从分子到临床阐述抗栓药物的差异课件.ppt

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1、新型P2Y12受体抑制剂从分子到临床,复旦大学药学院药理学系 主任 程能能 教授,Cilostazole,Franchi F,et al.Nature Reviews|Cardiology,2014;doi:10.1038/nrcardio.2014.156,抗血小板药物作用靶点,替罗非班阿昔单抗依替巴肽,氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格雷洛,血小板,凝血酶,阿司匹林,阴离子磷脂表面,目前已上市抗血小板药物,COX-1抑制剂：阿司匹林(基础抗血小板药）GPIIbIIIa受体抑制剂（B/R低，推荐级别下降）ADP受体拮抗剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）凝血酶PAR-1受体拮抗剂（Vorapaxar

2、),P2Y12受体：抗血小板药物重要靶点,COX(环氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2),P2Y12阻断剂,ASA,COX,ADP,ADP,P2Y12,GPllb/llla(Fibrinogen receptor),Collagen and thrombin TXA,2,Activation,Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.,TXB2,30sec,P2Y12受体抑制剂的演化,6,第三代：普拉格雷,1991,1997,2009,2011,Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42.Jo

3、shi RR,et al.Platelets.2013 Oct 10.Epub ahead of print,2015,Thienopyridines,噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂,7,前药(起效慢、变异大)、不可逆,噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点,8,PNAS 2006;103(29):1106911074,氯吡格雷和普拉格雷:效应,9,氯吡格雷和普拉格雷活性代谢产物是均等的*,*普拉格雷-AM 和 氯吡格雷-AM 的ADP(10 m)诱导的血小板聚集体外效应 使用洗涤人血小板测量.AM,活性代谢产物.Sugidachi A,et al.J Thromb Haemost 2007;

4、5:15451551.,普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,80,60,40,20,0,0,0.1,1,10,药物浓度(M),血小板聚集(%),噻吩并吡啶类P2Y12 受体抑制剂,10,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,氯吡格雷应答的变异性,11,1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况,Hochholzer W.Circulation 2005;111:,5mol/L ADP诱导的最大血小板聚集（%）,20 mol/L ADP诱导的P选择素表达抑制（%）,从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）,探寻更理想的P2Y12 阻断剂,12

5、,增加IPA水平?,减少变异性?,加速起效时间?,图例说明，无真实数据,需要时作用及时中止？,13,ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂),咪唑+嘧啶=嘌呤,14,ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂),替格瑞洛 环戊三唑嘧啶类,咪唑+嘧啶=嘌呤,P2Y12受体阻断剂分类,噻吩并吡啶类：氯吡格雷 前药、不可逆、非竞争性ATP类似物:坎格瑞洛 直接活性药、可逆、竞争性环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛直接活性药、可逆、非竞争性,15,替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合,16,van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565,竞争性抑制,ADP(M),

6、替格瑞洛非竞争性抑制ADP诱聚活性,0 nM,10 nM,30 nM,100 nM,J Thromb Haemost 2009;7:1556,替格瑞洛可逆性抑制ADP诱聚活性,0 nM,10 nM,30 nM,100 nM,300 nM,替格瑞洛快速且可逆地与P2Y12受体结合,20,Becker RC,et al.Thromb Haemost 2010;103:535544.,与P2Y12受体结合，替格瑞洛达到的50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min,125,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,60,t1/2,125,100

7、,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,60,t1/2,时间(分钟),时间(分钟),特异性结合(%),特异性结合(%),K 结合,K 解离,替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间,21,ONSET/OFFSET*研究:多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究,Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.,*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,*替格瑞洛 vs 氯吡格雷：P0.0001,替格瑞洛 180mg(n=54),氯吡格雷 600mg(n=50),安慰剂(

8、n=12),100,80,60,40,20,0,血小板聚集抑制率(%),*,*,*,*,负荷剂量,时间(小时),*,0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,替格瑞洛碾碎服用可以更快起效,22,Parodi G,et al.JACC 2015;65(5):511-512.,MOJITO研究,一项全球、4中心、前瞻性、随机对照研究入组82例行PCI的STEMI患者，随机接受碾碎的替格瑞洛 180mg负荷剂量或同等剂量完整片剂。主要终点是负荷剂量后1h的P2Y12反应单位(PRU),*,*P=0.006,2015年3月30日，对于吞咽困难的ACS病人，FDA批准可以将倍林达药片碾碎服用，这是目前

