l8-meta分析ppt课件-2016年9月22日_图文.ppt
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1、Meta分析,邹华春公共卫生学院医学统计与流行病学系2016年9月22日,目的,了解meta分析的基本原理了解meta分析的基本流程,Meta分析简介 Meta分析的基本方法、步骤 Meta分析结果报告 Meta分析举例,内容简介,一、Meta分析简介,循证金字塔,什么是Meta分析?,广义上:全面收集所有相关研究并逐个进行严格评价和分析,再用定量合成的方法对资料进行统计学处理,得出综合结论狭义上:单纯的定量合成的统计学方法,如何综合分析研究结果?传统:文献综述(general review,comprehensive review)、述评(editorial,comment)等。Glass
2、GV 1976年最早提出Meta分析一词,对同类研究结果进行合并汇总的一类统计分析方法命名为meta分析。David Sackett 将meta分析定义为“用定量的方法综合各研究结果的一种系统评价”(A systematic review that uses quantitative methods to summarize the results),Meta分析话题举例,Association between P16INK4a Promoter Methylation and Ovarian Cancer:A Meta-Analysis of 12 Published StudiesA Sy
3、stematic Review and Meta-analysis of Migraine and Suicidal IdeationTNF-and LT-polymorphisms and the risk of leukemia:a meta-analysisThe Association of Circumcision and Prostate Cancer:A Meta-AnalysisRelative Risk for HIV Infection Among Men Who Have Sex with Men Engaging in Different Roles in Anal S
4、ex:A Systematic Review and Meta-analysis on Global DataEffects of metformin on blood pressure in nondiabetic patients:a meta-analysis of randomized controlled trials,增加统计功效合并多个“同质”研究结果效应,增大样本含量,提高检验效能。评价研究结果的一致性受研究水平、研究对象、试验条件、样本大小等因素影响,同一问题研究结果不全相同,甚至结论相反寻找异质性来源及估计可能存在各种偏倚,得出较为确切结论,Meta分析的目的与意义,增强结
5、论的可靠性和客观性对收集到原始文献进行全面、系统质量评估(review)对符合纳入标准文献再进行定量的系统分析,减少偏倚通过亚组分析,得出新结论不同病情或不同性别、年龄条件下亚组分析,使结果更有针对性。,寻找新的假说和研究思路发现单个研究尚未阐明的问题,不足之处,为进一步研究指明方向。如,为达到研究目的需要搜集哪些重要数据、多少病例等,Meta分析的优点,利用现有资料,无需现场调查和原始数据收集;定量合成,增加数据的把握度和准确性;可以做各种指标的合成分析:OR、RR、%、mean等;可以分析指标的相关因素。,Meta分析的缺点,无法替代现场研究质量与综述的文章质量有关;发表偏倚;作者选择偏倚
6、。,案例一:抗生素与安慰剂对普通感冒治疗效果的meta分析,普通感冒出现上呼吸道感染:抗生素进行治疗?效果如何?有争议客观评估抗生素治疗普通感冒的有效性5项随机对照临床试验(证据等级高)干预组:抗生素对照组:安慰剂,表1 抗生素与安慰剂治疗普通感冒的5个随机对照临床试验的基本信息(来源:Sutton AJ,Abrams KR,Jones DR,et al.Methods for meta-analysis in medical research),研究基本信息,评价指标,显效:患者在感冒症状出现后7天内痊愈或症状得到改善,案例二:氟化钠牙膏与单氟磷酸钠牙膏预防牙龋病临床效果的meta分析,表2
7、 NaF牙膏与SMFP牙膏预防龋病的9个随机临床试验的基本信息(来源:Johnson MF.Caries Res,1993,27(4):328-336),研究基本信息,评价指标:使用者新增龋、失、补牙面数(DFMS),二、Meta分析的步骤与方法1.Meta分析的基本步骤,提出问题(研究中不确定或有争议的问题),制定研究计划,是否有必要进行meta分析?是否适合进行meta分析?Meta分析的关键,实用性临床医学:对同一问题,研究结果不一致(存在争议)循证医学:需要防治/筛查方案干预评价:估计预防、治疗康复的效果和风险诊断性试验:提供可靠的诊断性试验精确性计算大规模试验不可能药物/干预对人体造
