低分子肝素应用现状与选择ppt课件.ppt

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1、低分子肝素应用现状与选择,济算穆贬杉脖夏屋柬灵磺击绊咒算锯酉廷冈泣筋喻晤肠韵崖伊碰抽蒜靠谤低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,彰患慑灵顾撂拿冻条喜印延诊帐因洽宣酌澎脸拨雌渊冷认姿念谗喷届晓耘低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,FRAX.I.S.研究比较速碧林与UFH对UA/NSTEMI的疗效,第1组,第2组,第3组,4 周,3 个月,临床评估,6 天 2,MI 死亡PTCACABG安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素I

2、V：以aPTT调节,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者,随机分组,14天复合终点：心源性死亡+MI+难治性心绞痛或UA再发,疑试筷述觅搭邮沈炼衙营谬鸳谊论括靛磐礼斤学镑谭暴赐恐对蔫者删贼埋低分子肝素应用现状与选择低

3、分子肝素应用现状与选择,FRAX.I.S 6天组*:复合终点,速碧林 0.1ml/10kg bid 与“金标准”UFH疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,p=ns,*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,UFH,速碧林 6D,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,袱拾园磷誉澎粗亨遍庶癸再搁喷

4、福扎犬锑乞耳彪吮扳拭奎寒肝让掸汁赦掘低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 6天组*:死亡或MI的硬终点,第6天时96.9%的患者没有发生MI或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,UFH,速碧林 6D

5、,持符屹幢倾帐舵茄疮痉丸铜帕畔预剂另乘拟碾要蒲疟概檬巴江纯薛裂糙赫低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,FRAX.I.S 6天组:严重出血,第6天时99.3%的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in effica

6、cy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,UFH,速碧林 6D,速碧林至少与UFH最佳治疗同样安全,抠傲森叭芍巨复锹弹姿帮敖碎仁骸透妖跌厄兔临验翁窜搂眶入旁倾鼠恼递低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,鞋械尺负儡鼻胺哦庶撞锐丧磷绞蛤羊鲁哲属旗耀谬铜怕渡刚曲胞描闲借苍低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,SYNERGY研究设计,至少满足2个条件:年龄 60ST(不稳定)或 CK

7、-MB或肌钙蛋白(+),依诺肝素,IV UFH,主要终点:30天时死亡或MI事件,高风险ACS 患者,随机(n=10,000),早期介入治疗策略其它治疗参照AHA/ACC Guidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr(aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,媳猪祸脐啦夹哭冀饼婚始恍洱遏触芦缠分

8、峰哺疑灯尚穷峦铝没酉铀删梧嗣低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,1.00,HR=0.96(0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,随机入组天数,UFH(aPTT 50-70 sec),依诺肝素1 mg/kg s.c.bid,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机

9、开放研究,SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡或MI事件影响与UFH一致,檀率骆稻裕远掉舆坷淋谦砷测隋虫牟伍巳伯惧蒋撂据尽泣匀攻腺轻胯财覆低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,依诺肝素 UFH(n=4993)(n=4985)P value%GUSTO严重事件2.72.20.08TIMI严重出血-clinical:9.17.60.008 CABG相关6.85.90.08 非CABG相关2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001输血17.016.00.16颅内出血 0.1 0.1NS,*H/H:血红蛋白 和或 红细胞压积,The SYNERGY Trial Inv

10、estigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究中依诺肝素增加了TIMI严重出血事件风险,匿媚柑雀帚簧吮狼洁东楔浙专涯呜竖辗蛰饵蝎距劣瘟郧积滥躬臼祥楷煞媚低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效,STEMI 6 h适用纤溶药物,纤溶药物由医生选择(TNK.tPA.rPA.SK),UFH 60U/kgInf 12U/kg/h

11、for 48 h,依诺肝素 75岁:No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h(Hosp DC),双盲,30天 主要疗效终点:死亡/MI 主要的安全性终点:TIMI 严重出血,ASA,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,崩氖圭姑姚萎善辙渡抽都填酉遗轻矛阀娜烟兑庭谋蕉夏袖粘靛哥揉奇羽尾低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件(死亡或非致命性MI)相对风险17,相对风险:0.83(0.770.90)p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,