9、为止FDA唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体抑制剂,P2Y12受体拮抗剂代谢途径,23,Schmig A.N Engl J Med 2009;361:11081111.,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,无论何种CYP2C19基因型，替格瑞洛均能提供一致获益1,24,CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%2,1.Wallentin L,et al.Lancet.2010;376(9749):1320-1328.2.李彦等.中国临床药理学杂志 2012;28(9):694-697.,替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）均有效抑制血小板活性,25,Teng R,

10、et al.Drug Metab Dispos.2010 Sep;38(9):1514-21.,替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）具有相似的抑制血小板聚集效应,26,Husted SE,et al.Clin Pharmacokinet 2012;51(6):397-409,数据来自稳定性CAD患者；*倍林达的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症,Emax=最大效应；EC50=产生50%最大效应的浓度,替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）具有相似的半衰期,27,Teng R,et al.Eur J Clin Pharmacol 2010;66(5):487

11、-96,具有相似的半衰期,24小时全程抗血小板潜能 vs.极小的全程抗血小板潜能,28,与普拉格雷和氯吡格雷活性代谢产物缺乏的血浆暴露相比较，替格瑞洛作为直接活性化合物具有显著的24小时全身暴露1,2,AM,活性代谢产物;IC,抑制浓度.1.Wallentin L,et al.Eur Heart J 2008;29:2130.2.Storey RF,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856.3.Data on file.AstraZeneca.,0,血浆暴露(log M),5,10,15,20,0,0.01,0.10,1.0,替格瑞洛普拉格雷-AM氯吡格

12、雷-AM,体外IC50替格瑞洛(0.4 M)3,维持剂量后时间(小时),替格瑞洛：24小时全身效应,直接活性产物的24小时全身暴露水平能够提供强的P2Y12 抑制，原因如下:Storey 2007血小板抑制能够在全身发生Storey 2007全天形成的血小板都可以被抑制Kuijpers 2011;Storey 2007可能以全身表达的ENT-1和非血小板P2Y12作为靶点Hgberg 2010;Grzesk 2012;van Giezen 2012;Armstrong In press,29,ENT,平衡型核苷转运载体.Armstrong D,et al.J Cardiovasc Pharma

13、col Ther;In press;Grzesk G,et al.Thromb Res 2012;130:6569;Hgberg C,et al.Int J Cardiol 2010;142:187192;Kuijpers MJE,et al.Thromb Haemost 2011;106:11791188;Storey RF,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856;van Giezen JJJ,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.,除血小板外，其他组织也有P2Y12受体分布,30,Adam

14、ski P,et al.Thromb Haemost 2014;112:224242,神经胶质细胞,血小板,血管平滑肌细胞,巨噬细胞,白细胞,大脑某些功能区,替格瑞洛抑制血管平滑肌细胞P2Y12 受体,31,作用于血管平滑肌细胞P2Y12受体,替格瑞洛显著抑制ADP诱导的人内乳动脉和小动脉收缩,对照组(DMSO 1:1000),替格瑞洛1uM,15,10,5,0,收缩(%of K+),70,60,10,0,50,40,30,20,收缩(%of K+),对照组(DMSO 1:1000),替格瑞洛1uM,2-MeSADP 人内乳动脉收缩,2-MeSADP 人小动脉收缩,*,*p0.05;*p0.0

15、1.2-MeSADP,二甲基硫ADP（稳定性 ADP 类似物）;DMSO,二甲基亚砜（对照组）Hgberg C,et al.Int J Cardiol 2010;142:187192.,替格瑞洛通过抑制血管平滑肌细胞P2Y12受体介导血管收缩,32,作用于血管平滑肌细胞P2Y12受体,血管平滑肌细胞上P2Y12A受体浓度高于其他ADP受体替格瑞洛通过P2Y12介导的血管收缩，可发挥以下作用减少血栓形成血管痉挛减少血栓形成后心肌灌注不足,Husted S,et al.Cardiovascular Therapeutics 2009;27:259-274.,替格瑞洛较普拉格雷一致并有效的抑制糖尿病

