细胞粘附,激活单核一巨噬细胞系统促进单核一巨噬细胞、,T,淋巴细胞等,进入受损细胞内产生白介素一,6(IL,一,6),、肿瘤坏死因子一,(TNF,一,a),,刺激肝,细胞合成,C,一反应蛋白,(C,即,),。,?,抑郁,可以触发内皮损伤,这可能与皮质醇和儿茶酚胺的分泌增加导致神经激,素系统的失调有关,并可而,触发慢性炎症反应,过程。,?,而巨噬细胞和
24、,T,一细胞侵蚀血管壁从而进一步激活细胞因子级联反应,加速炎,症因子的释放。而巨噬细胞导致斑块纤维基质的持续降解,,,可以使斑块变得,不稳定,斑块破裂导致血栓形成以及血管闭塞。,心理干预治疗高血压,机制,:,1),行为学层次上,,有抑郁情绪的个体,会有更多的不健康的生活行为方式,,例如抽烟、酗酒等。这些不良生活方式可能与高血压的发生有关,2),病理生理学改变,恢复大脑功能,下丘脑功能,使垂体一肾上腺皮质轴活动,恢复正常,,水钠储溜,血压,加压素分泌减少,血管阻力,血压。,降低交感神经兴奋,,减缓肾小球动脉的持续收缩,高血压下降。,难治性高血压处理程序,?,(1),分析病情、确定病因。找出“血压
25、难治”,的具体原因,?,常见的原因有:,?,患者服药顺应性差,?,未改变不良的生活习惯,?,药物选择不当,剂量不足,?,服用某种干扰降压作用的药物,?,排除继发性高血压,?,(2),分析血压变化特点,确定服药时间窗。,?,(3),分析疗效,确定应用药物。,?,(4),情绪及精神因素在难治性高血压中的地位,常用量表,1,、,SCL-90,:症状自评量表,SCL-90,2,、,SAS,:焦虑自评量表,3,、,SDS,:抑郁自评量表,4,、,CES-D,:流调用抑郁自评量表,5,、,GAS,:大体评定量表,6,、,CGI:,临床总体评定量表,7,、,HAD:,医院焦虑抑郁量表,8,、,HAMA,:汉
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