十二章 核酸代谢课件.ppt
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1、第十二章 核酸代谢 Chapter 12 Metabolism of nucleic acid,核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位,人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。,核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用:作为合成核酸的原料:如用ATP,GTP,CTP,UTP合成RNA,用dATP,dGTP,dCTP,dTTP合成DNA。作为能量的贮存和供应形式:除ATP之外,还有GTP,UTP,CTP等。参与代谢或生理活动的调节:如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。参与构成酶的辅酶或辅基:如在NA
2、D+,NADP+,FAD,FMN,CoA中均含有核苷酸的成分。作为代谢中间物的载体:如用UDP携带糖基,用CDP携带胆碱,胆胺或甘油二酯,用腺苷携带蛋氨酸(SAM)等。,食物中的核酸通常以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸作用,分解为核酸和蛋白质。核酸在小肠由胰核酸酶催化,水解产生单核苷酸;后者在核苷酸酶的催化下,进一步水解产生磷酸和核苷。核苷在核苷酶的催化下,最后水解产生戊糖和含氮碱。这些水解产物中,只有磷酸和戊糖可被吸收利用。,核酸的消化,膳 食 核 蛋 白,蛋白质 蛋白代谢,核酸DNA、RNA,胃 酸,单核苷酸,磷酸 核苷,嘧啶核苷 嘌呤核苷,核糖或脱 氧核糖,嘧啶碱,核糖或脱 氧核糖
3、,嘌呤碱,胰核酸酶,胰、肠核苷酸酶,嘌呤核苷酶,嘧啶核苷酶,第一节 核酸的分解代谢,一、核酸的降解(一)核酸的酸碱水解核酸分子中的磷酸二酯键可在酸或碱性条件下水解切断。DNA和RNA对酸或碱的耐受程度有很大差别。例如,在0.1 mol/L NaOH溶液中,RNA几乎可以完全水解,生成2-或3-磷酸核苷;DNA在同样条件下则不受影响。这种水解性能上的差别,与RNA核糖基上2-OH的邻基参与作用有很大的关系。在RNA水解时,2-OH首先进攻磷酸基,在断开磷酯键的同时形成环状磷酸二酯,再在碱的作用下形成水解产物。(如图),(二)核酸的酶促降解 1、RNA酶类 底物是RNA(1)牛胰核糖核酸酶 作用于
4、RNA中嘧啶核苷3-磷酸与后一个核苷生成的酯键(2)核糖核酸酶T1 作用于鸟嘌呤核苷3-磷酸与后一个核苷生成的酯键(3)核糖核酸酶U2 作用于嘌呤核苷3-磷酸与后一个核苷生成的酯键2、DNA酶类(1)DNA酶(DNase)(2)DNA酶(DNase)(3)限制性内切酶 EcoR、Hind、,3、非专一性核酸酶类 底物可以是RNA也可以是DNA(1)牛脾磷酸二酯酶 从5-OH端开始切(2)蛇毒磷酸二酯酶 从3-OH端开始切二、单核苷酸的分解代谢,三、嘌呤的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下,脱去磷酸生成嘌呤核苷,然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱,最后经氧化生成尿酸(uric
5、acid),经尿液排出体外。尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类,尿酸则可继续分解产生尿囊素。痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常,可致血中尿酸水平升高,以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏,临床上表现为皮下结节,关节疼痛等。,嘌呤核苷酸 嘌呤核苷,核苷酸酶,Pi,嘌呤碱+磷酸核糖,核苷磷 酸化酶,尿酸(终产物),AMP,GMP,核苷酸酶,H2O,Pi,腺苷,腺苷脱氨酶,H2O,NH3,次黄苷,H2O,NH3,脱氨酶,核苷酸酶,H2O,Pi,还原酶,NADPH+H+,NADP+,NH3,IMP,鸟苷,H2O,Pi,核苷磷酸化酶,Pi,1-磷酸核糖,(接下页),嘌呤核苷酸
6、的分解代谢-1,(接上页),核苷磷酸化酶,Pi,磷酸核糖,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,H2OO2,H2O2,鸟嘌呤酶,H2O,NH3,黄嘌呤氧化酶,H2O,O2,H2O2,尿酸,嘌呤核苷酸的分解代谢-2,嘌呤核苷酸分解代谢特点:,1、环打不破;2、最终产物:尿酸;3、嘌呤代谢障碍:痛风症,血尿酸正常含量:149-416umol/L,溶解度低.嘌呤代谢障碍时,血尿酸浓度升高,尿酸盐结晶沉积于软组织、软骨及关节等处,而导致关节炎、尿路结石及肾脏疾病.,四、嘧啶的分解代谢,嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下,除去磷酸和核糖,产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其
