单元六 拟胆碱药与抗胆碱药课件.ppt

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1、作用于传出神经系统的药物,传出神经系统药理概论拟胆碱药与抗胆碱药拟肾上腺素药与抗肾上腺素药,传出神经系统药理概论,传出神经系统的分类传出神经系统递质的合成、贮存、释放和消除传出神经系统受体的命名、分型、分布及效应传出神经系统受体效应的分子机制传出神经系统药物的基本作用及其分类,按递质分类,胆碱能神经:交感、副交感节前纤维(肾上腺髓质)副交感节后纤维 运动神经 支配汗腺和骨骼肌血管舒张的交感神经去甲肾上腺素能神经:大部分交感神经节后纤维,一、传出神经系统分类,二、传出神经系统递质的合成、贮存、释放和消除,ACh的合成、贮存、释放和消除NA的合成、贮存、释放和消除,乙酰胆碱的生物合成和代谢AchE

2、:胆碱酯酶Ach:乙酰胆碱,合成,贮存,释放,消除,去甲肾上腺素的代谢过程NA：去甲肾上腺素 MAO:单胺氧化酶COMT：儿茶酚氧化甲基转移酶,三、传出神经系统受体的命名、分型、分布及效应,胆碱受体（cholinoceptor）NA受体（adrenoceptor）多巴胺受体,四、传出神经系统受体效应的分子机制,受体与离子通道偶联受体与G蛋白偶联,传出神经系统药物的基本作用1.直接作用于受体 胆碱受体激动药 肾上腺素受体激动药 胆碱受体阻断药 肾上腺素受体阻断药,五、传出神经系统药物的基本作用及其分类,2.影响递质,影响递质 释放,ACh释放,氨甲酰胆碱,NE释放,麻黄碱、间羟胺,NE释放,可乐

3、定、碳酸锂,影响递质转运、贮存,利舍平、可卡因、去甲丙米嗪,影响递质 转化,胆碱酯酶抑制剂,1.胆碱激动药,传出神经系统药物的分类,2.胆碱受体阻断药,-阻断药：阿托品、东莨菪碱等 阿托品的合成代用品：后马托品M1-R阻断药：哌仑西平,-阻断药（美加明）2-阻断药（琥珀酰胆碱）胆碱酯酶复活药（碘解磷定）,3.肾上腺素激动药,1、2-R 激动药：ISO1-R 激动药：多巴酚丁胺2-R 激动药：沙丁胺醇,4.肾上腺素受体阻断药,拟胆碱药与抗胆碱药,模块二 作用于传出神经系统的药物,拟胆碱药（Cholinergic Drugs）,定义：拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与

4、乙酰胆碱相似的药物 胆碱受体激动药 分类 抗胆碱酯酶药,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动剂,结构改造,醋甲胆碱,卡巴胆碱,氯贝胆碱,口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂,青光眼；缩瞳,腹气胀；尿潴留,方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解。乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。,（一）乙酰胆碱的结构修饰,硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate,（二）典型药物,又名匹鲁卡品,【结 构】,本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手性碳原子，具旋光性。,【性 状】,【稳定性】,水解和3-差向异构

5、，失活,毛果芸香碱的衍生药物,方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性,方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效,易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？,课堂活动,单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。,本品显硝酸盐的特征反应。,【鉴 别】,选择性地激动M受体，产生M样作用对眼和腺体的作用

6、最明显。,【药 理 作 用】,括约肌（胆碱能神经支配）收缩（缩小）,瞳孔开大肌（去甲肾上腺素能神经支配）,对眼睛的作用(1)缩小瞳孔：兴奋M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压：瞳孔缩小虹膜拉向中央虹膜根部变薄前房间隙扩大 房水回流增加。,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋睫状肌收缩睫状肌向眼中心部方向拉紧悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增大视近物清楚,远物模糊,腺体 毛果芸香碱吸收后，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,临床应用 1.治疗青光眼：毛果芸香碱是青光眼首选药物。2.治疗虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.解救阿托品类药物中毒,.,【不良反应】过量中毒出现M受体

7、过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,.,【制剂及规格】滴眼液：1%、2%；片剂：每片5mg：注射液：每只10mg（ml）。,一类是可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类,二、抗胆碱酯酶药,（一）可逆性抗胆碱酯酶药,（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放Ach。,对骨骼肌作用强大的机制,【性 状】本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可 溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。【稳定性】本品与强碱共热，酯键水解成二甲氨基甲酸 和间二甲氨基酚。前者可进一步水解

8、成具氨臭的 二甲胺，且使湿润的红色石蕊试纸变蓝；后者可 作为偶合试剂与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶 氮化合物。,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,典型药物,作用 兴奋骨骼肌（明显）兴奋胃肠、膀胱平滑肌抑心,用途 重症肌无力（注意胆碱能危象）箭毒肌松药过量术后肠胀气、尿储留（机械性禁用）阵发性室上速（支哮禁用）,.,毒扁豆碱(physostigmine,依色林)【特点】1脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜.2.作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼,典型药物,.,【不良反应】1睫状肌收缩,导致视力模糊,头痛,眼痛等 2刺激性强,选择性低,一般不全身用药 3水溶性