16、患者血小板P2Y12 受体活化,33,在糖尿病行PCI的ACS患者中，替格瑞洛180mg负荷剂量后的血小板反应性显著低于普拉格雷60mg负荷剂量,*HTPR 定义为VASP指数 50%;LTPR定义为VASP指数 16%.HTPR,治疗中的血小板高反应性;LTPR,治疗中的血小板低反应性;VASP,血管舒张剂刺激磷蛋白.Laine M,et al.Thromb Haemost 2014;111(2):273-278.,VASP 指数(%),替格瑞洛(n=50),普拉格雷(n=50),0,20,60,100,50%*,40,80,16%,P=0.009,高血糖降低氯吡格雷的疗效,34,de Me

17、ndonca Furtado RH,et al.2015 ACC Abstracts 1122-362.,对85例接受阿司匹林长期治疗的慢性CAD患者,研究氯吡格雷与雷尼替丁或奥美拉唑合用对血小板聚集的影响,输注血小板不能有效翻转替格瑞洛的作用,35,Godier A,et al.N Engl J Med 2015;372(2):196-197.,替格瑞洛停药后，血小板活性恢复更快,36,ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究的结果，入选123例稳定性冠心病(CAD)患者，在服用阿司匹林75 100 mg qd的基础上，57例患者持续服用倍林达，180mg负荷量剂量，再予90

18、 mg bid 维持；54例患者持续服用氯吡格雷，600mg负荷剂量，再予75mg qd维持；12例患者服用安慰剂，用药时间6周，观察对各组患者血小板聚集的抑制作用,Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585.,替格瑞洛 vs 氯吡格雷：*P0.0001,P0.005,P0.05,0,8,24,48,72,120,160,240,*,*,*,血小板聚集抑制率,末次维持剂量,时间（小时）,数据来自稳定性CAD患者；*倍林达的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症,替格瑞洛解药,37,MEDI2452与替格瑞洛及其活性代谢物特异性高亲和

19、力结合。在体外,呈浓度依赖性中和血浆中游离的替格瑞洛片段并逆转替格瑞洛及其活性代谢物介导的血小板聚集抑制作用,MEDI2452快速有效地逆转替格瑞洛介导的血小板聚集反应,Cattaneo M,et al.J Am Coll Cardiol 2014;63:25039.,38,39,替格瑞洛增加呼吸困难的发生,40,PLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组(13.8%vs.7.8%,p0.001),Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:1045-57.,P0.001,呼吸困难发生率(%),替格瑞洛较氯吡格雷显著增加血浆中腺苷浓度,41,6

20、0例ACS(中高危NSTACS)患者，前瞻性随机接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治疗20例健康受试者作为对照组,Bonello L,et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 14.pii:S0735-1097(13)06079-8.,APC：血浆腺苷浓度,替格瑞洛组患者APC浓度较氯吡格雷高2倍多(1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M;*p0.01)氯吡格雷组与对照组(0.6 0.5-0.8 M)间无显著差异,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,*,APC(M),对照,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛通过抑制红细胞腺苷再

21、摄取而放大内源性腺苷的效应,42,Ohman J,et al.Biochem Biophys Res Commun 2012;418:754-8.,ATP,Ecto-ATP酶,替格瑞洛,腺苷,IC50 100nmol/l,细胞反应,P2R,AR,ENT：平衡型核苷酸转运体 IC50：半抑制浓度 ATP：三磷酸腺苷 Ecto-ATP：细胞外ATP酶 AR：腺苷受体,通过对替格瑞洛增加呼吸困难机制的探索，发现了腺苷途径,EC50(14mol/L),替格瑞洛,而不是氯吡格雷,减少狗模型中的心梗面积,43,替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小在两个治疗组血小板聚集类似(约100%P2Y1