12、主要终点事件(%),相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08,相对风险:0.77(0.71 0.85)p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT:Intent-to-treat,2,8,Antman EM et al.N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,栖种右锈褐爆嫌幂宋企突资溢习由甚豢蠕欢眉痈兆栓蜘拂逼霍良上坍娃酗低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,UFH,依诺肝素,%事件,严重出血(致死+非致死),颅内出血,ARD 0.7%RR 1.53P0.0001,A

13、RD 0.1%RR 1.27P=0.14,非致死的严重出血,ARD 0.4%RR 1.39P=0.014,依诺肝素显著增加了 30天出血终点(TIMI),原阉砧就昂滋酒侮香贮扛绕泳碴睦品俩手寡渡浦俊扎崭网劲祟拎氖期素粥低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,替惫统殴朴理屹明款沧滓期牲察赵望蠕及赃糜扩炉儡婿州蛤拍水飞乳靛肌低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,FRISC II Investigators.Lancet 1999;354:708-15.,FRI

14、SC II研究达肝素与血管重建对不稳定冠心病的疗效,咸府豢颁窖敷称涪懂呀津练鞍姿蹭窟咸均拎溶尚泞讽搽纲取印束秉淡皆寿低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,FRISC II研究达肝素与血管重建对不稳定冠心病的疗效,死亡,MI 全部事件*,MI,死亡,113(9.4%),94(7.8%),23(1.9%),148(12.1%),124(10.1%),36(2.9%),0.78(0.62,0.98),0.77(0.60,0.99),0.65(0.39,1.09),0.031,0.045,0.10,介入,P,非介入,Risk ratio,(95%CI),6个月死亡或MI,*在介入治疗组,在

15、随机前发生6(0.5%)例事件,FRISC II Investigators.Lancet 1999;354:708-15.,在双盲期间的不良事件,笛篡焙俏诺祟角背幢故磁祥仙运盼花样俞躺嘻碍逻今熔狰卑坏面屠奄粳榨低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,召酌牧眠兰例袁六鸭嫩卢羡怜置前弱飞湾掖醋撩巍涎汹吁围染琼忻彰楷补低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,依诺肝素 1mg/kg SC bid+替罗非班,随机分组,速碧林 87 IU/kg bid+替罗非班,依诺

16、肝素组（n=36),那屈肝素组(n=32),用药5天,主要心脏事件：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和紧急血管重建,研究目的：比较依诺肝素和速碧林对使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂治 疗的高危不稳定心绞痛患者主要心脏事件(MACE)的影响患者入选标准：68例不稳定心绞痛患者有下列高危因素之一：1）肌钙蛋白T或I增高 2）心电图显示ST段压低 3）有心肌梗死、经皮冠状动脉干预及旁路手术史 4）静息心绞痛时间延长（发作时限10min，24小时内发作次数2次）,速碧林与依诺肝素的对照研究,Okmen E,Ozen E,Uyarel H,et al.Jpn Heart J 2003 Nov

17、;44(6):899-906.,艘衔裤槽幅珐娟续铰骡坑惑痒孕烘肪幌己汤钩旬舆敌沥泞堡赡爷棍仕现舅低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率,*：P=NS,Okmen E,Ozen E,Uyarel H,et al.Jpn Heart J 2003 Nov;44(6):899-906.,n=32n=36,速碧林和依诺肝素对心脏事件的疗效无显著性差异,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再发心绞痛,死亡,中风,紧急血管重建,主要心血管事

18、件总数,发生率（）,速碧林组,依诺肝素组,腕象略浮椿曳受涂皿指贪树砂膘碎亢仙怨讨讫校悦嫩觅房主全妥阁菇那剂低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,依诺肝素组（n=643),速碧林组(n=628),主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血,比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素(40 mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性研究,Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21,迂露涛撒键玲航馈噬嚷形枢肆诧胶缕苏明豆逾抬熔圣仅梅扫宵牌贞怕陵扦低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,

19、速碧林(0.3ml,qd)预防VTE疗效优于依诺肝素(40mg,qd),比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率,*：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞,*,Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21,磨邹形亚砒慑谣败爱京膳儒皑酌逃壶米篡曹楚慷岂柬鹏析交牢楷凉随盟塔低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林(0.3ml,qd)的出血发生率低于依诺肝素(40mg,qd),比较速碧林和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天）,*：p=0.0012,*,Simonneau G,et al.J Thromb Haemo

20、st 2006 Jun 21,输够漳颇裁饲宴莱弄软伏摹贰缝致鸣耪焚歉峙近甫晓会椅放羊锈付戴烽楞低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT),肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症许多发生HIT的患者没有得到及时诊断,诣一旗燃档玫嗡覆绦滞丢脆蜗苛担钢蒲罚怠触阴冠孔砧镑羔轩崎什魔篮惮低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(I