9、不稳定,氧化成红色不用,(二)难逆性胆碱酯酶抑制药,有机磷酸酯类中毒机制和中毒症状 对症治疗药特异性解毒药 对因治疗药,药用类：很少、乙硫磷、异氟磷 治疗青光眼杀虫剂类：多数乐果、1059（内吸磷）、1605（对硫磷）战争毒气:如沙林、梭曼、塔崩 称神经毒气,有机磷酸酯类,【中毒机制】有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,若不及时抢救，胆碱酯酶会发生“老化”，即生成更稳定的磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能使胆碱酯酶复活。因此一旦中毒，必须迅速抢救，以提高抢救的成功率,及时抢救,【中

10、毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。,（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。,1急性毒性,（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹,神经衰弱和其他。,2慢性中毒,清除毒物3.解救原则 对症治疗 及早使用特异性解毒药,【特异性解毒药】1.对症治疗药,必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔

11、中度扩大、心跳增加及肺部湿罗音明显减少或消失等。,必须与胆碱酯酶复活药合用,洗胃和导泻用于经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并立即用微温的2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。,碱性溶液洗胃，不仅排除毒剂，还有破坏有机磷农药的作用，但敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因为它在碱性溶液中可转化成毒性更大的敌敌畏。眼部染毒时，也可用2%碳酸氢钠溶液或生理盐水冲洗。,除阿托品外，其它M受体阻断药如山莨菪碱，东莨菪碱也有效。其中东莨菪碱还能对抗有机磷酸酯类中毒时引起的呼吸中枢抑制或惊厥。应尽早应用胆碱酯酶复活药，防止阿托品过量中毒,目前常

12、用的药物有氯解磷定（pralidoxime chloride）碘解磷定（pyraloxime iodide）双复磷（obidoxime）,2.对因治疗药-胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）,X=I 碘解磷定 X=Cl 氯解磷定,氯磷定（PAMCl）,水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。,1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,使用原则 及早、足量、反复用药.,患者，男，46岁，农民，入院前患者使用有机磷农药1605液喷洒农作物，未

13、加防护。当晚头痛、头晕、厌食，继而呕吐、流涎、腹痛、腹泻，呼吸困难，立即送医院急诊。查体：血压90/60mmHg，呼吸急促，心率快，无杂音，肝脾未及，大汗淋漓，口唇紫绀，瞳孔缩小，对光反射消失，神志尚清，肌肉震颤。诊断：1605农药急性中毒。问题：1.上述患者的抢救措施及应选用的药物有哪些？2.是否只采用两类特异性解毒药中的一类即可？为什么？,课堂活动,1.清除毒物：口服中毒-洗胃导泻；应首先抽出胃液和毒物，并立即用微温的2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。皮肤-清洗皮肤（温水）；2.特异性解毒药：M受体阻断剂-阿托品；3.胆碱酯

14、酶抑制剂-解磷定,抗胆碱药（Anticholinergic Drugs）,抗胆碱药（Anticholinergic Drugs）是一类能与胆碱受体结合，但不兴奋受体，即阻断乙酰胆碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体阻断剂。,定 义,Ach,AchR,AchE,乙酸胆碱,效应（M样、N样）,抗胆碱酯酶药,胆碱R激动药,抗胆碱药,胆碱酯酶复活药,分类,按阻断受体种类分为三类：M受体阻断剂 N1受体阻断剂 N2受体阻断剂,M受体阻断剂,能可逆性阻断M受体-松弛（胃肠道、支气管）平滑肌-抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌-加快心率-扩大瞳孔,用于-解痉止痛-散瞳药,颠茄生物碱类,东莨菪碱,阿托品,山

15、莨菪碱,癫茄，红水茄，刺茄,曼陀罗,【来源】,化学名：-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,硫酸阿托品 Atropine Sulfate,典型药物,【结构分析】,【性状】,本品为无色结晶或白色结晶性粉末，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺结构，碱性较强，能与强酸生成稳定的盐。,本品含有酯键易被水解，在弱酸性、近中性条件下较稳定，最稳定pH3.54.0，但酸碱都能催化水解，产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。,莨菪醇,莨菪酸,【稳定性】,【鉴别】本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反应Vitali（维他立）反应：阿托品经与发烟硝酸加热处

16、理后，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显 紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。本品具较强碱性能与氯化汞反应，生成黄色沉淀，加 热后转变为红色。另本品能与多种生物碱显色试剂及 沉淀试剂反应。,课堂活动,防水解措施有：调节最适宜pH为3.54.0 灌封于硬质中性玻璃的安瓿中 用流通蒸气(100)灭菌30min 1%NaCl作稳定剂,根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托品注射液时应采取哪些防水解的措施？,【作用】抑制腺体分泌 唾、汗 支气管 胃肠眼散瞳眼内压调节麻痹解除平滑肌痉挛 胃肠道 膀胱逼尿肌 胆道 输尿管 支气管,【用途】流涎、盗汗、麻醉前给药虹膜睫状体炎、扩瞳、验光配镜内脏绞