22、2 抑制)表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用,tPA,组织纤溶酶原激活物.Wang K et al.Thromb Haemost 2010;104:609617.,数据采用均数 标准差.*与生理盐水和氯吡格雷组比较p0.05,数据采用均数 标准差.*p0.001 与生理盐水组比较,血小板聚集(%),危险中面积和梗死面积,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,替格瑞洛抗血小板外效应-缩小心梗面

23、积,Birnbaum Y,et al.2014 ACC Abstract 901-03.,背景：PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷降低ACS患者的主要复合终点事件(MI,卒中或心血管死亡)发生率替格瑞洛，除了抑制P2Y12外，还可抑制细胞摄取腺苷，因而可增强腺苷作用；而腺苷可保护心脏缺血再灌注损伤本研究比较了氯吡格雷和替格瑞洛对MI面积的影响方法：大鼠喂食替格瑞洛(0,75,150 或 300 mg/kg/d)或氯吡格雷(30mg或90mg/kg/d)7天，末次给药后16h对大鼠进行30min冠脉结扎和24h再灌注通过蓝染评估心肌缺血面积(AR)，通过氯化三苯基四氮唑（TTC）染色评估梗死

24、面积(IS),Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,研究结果：心肌梗死面积,总体上，组间有显著差异(p0.001),Birnbaum Y,et al.2014 ACC Abstract 901-03.,研究结论：替格瑞洛呈剂量依赖性保护大鼠心肌缺血-再灌注损伤，缩小心肌梗死面积氯吡格雷对梗死面积无影响,*p0.002 vs.对照p0.001 vs.替格瑞洛 300mg/kg/d每组n=8-9,TIC：替格瑞洛；CLOP：氯吡格雷,Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb

25、Vasc Biol.2014;34:2078-2085,替格瑞洛升高心肌腺苷水平,47,对照组,TIC,ASA,TIC+ASA,CGS,TIC+CGS,腺苷（pg/l）,TIC：替格瑞洛；ASA：阿司匹林；CGS：腺苷受体阻断剂,Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,组间差异P0.001;*P0.005 vs 对照组,腺苷受体阻断剂（CGS）对抗替格瑞洛的心肌保护作用,48,对照组,TIC300mg/kg,CLOP90mg/kg,CGS10mg/kg,TIC+CGS,CLOP+CGS,心梗面积（占缺血危

26、险区域%）,TIC：替格瑞洛；CGS：腺苷受体阻断剂；CLOP：氯吡格雷,Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,组间差异P0.001;*P0.001 vs 对照组P0.004 vs TIC 300mg/kg,替格瑞洛的心肌保护是COX-2依赖的,49,对照组,TIC 75mg/kg,TIC 150mg/kg,TIC 300mg/kg,CLOP 30mg/kg,CLOP 90mg/kg,ADP诱导的血小板的聚集（%）,对照组,TIC 75mg/kg,TIC 150mg/kg,TIC 300mg/kg,CL

27、OP 30mg/kg,CLOP 90mg/kg,COX-2活性6-keto-PGF1（pg/ml）,COX-2：心肌环氧合酶2；TIC：替格瑞洛；CLOP：氯吡格雷,Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,组间差异P0.001;*P0.004 vs 对照组P0.001 vs TIC 300mg/kg,组间差异P0.001;*P0.002 vs 对照组P0.004 vs TIC 300mg/kg,大剂量ASA 和COX-2抑制剂对抗替格瑞洛的心肌保护作用,50,对照组,TIC 300mg/kg,TIC+AS

28、A 5mg/kg,TIC+ASA 10mg/kg,TIC+ASA 25mg/kg,对照组,TIC 300mg/kg,环氧合酶2抑制剂SC5815 5mg/kg,TIC+SC5815,TIC+SC560,环氧合酶1抑制剂SC560 2.5mg/kg,组间差异P0.001;*P0.001 vs 对照组,组间差异P0.001;*P0.001 vs 对照组P0.001 vs TIC 300mg/kg,ASA：阿司匹林；COX-2：心肌环氧合酶2；TIC：替格瑞洛,Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085,心梗面积（