8、成较大伤害,伦理学不能做临床试验流行病学:疾病/健康状况的影响因素/危险因素的估计对患病率/发病率提供更准确的估计(大样本量),是否有必要?,创新性国内外尚没有人做过同一问题的meta分析同类meta分析发表的时间比较久远 Cochrane Library重要性具有重要的临床或流行病学意义,是否有必要?,适用性有明确的效应指标:药物有效性:有效率、治愈率、生存率等流行病学:发病率、患病率等危险因素:发病风险比值/比值比(RR/OR)有一定的文献数量:至少2篇以上10-30篇比较适合,是否合适?,案例一:头孢拉定对普通感冒治疗效果的meta分析实用性普通感冒出现上呼吸道感染:头孢拉定进行治疗?效
9、果如何有争议;需对药物疗效评价创新性(国内外是否有人做过类似研究?)重要性(循证医学:是否使用头孢拉定?)适用性(指标及文献数量),检索相关文献检索质量影响到纳入研究是否全面、客观、真实,结果的有效性关键词的选择:more inclusive or exclusive数据来源的选择:多途径、多渠道,包括专著、会议论文、学位论文、向作者索取原始数据等注:临床试验:防止漏检未发表阴性结果,检索经注册登记的临床试验数据库。,其他途径:Google学术、参考文献追踪查找、灰色文献(非公开出版的文献)等,电子数据库:,确定检索策略确定研究问题的关键词根据数据库制定相应的检索策略并记录例:头孢拉定对普通感
10、冒治疗效果的meta分析主要关键词:头孢拉定、上呼吸道感染检索策略:(头孢拉定 OR 先锋霉素 OR 头孢雷定)in Title/Abstract AND(上呼吸道感染 OR 感冒)in Title/Abstract,选择符合要求的纳入文献文献纳入和剔除标准十分重要考虑:研究对象:规定疾病类型、年龄、性别、病情严重程度研究设计类型:明确纳入研究设计类型暴露或干预措施:干预措施剂量和强度、病例的依从性等;明确暴露,暴露或处理一致性研究结局:效应指标:量化、可比、反映最终结局或预后的变量(相对危险度、优势比、危险度差值、均数之差等)发表时间语言重复发表等,选择合适的纳入文献例:头孢拉定对普通感冒治
11、疗效果的meta分析研究对象:诊断为上呼吸道感染(普通感冒)的患者研究设计类型:随机对照临床试验干预措施:头孢拉定vs.安慰剂研究结局:感冒症状出现后7天内痊愈或症状得到改善(OR)发表时间:2016年9月22日之前语言:中文、英文,包括:基本信息、研究特征、结局测量等两人以上独立进行文献选择和资料提取,盲法提取资料信息后,对不一致的文献应复核并请专家评议,数据提取,Courtesy to Lei Zhang&Eric Chow,纳入研究的质量评价真实性(validity)可靠性(reliability)实用性(applicability)考察:选择偏倚?实施偏倚?失访偏倚?测量偏倚?,质量评
12、价工具随机对照试验:Jadad量表记分为15分,1或2分:低质量,35分:高质量随机化方法:恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2 分);不清楚试验描述为随机试验,但没有告知随机分配产生的方法(1 分);不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0 分).盲法:恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2 分);不祥试验称为双盲法,但未交代具体的方法(1 分);非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0 分).失访与退出:具体描述了撤除与退出的数量和理由(1 分);未报告撤除或退出的数目或理由(0 分).观察性研究:the Newcastle-Ottawa 量表,二、Meta分析的步骤与方法2.M
13、eta分析的统计分析过程,资料的统计学处理明确资料类型,选择适当效应指标检验纳入研究的异质性(或同质性)模型选择及统计分析,效应合并值的点和区间估计效应合并值的统计推断各纳入研究及效应合并值点估计、区间估计图示,效应指标选择二分类变量,合并统计量:比(相对危险度RR、优势比OR)差(危险度差值,RD)Pe为实验组的危险度,Pc为对照组的危险度,则:RR=Pe/Pc OR=Pe/(1-Pe)/Pc/(1-Pc)危险度差值(RD)=Pe-Pc NNT:RD的倒数,防止1例不良事件发生需治疗的病例数,临床决策分析很有用指标。例:RD0.08,NNT1/0.08=12.5表示临床上要预防1次不利结局的
14、出现,至少要治疗13个病人。,连续型变量,合并统计量:加权均数差(WMD):同一干预措施效应的测量或单位完全相同时。消除多个研究间绝对值大小影响。标准化均数差(SMD):效应指标测量不同或均数差异过大时。消除研究间绝对值大小影响,多个研究测量单位不同影响。合并统计量,假设检验,是否有统计学意义?通常用Z检验,若P0.05,有统计学意义。,异质性检验检验研究间效应量、研究质量与样本含量等差别是否有统计学意义。检验方法:Q检验;I2,Q检验,如Q k-12,不拒绝H0,认为纳入meta研究同质性较好,k个研究来自同一总体。如Q k-12,拒绝H0,认为纳入meta分析的研究不同质,即研究间存在异质
15、性,这些研究来自2个或多个不同的总体。Q检验功效较低(假阴性),不拒绝H0,只说明研究间变异较小。另外,通过I2判断异质性大小通常:0 I20.25异质性较低;0.25 I2 0.5中等异质性;I20.5较大异质性,统计分析模型选择,异质性检验,不拒绝H0,拒绝H0,固定效应模型合并效应值,考察异质性来源敏感性分析亚组分析,低度异质固定效应模型,中度异质随机效应模型合并效应值,高度异质不做合并分析报告区间/极值,统计分析模型固定效应模型,假定 2 已知,大样本正态近似条件,由效应合并值的对数似然比,()得到的极大似然估计为:=(25-3),其中=随机效应模型,假定 2 已知,则的极大似然估计为