7、分解代谢的产物不同,其降解过程主要在肝脏进行。,嘧啶核苷酸 嘧啶碱+磷酸核糖,胞嘧啶尿嘧啶,终产物,NH3、CO2、-丙氨酸,胸腺嘧啶 NH3、CO2、-氨基丁酸,终产物,(一)胞嘧啶和尿嘧啶的降解:,(二)胸腺嘧啶的降解:,胞嘧啶,胸腺嘧啶,NH2,NADPH+H+,NADP+,尿嘧啶,二氢胸腺嘧啶,(接下页),嘧啶硷的分解代谢-1,(接上页),NADPH+H+,NADP+,H2O,二氢尿嘧啶,-脲基异丁酸,H2O,-脲基丙酸,H2N-CH2-CH2-COOH,-丙氨酸,CO2+NH3,H2N-CH2-CH-COOH CH2,-氨基异丁酸,H2O,H2O,嘧啶硷的分解代谢-2,嘧啶核苷酸分解
8、代谢特点:,1、环被打破;2、终产物:NH3、CO2.,第二节 核酸的生物合成一、核苷酸的生物合成“从无到有”途径“补救途径”,从头合成途径:1概念:通过利用一些简单的前体物,如5-磷酸核糖,氨基酸,一碳单位及CO2等,逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。这一途径主要见于肝脏,其次为小肠和胸腺。,(一)嘌呤核苷酸的生物合成,1.部位:肝脏为主,小肠和胸腺其次.2.原料:天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、谷氨酰胺(Gln)、CO2、一碳基团、5-磷酸核糖3.过程:,嘌呤核糖核苷酸的合成,R-5-P,1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP),AMP,AT
9、P 酶,次黄嘌呤核苷酸(IMP),AMP、GMP,图9-2 次黄嘌呤碱合成的原料来源,甘氨酸,R-5-P,6-磷酸葡萄糖,天冬氨酸,Mg2+,GTP,腺苷酸代琥珀酸 合成酶,延胡索酸,腺苷酸代琥珀 酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP,IMP,IMP脱氢酶,NAD+,H2O,NADH+H+,XMP,GMP合成酶,谷氨酰氨,Mg2+,ATP,谷氨酸,GMP,由IMP合成AMP及GMP,NMP NDP NTP,ATP ADP ATP ADP,激酶 激酶,(N:嘌呤或嘧啶碱基),AMP,腺苷酸代 琥珀酸,IMP,XMP,GMP,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NH3,NADPH,NH3,NADP+,AMP,
10、GMP,IMP的相互转变,2合成步骤:可分为三个阶段:次黄嘌呤核苷酸的合成:首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下,消耗ATP,由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。然后再经过大约10步反应,合成第一个嘌呤核苷酸次黄苷酸(IMP)。磷酸核糖焦磷酸合成酶 5-磷酸核糖 PRPPIMP ATP,腺苷酸及鸟苷酸的合成:IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下,由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸(AMP-S),然后裂解产生AMP;IMP也可在IMP脱氢酶的催化下,以NAD+为受氢体,脱氢氧化为黄苷酸(XMP),后者再在鸟苷酸合成酶催化下,由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸(GMP)。AMP-S
11、AMP IMP XMP GMP,Asp,NAD+,Gln,三磷酸嘌呤核苷的合成:,(二)补救合成途径:又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。这一途径可在大多数组织细胞中进行。其反应为:腺嘌呤磷酸核糖转移酶 A+PRPP AMP+PPi 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 I/G+PRPP IMP/GMP+PPi,从头合成途径:从头合成途径(de novo synthesis)是指利用一些简单的前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。该过程主要在肝脏的胞液中进行。,(二)嘧啶核苷酸的生物合成,嘧啶核苷酸的合成,1.部位:肝,2.原料:天冬氨酸