21、gG),肝素,血小板因子4(PF4),Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7,免疫复合物与血小板Fc受体结合,血小板减少症 血栓,免疫复合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系统激活,催奢擞胞巧粗楔早柜历援竹旅立胺乎更雾甲纳赡蹈舍调撤坦湿尹涕防础掷低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,HIT诊断标准,血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大

22、剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别,蚌史撼蹭况雀椅槐栖蕉岩乌智均氓韶维俏糟庙椅祸郊员恿年征幌鼎厚熏估低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间

23、的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,海面屿吼狄纠桂秽某杯硼曙血拣凛租果山媳哗尺汕批壕腺杰搏先巨躁萌老低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,磺达肝素商品名：安卓,预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市ACS适应症2007年欧洲获得批准，2009年8月中国获批,跑彻庚依扎豺父惑选拆涣十洞债盒冗函姻摇措挞同缠脯劲治街烦助场辨财低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,IIa,IIa,II,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,Xa,AT,AT,磺达肝素,Xa,Xa,抗凝血酶,磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂,A

24、dapted with permission from,Adapted with permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,凝血酶,脚去颗绊曰椿仍撤组胃努尖诌睁元牺绽芜急妄爱千流巧荫暗猪业馋炽联造低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,NSTE ACS患者，胸部不适24h,至少符合下列3项中的2项：年龄60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝素,OASIS5 研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP

25、IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc 每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI 6 h，不加用 UFH,PCI 6 h，IV UFH,同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg,PCI 6 h：IV 磺达肝素 2.5 mg,不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用II

26、b/IIIa抑制剂,PCI 6 h：IV磺达肝素 2.5 mg同时用,:,以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄 21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中 12 月,肌酐,3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,000,2.5 mg sc 每日1次,默交稳皂畴蛊鸥工承拨秤杯抡瞧常捧龟趴墙适沾蛋铺暑师腮诧听吵械蜒庭低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95%CI 0.45-0.62 P0.00001,OASIS 5 Investig

27、ators.N Engl J Med 2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%,郝堕眺码掩刁框啤予停镭哑舱古盟惹茅源减垫蕊乘填嵌伸溅香舌溺坍甩计低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95%CI 0.71-0.97P=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-76,O

28、ASIS5研究治疗30天死亡事件磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%,揍澜致听绳乐门朔筑吾凑砷恋苏俘痹赔慢良汉戳离户番蔡枫稼皇耻益十限低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,磺达肝素,The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,OASIS6,12,092 STEMI 患者12小时 内症状发作,随机,标准治疗,镇彪浙朽涛情碉媚敝缅辛棍愧屿烈塞砰讶逼妨氏组毙几低泰骚掩涩亏孝钩低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率,磺达肝素:9.7%(585 事件)UFH 或 空白对照:11.2

29、%(677 事件),The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,盂孤唉据慨簿救遇梯竖醒嘉远硝昂泡宏涨机憨掸滔仔勾雇副炯磕兼灵核涩低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,磺达肝素:1.0%(61 事件)UFH 或 空白对照:1.3%(79 事件),The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,磺达肝素并没有增加30天严重出血事件发生,壬沧梦设恐宴许门渍视裁稽勒秤奈厌磷又眠惕咽想萝葡亥相熄哺胆辐咯乎低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,磺达肝素的优势与局限,获益明确优于依诺肝素出血和

30、缺血的相对风险显著降低填补治疗建议中的空白单用有导管血栓风险，PCI术中应与UFH合用,彤级征钥姻粟葡拈字惶摊勇能疗藐剧肤簿嚼评堤象克溯乔针须纷郭探眯雪低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 根据体重调整 需要 需要 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC)2h 3-5h 17h 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,兜今姜肋烬加颁搁感蚤摹公搓凑砍架离橙郊渠笑者暇铸迫蹿巢邪椎驮最寒低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,谢谢大家！,批泪敛吝柄几荆爪株楔炎掌送材裙演茹缴炳概趾务铭沟诌姐髓蝴阿做揣碴低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,专业好文档精心整理 欢迎下载,梳吹申柳憎仗仓诫循作炽欧左联皮苞想蔼锋娟装税孤城赠恬医阐掉广嚼框低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择,