29、占缺血危险区域%）,心梗面积（占缺血危险区域%）,替格瑞洛显著改善ACS患者外周动脉内皮功能，提示可能与腺苷途径相关,51,前瞻性研究，将60例初发ACS患者随机分为替格瑞洛组（180mg负荷剂量，之后维持剂量90mg bid）或氯吡格雷组（600mg负荷剂量，之后维持剂量75mg qd），所有患者均接受250mg 替格瑞洛和75mg阿司匹林 qd治疗，收集患者基线（负荷剂量前）和治疗30天后血样，测量反应性充血指数（RHI），评估患者外周动脉内皮功能的改善情况。,与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗后ACS患者外周动脉功能显著提高，且内皮功能在30天内即可迅速改善，较临床预后疗效更早显现。潜在机制的

30、可能与腺苷血浆水平增加有关。研究还发现替格瑞洛组腺苷血浆的水平的增加与RHI的增加有相关性。,Fromonot J,et al.JACC.2016,67(16):1965-75.,52,替格瑞洛,腺苷,腺苷介导的冠脉血流（狗和人）内皮功能（ACS患者）,主要不良心脏事件（ACS患者）心血管死亡和全因死亡（ACS患者）心室停顿发生率（ACS患者）梗塞面积（动物模型）,腺苷诱导的血小板抑制（体外）死亡率（存在肺部感染的ACS患者）,肌酐水平（ACS患者）,呼吸困难发生率（ACS患者）肌酐介导的呼吸困难（健康受试者）,血管舒张 内皮祖细胞迁移,缺血/再灌注损伤所致的药物预适应 电传导,血小板抑制调节

31、炎症反应,肾小球滤过,呼吸困难发生率,平衡型核苷转运体1(ENT1),平衡型核苷转运体(ENT)有4个亚型，即ENT1，ENT2，ENT3，ENT4尽管所有4个ENT均介导腺苷的输入和输出，但是它们转运腺苷及其他核苷的能力则不同,Park J,et al.Adenosine 2013:23-54.,替格瑞洛主要通过抑制ENT-1抑制红细胞摄取腺苷,Armstrong D,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014;19(2):209-219.,ENTs：平衡型核苷酸转运体 CNTs：浓度型核苷酸转运体 IC50：50%抑制浓度,组织中苷腺水平的变化,生理状态下

32、,细胞外液腺苷水平:20-300 nM缺血、组织坏死时：20-30 uM提示：替格瑞洛的腺苷放大效应在不同个体、组织、不同时期具有不均一性,55,Sleep and Biological Rhytthms.2011;9(Suppl.1):24-28,替格瑞洛具有P2Y12以外的抗血小板作用：阻断平衡型核苷转运蛋白1（ENT-1）,56,替格瑞洛可阻断平衡转运蛋白（ENT1），阻止腺苷被红细胞摄取，因此较其他P2Y12受体拮抗剂更强效抑制血小板聚集,Wijeyeratne YD,Heptinstall S.Br J Clin Pharmacol.2011 Oct;72(4):647-57.,在1

33、uM替格瑞洛浓度下，腺苷对IPA的贡献率约为15%,57,0.01,0.1,1,10,-10,10,0,20,40,30,50,70,60,80,100,90,替格瑞洛(M),腺苷组成部分(最大%),Mlndal(n=8),Milano(n=5),腺苷组成部分定义为在替格瑞洛每个浓度时腺苷(7.1M)和ZM241385 14mol/L vs.无ZM241385的残余胶原诱导血小板聚集差异ZM241385,选择性 A2A 拮抗剂.Nylander S,et al.J Thromb Haemost 2013;11:18671876.,茶碱(腺苷受体阻断剂)部分对抗替格瑞洛的人体冠脉效应,58,替格

34、瑞洛+安慰剂,替格瑞洛+茶碱,Tig,Plc,Tig+Plc,Tig+Theo,JACC 2013;61(7):723-727,腺苷剂量（g/kg/min）,腺苷剂量（g/kg/min）,替格瑞洛的获益可能与多效性有关,腺苷途径可能是多效性的机制之一,P2Y12途径无法完全解释替格瑞洛的死亡获益,替格瑞洛的死亡获益可能与多效性有关,而腺苷途径可能是多效性的机制之一,1.Van de Werf F,et al.Eur Heart J 2015;36:342-6.,4.Nanhwan MK.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085.