17、痛胃肠、膀胱胆绞痛、肾绞痛镇痛药遗尿、膀胱刺激症状,【作用】4.快心（加快心率和传导）5.扩张血管6.兴奋中枢,【用途】4.缓慢型心律失常（窦停、窦缓、AVB）5.抗休克,【制剂及规格】,东莨菪碱（scopolamine）,典型药物,【特点】外周作用与阿托品类似 中枢作用与阿托品不同，呈抑制作用【作用】麻醉前给药 晕动病 震颤性麻痹 解救有机磷酸酯类中毒【禁忌症】青光眼禁用,【制剂及规格】,山莨菪碱（anisodamine）,【来源】本品是我国从唐古特山莨菪根中分离出的一种莨菪烷类的生物碱，国内已进行了全合成。天然品为左旋体，称为654-1，合成品为消旋体，称654-2，副作用略大。,典型药物

18、,【作用与特点】-与阿托品相比，抑制腺体分泌和扩瞳作用弱（仅为阿托品的1/201/10）-不易透过血脑屏障，故很少有中枢作用-解除平滑肌痉挛作用选择性较高，副作用较少，毒性较低，常用于治疗内脏绞痛和感染中毒性休克【禁忌症】青光眼禁用,拓展提高,颠茄生物碱类解痉药的构效关系,1.阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱均为氨基醇的酯类化合物2.分子结构中三元氧桥的存在增强亲油亲脂性，使中枢作用增强3.而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，东莨菪碱中枢作用最强，为中药麻醉的主要成分。樟柳碱结构中具有氧桥和羟基，中枢作用弱于东莨菪碱和阿托品，山莨菪碱中枢作用相对最弱。,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品

19、Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,人工合成替代品,目的:提高选择性,缩短作用时间 扩瞳药后马托品 胃肠解痉药普鲁苯辛 M1受体阻断剂哌仑西平,典型药物,又名普鲁本辛,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,【特点】对胃肠道M受体阻断作用选择性高抑制胃肠道平滑肌作用较强而持久，并能不同程度地减少胃液分泌；不易透过血-脑脊液屏障，中枢作用不明显。临床主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和胃肠痉挛性疼痛。,哌仑西平（Pirenzepine）,为选择性M1受体阻断药；抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。临床用于消化性溃疡；不易进入

20、中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。,N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药 除极化型肌松药 N2受体阻断药（琥珀胆碱）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）,氯化琥珀胆碱（Succinylcholine Chloride）,【性状】本品为白色结晶性粉末，味咸。有引湿性，极易溶于水。【稳定性】含酯键，易发生水解反应。,典型药物,课堂活动,防水解措施有：调节最适宜pH为5.0 在4oC冷藏 用丙二醇作溶剂 1%NaCl作稳定剂,根据氯化琥珀胆碱的结构特点，分析在制备其注射液时应采取哪些防水解的措施？,【药动学特点】琥珀胆碱进入血循环后迅速被血浆及肝的假性胆碱酯酶水解，故作用持续时间短暂，仅有25的琥珀胆碱以原形

21、自肾排出。,【作用与应用】肌肉松弛松弛顺序依次为眼睑肌、颜面部肌肉、颈部肌、上肢肌、下肢肌、躯干肌、肋间肌和膈肌。肌力恢复的顺序与上述肌松顺序相反。静脉滴注作为外科麻醉辅助药。静脉注射用于气管内插管、气管镜和食管镜检查等短时操作。因有强烈的窒息感，故清醒患者禁用。一般可继硫喷妥钠静脉注射后给本药。,【不良反应】呼吸肌麻痹 肌肉酸痛 血钾升高 眼内压升高 严重肝功能不全、营养不良和电解质 紊乱者慎用。,【药物相互作用】氨基糖苷类抗生素和多肽类抗生素在大剂量应用时，也有肌肉松弛作用，与本药合用则易致呼吸麻痹，应慎用。【剂型及规格】（1）1ml：50mg（2）2ml：100mg,典型药物,氯化筒箭毒碱,氯筒箭毒碱,临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔1012 个原子3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,【结 构】,【结构分析】,颠茄生物碱类,东莨菪碱（中枢作用强）,阿托品,山莨菪碱,X=I 碘解磷定 X=Cl 氯解磷定,【稳定性】本品与强碱共热，酯键水解成二甲氨基甲酸 和间二甲氨基酚。前者可进一步水解成具氨臭的 二甲胺，且使湿润的红色石蕊试纸变蓝；后者可 作为偶合试剂与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶 氮化合物。,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,典型药物,