12、(Asp)、氨基甲酰磷酸(NH3+CO2)、5-磷酸核糖(R-5-P),3.过程:,氨基甲酰磷酸,天冬氨酸,嘧啶碱(UMP)合成的元素来源,=o,=o,dR-5-P,嘧啶核苷酸的主要合成步骤为:1尿苷酸(uridine monophosphate)的合成:在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下,以Gln,CO2,ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。后者在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下,转移一分子天冬氨酸,从而合成氨甲酰天冬氨酸,然后再经脱氢、脱羧、环化等反应,合成第一个嘧啶核苷酸,即UMP。Gln+CO2+2ATP 氨基甲酰磷酸 氨甲酰天冬氨酸 乳清酸 UMP,2胞苷酸的合成:,3脱氧嘧啶核苷酸的合成:,UMP
13、UDP、UTP,ATP,CTP,(氨基化 GLn),由UTP生成CTP的反应发生在三磷酸核苷的水平上。,脱氧核糖核苷酸的合成,体内脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成,1.在NDP(核苷二磷酸)水平上:,ADP dADP dATPGDP dGDP dGTPCDP dCDP dCTP,H2 H2O,ATP ADP,酶1,酶2,酶1:核糖核苷酸还原酶 酶2:激酶,2,dTTP的生成,UDP dUDP,dUMP dTMP,dTDP,dTTP,dCMP,H2H2O,Pi,甲基化,脱氨基,(主要),N5,N10-甲烯四氢叶酸,补救合成途径:由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途
14、径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。,DNA的生物合成 Biosynthesis of DNA,DNA是由四种脱氧核糖核酸所组成的长链大分子,是遗传信息的携带者。生物体的遗传信息就贮存在DNA的四种脱氧核糖核酸的排列顺序中。,核酸是生物遗传的物质基础,蛋白质是生命活动的体现者.,DNA 子代DNA 信使RNA 蛋白质,复制 转录 翻译,密码,蛋白质生物合成依赖核酸正常功能,核酸生物合成及基因表达的调节需要蛋白质参与.,DNA通过复制将遗传信息由亲代传递给子代;通过转录和翻译,将遗传信息传递给蛋白质分子,从而决定生物的表现型。DNA的复制、转录和翻译过程就构成了
15、遗传学的中心法则。在RNA病毒中,其遗传信息贮存在RNA分子中。因此,在这些生物体中,遗传信息的流向是RNA通过复制,将遗传信息由亲代传递给子代,通过反转录将遗传信息传递给DNA,再由DNA通过转录和翻译传递给蛋白质,这种遗传信息的流向就称为反中心法则。,二、DNA的生物合成 复制,复制:以亲代DNA为模板,将亲代DNA上 的遗传信息复制到子代DNA分子 上的过程.,亲代DNA,子代DNA,复制,转录:以DNA为模板合成与DNA某段 核苷酸顺序相对应的RNA分子,将遗传信息传递到RNA分子中 的过程.,DNA,RNA,转录,翻译:以RNA中mRNA为模板,按照 其核苷酸顺序所组成的密码指 导蛋
16、白质的合成的过程.,mRNA,蛋白质,翻译,各种信息 各种蛋白质,中心法则,遗传信息传递的规律(复制、转录、翻译).,转录 翻译 DNA RNA 蛋白质 mRNA tRNA 反转录 rRNA 转录、翻译 RNA(病毒)蛋白质(病毒),复制,复制,(一)DNA的复制,1、复制方式:半保留复制,定义:以DNA分子中的每一条链为模 板,通过碱基配对,合成两个新 的DNA分子(子代DNA),每个新 DNA分子的两条链中,其中一 条链来自亲代DNA,另一条链是 新合成的。,DNA的半保留复制,ATCG,ATCG,TAGC,TAGC,ATCG,TAGC,ATCG,TAGC,2、DNA的复制过程(四步),基
17、本条件:,A、模板DNA(母链);B、原料:三磷酸脱氧核苷 dATP、dGTP、dCTP、dTTP;C、参与DNA复制的酶:DNA指导的DNA聚合酶、引物酶、连接酶、解链酶等.,(1)DNA复制的起始及RNA引物的生成,解旋酶、旋转酶 DNA结合蛋白,DNA双链,复制叉 起始位点,引物酶,NTP,RNA引物(5 3-OH),(5-100个核苷酸),合成,辨认,DNA复制过程模式图,DNA旋转酶,ATP,ADP+Pi,DNA结合蛋白,引物RNA,引物酶,DNA聚合酶,DNA聚合酶,DNA连 接 酶,RNA引物,解旋酶,DNA聚合酶,复制叉移动方向,5,3,,3,5,,3,5,,(2)DNA片段的
18、生成,DNA双链,5,3,5,3,DNA聚合酶(5 3),连续合成 不连续合成,冈崎片段,完整,DNA双链,连 接,DNA复制过程模式图,DNA旋转酶,ATP,ADP+Pi,DNA结合蛋白,引物RNA,引物酶,DNA聚合酶,DNA聚合酶,DNA连 接 酶,RNA引物,解旋酶,DNA聚合酶,复制叉移动方向,5,3,,3,5,,3,5,,(3)RNA引物的水解,RNA引物 DNA,核酸酶,DNA,DNA聚合酶,延长,(4)完整DNA分子的形成,DNA连接酶,DNA,DNA,DNA,DNA复制过程模式图,DNA旋转酶,ATP,ADP+Pi,DNA结合蛋白,引物RNA,引物酶,DNA聚合酶,DNA聚合