35、,3.Torngren K,et al.Cardiology2013;124:252-8.,2.Alexopoulos D,et al.Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283.,替格瑞洛的脱靶效应：通过腺苷依赖和非腺苷依赖作用带来多效性,60,获益,不良反应,稳定斑块,腺苷诱导的冠脉血流量,改善内皮功能,抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩,呼吸困难,尿酸,肌酐,心室停搏,替格瑞洛,血小板上P2Y12受体,血小板抑制,Adamski P,et al.Thromb Haemost 2014;112:224242,出血风险：替格瑞洛不增加总体主要出血,61,Wall

36、entin L,et al.N Engl J Med.2009;361(11):1045-57,两组均包含阿司匹林 Kaplan-Meier法估算至首次出现主要出血事件（PLATO研究定义）的时间，时间估算在安全性研究人群中从首次给药开始,PLATO研究（012 个月）,替格瑞洛在降低ACS心血管死亡率的同时并未增加主要出血风险,62,ATT*,CURE,CURRENT OASIS-7,TRITION TIMI 38,PLATO,ASA,安慰剂,氯吡格雷+ASA,ASA,氯吡格雷双倍剂量,氯吡格雷标准剂量,普拉格雷,氯吡格雷,替格瑞洛,氯吡格雷,P0.0001,P=0.01,P=0.009,P

37、=0.03,P=0.43,*主要胃肠道和颅内出血(%/年),1.Antithrombotic Trialtists(ATT)Collaboration.Lancet 2009;373:1849-60.2.CURE Investigators.N Engl J Med.2001;345:494-502 3.Mehta SR,et al.N Engl J Med.2010;376:1233-43.4.Wiviott SD,et al.N Engl J Med.2007;357:2001-15.5.Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:10451057.,0

38、.1,2.7,1.6,2.4,11.6,3.7,1.1,1.8,11.2,0.07,0,2,4,6,8,10,12,14,主要出血发生率(%),43%,37%,45%,33%,新型可逆性P2Y12抑制剂的治疗窗更宽,63,可逆性抑制治疗窗,不可逆性抑制剂治疗窗,事件累积发生率(%),100,0,0,20,40,60,80,100,出血,缺血事件,20M ADP诱导血小板聚集率,可逆性抑制剂,不可逆性抑制剂,可逆和不可逆性抑制剂,治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险,Cannon CP,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50(19)

39、:1844-1851.Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:10451057.Becker RC,et al.Thromb Haemost 2010;103:535544.,与氯吡格雷相比，替格瑞洛抗栓效应和出血效应分离更大,64,Steen Husted et al.Cardiovasc Ther.2009;27(4):259274.,增加出血时间3.5倍的剂量,恢复血流50%的剂量,5.2,增加出血时间3.5倍的剂量,恢复血流50%的剂量,2.3,来自狗模型的动物实验,BL3.5/CFR50 来自狗模型的动物实验,体内过程与临床用药,食物对吸收无显

40、著影响：饭前或餐后服药均可血浆蛋白结合率99%:透析几不影响血药浓度主要经CYP3A4代谢：注意药物间相互作用,影响方向与氯吡格雷相反大部经胆道排泄，尿中含量1%:肾功不全不必调剂量能透过胎盘，动物实验有致畸性：不推荐孕妇使用过量中毒：对抗药开发中，输血小板效果不佳，支持疗法,说明书：本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。（利福平、地塞米松、苯巴比妥）,小结：新型P2Y12受体抑制剂,在ASA基础上进一步降低ACS 1年心血管死亡率具有良好疗效的同时，不增加总体主要出血双靶点作用机制:P2Y12受体+ENT-1转运体 双重抑制 更高 IPA(均一 P2Y12+不均一 A2a)扩张冠脉(A2a+P2Y12)腺苷相关的生物效应：利 弊,66,谢谢,