19、酶,DNA连 接 酶,RNA引物,解旋酶,DNA聚合酶,复制叉移动方向,5,3,,3,5,,3,5,,DNA dependent DNA polymeraseDDDP DNA dependent RNA polymeraseDDRP RNA dependent RNA polymeraseRDRP RNA dependent DNA polymeraseRDDP,DNA复制的特点,一、半保留复制 DNA在复制时,以亲代DNA的每一股作模板,合成完全相同的两个双链子代DNA,每个子代DNA中都含有一股亲代DNA链,这种现象称为DNA的半保留复制(semi-conservative replica
20、tion)。,DNA以半保留方式进行复制,是在1958年由M.Meselson 和 F.Stahl 所完成的实验所证明。该实验首先将大肠杆菌在含15N的培养基中培养约十五代,使其DNA中的碱基氮均转变为15N。将大肠杆菌移至只含14N的培养基中同步培养一代、二代、三代。分别提取DNA,作密度梯度离心,可得到下列结果:,二、有一定的复制起始点 DNA在复制时,需在特定的位点起始,这是一些具有特定核苷酸排列顺序的片段,即复制起始点(复制子)。在原核生物中,复制起始点通常为一个,而在真核生物中则为多个。,三、需要引物 参与DNA复制的DNA聚合酶,必须以一段具有3端自由羟基(3-OH)的RNA作为引
21、物(primer),才能开始聚合子代DNA链。RNA引物的大小,在原核生物中通常为50100个核苷酸,而在真核生物中约为10个核苷酸。RNA引物的碱基顺序,与其模板DNA的碱基顺序相配对。,四、双向复制 DNA复制时,以复制起始点为中心,向两个方向进行复制。但在低等生物中,也可进行单向复制(如滚环复制)。,五、半不连续复制 由于DNA聚合酶只能以53方向聚合子代DNA链,即模板DNA链的方向必须为35。因此,分别以两条亲代DNA链作为模板聚合子代DNA链时的方式是不同的。,以35方向的亲代DNA链作模板的子代链在复制时基本上是连续进行的,其子代链的聚合方向为53,这一条链被称为领头链(lead
22、ing strand)。而以53方向的亲代DNA链为模板的子代链在复制时则是不连续的,其链的聚合方向也是53,这条链被称为随从链(lagging strand)。,由于亲代DNA双链在复制时是逐步解开的,因此,随从链的合成也是一段一段的。DNA在复制时,由随从链所形成的一些子代DNA短链称为冈崎片段(Okazaki fragment)。冈崎片段的大小,在原核生物中约为10002000个核苷酸,而在真核生物中约为100个核苷酸。,DNA复制的条件,一、底物 以四种脱氧核糖核酸(deoxynucleotide triphosphate)为底物,即dATP,dGTP,dCTP,dTTP。(dNMP)
23、n+dNTP(dNMP)n+1+PPi,二、模板(template)DNA复制是模板依赖性的,必须要以亲代DNA链作为模板。亲代DNA的两股链解开后,可分别作为模板进行复制。,三、引发体和RNA引物 引发体(primosome)由引发前体与引物酶(primase)组装而成。引发前体是由若干蛋白因子聚合而成的复合体。在原核生物中,引发前体至少由六种蛋白因子构成。蛋白i、蛋白n、蛋白n”、蛋白dnaC与引物预合成有关,蛋白n与蛋白dnaB与识别复制起始点有关,并具有ATPase活性。引物酶本质上是一种依赖DNA的RNA聚合酶(DDRP),该酶以DNA为模板,聚合一段RNA短链引物(primer),
24、以提供自由的3-OH,使子代DNA链能够开始聚合。,四、DNA聚合酶(DDDP),(一)种类和生理功能:在原核生物中,目前发现的DNA聚合酶有三种,分别命名为DNA聚合酶(pol),DNA聚合酶(pol),DNA聚合酶(pol),这三种酶都属于具有多种酶活性的多功能酶。参与DNA复制的主要是pol 和pol。,pol 为单一肽链的大分子蛋白质,可被特异的蛋白酶水解为两个片段,其中的大片段称为Klenow fragment,具有53聚合酶活性和35外切酶的活性。,pol 由十种亚基组成,其中亚基具有53聚合DNA的酶活性,因而具有复制DNA的功能;而亚基具有35外切酶的活性,因而与DNA复制的校
25、正功能有关。,原核生物中的三种DNA聚合酶,pol pol pol 53聚合酶活性+53外切酶活性+-+35外切酶活性+生理功能 去除引物,填补缺口 未知 DNA复制 修复损伤 校正错误 校正错误,在真核生物中,目前发现的DNA聚合酶有五种,分别命名为DNA聚合酶(pol),DNA聚合酶(pol),DNA聚合酶(pol),DNA聚合酶(pol),DNA聚合酶(pol)。其中,参与染色体DNA复制的是pol(延长随从链)和pol(延长领头链),参与线粒体DNA复制的是pol,pol与DNA损伤修复、校读和填补缺口有关,pol 只在其他聚合酶无活性时才发挥作用。,(二)DNA复制的保真性:为了保证
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