16、:()=()()(25-4),其中,()=+,2 为研究间变异(随机效应模型更为保守),广泛应用的一些meta分析方法:(1)通用的基于方差法(general variance-based method)固定效应模型,以方差的倒数为权重,合并效应,适用于二分类和连续型变量资料。二分类变量资料效应指标:优势比OR、相对危险度RR或者危险度差值RD,表3 四格表资料的基本格式,(i)效应指标为优势比第i个研究的优势比为=()的方差和权重为 ln=1+1+1+1=1(ln)ln 合并=ln()ln 合并=1 OR的点估计为 合并=exp ln()(25-5)ln(OR)的95CI为 合并 1.96
17、OR的95CI为 ln 合并 1.96(25-6),通用的基于方差法二分类变量,表4 抗生素与安慰剂治疗普通感冒的5个随机对照临床试验的meta分析异质性检验Q=()=.(.).=1.042df=4,2(0.05,4)=9.491.042,P0.05,不拒绝H0,即尚不能认为研究间存在异质性,选择固定效应模型合并效应值。,第二步:效应合并值的点估计及区间估计效应合并值的点估计为 合并=()=.=exp(-0.0461)=0.95效应合并值的95CI为 合并.=.,(.)=(0.70,1.29)第三步:效应合并值的检验 2检验 0:OR=1,1:OR1 2=()2=(1.914)2 41.5=0
18、.0883df=1,2(0.05,1)=3.840.0883,P0.05,不拒绝H0OR合并值95CI(0.70,1.29),假设检验也不拒绝H0。因此,尚不能认为抗生素对普通感冒有效。,(ii)效应指标为危险度比值(相对危险度,以累积发病率为例)第i个研究的相对危险度为=1 2=2 1 ln()的方差和权重为 ln=1 1 1+1 1 2=1(ln)RR的点估计为 合并=exp ln()(25.7)ln(RR)95CI为 ln 合并 1.96 RR的95CI为 ln 合并 1.96(25.8),通用的基于方差法二分类变量,如纳入研究只提供 和 的95%CI,无四格表资料,由下式得到每个纳入研
19、究的方差(权重),再进行效应合并。=(/.=(/.其中,为第i个研究RRi的95%置信区间的下限,为RRi的95%置信区间的上限。,(iii)效应指标为危险度差值第i个研究的危险度差值=1 2 RD的点估计为 合并=(25-9)RD的95%CI为 合并 1.96(25-10),通用的基于方差法二分类变量,连续型变量资料效应合并量:加权均数差或标准化均数差用n1i、n2i表示纳入meta分析的第i个研究处理组(暴露组)和对照组的样本大小 1、2 表示第i个研究处理组(暴露组)和对照组的均数,令=1 2 1 2、2 2 为第i个研究处理组(暴露组)和对照组的方差,两组的合并方差为 2,通用的基于方
20、差法连续型变量资料,纳入研究的结局变量的量纲相同:直接用加权均数差(WMD)yi为效应指标效应的点估计为 合并=,=1 2(25-11)效应的95%CI 合并 1.96(25-12),【案例详解】案例二:评估NaF与SMFP牙膏预防龋病的临床效果,9个随机对照临床试验,结局指标相同:龋失补牙面数(DMFS)。第一步:异质性检验H0:9个研究来自同一总体,即效应的总体水平相同H1:9个研究来自不同总体,即效应的总体水平不全相同,表5 NaF牙膏与SMFP牙膏预防龋病的9个随机临床试验的meta分析,异质性检验Q 统计量为本例df=8,2(0.05,8)=15.515.40,P0.05,不拒绝H0
21、,认为9个研究间异质性不大,采用固定效应模型。,=2 2=14.8374 33.2921 2 117.45=5.40,第二步:效应的点估计及区间估计效应的点估计 合并=33.2921 117.45=0.28效应的95%CI为 合并 1.96=-0.28 1.96 117.45=(-0.10,-0.46)第三步:效应的检验H0:总体效应=0H1:总体效应0采用统计量 2=()2 H0成立时,统计量服从自由度为1的2分布。,本例,=()=(.).=9.43720.05,1=3.849.437,P0.05,拒绝H0,即可认为总体效应不等于0。实际上,效应的95CI为(-0.10,-0.46),不包含
22、0,也拒绝H0。结果提示,NaF牙膏预防龋病的效果优于SMFP牙膏,即平均来看,应用NaF牙膏者DMFS(龋失补牙面数)比应用SMFP牙膏者要少0.28个左右。,(ii)纳入研究的结局变量的量纲不同:采用标准化均数差(SMD)为效应指标,定义=1 2(25-13)效应的点估计为 合并=效应的95%CI为 合并 1.96 Hedges给出的权重 的估算公式为=2 N i 8+d i 2(25-16)其中,Ni=n1i+n2i,为第i个研究的样本含量。,(2)Mantel-Haenszel法 利用分层分析的原理,将纳入meta分析的每一个研究视为一层,计算效应合并值。可用于二分类变量固定效应模型的
23、meta分析,效应指标:优势比OR、相对危险度RR,危险度差值RD。,(3)Peto法 Peto法也称改进的Mantel-Haenszel法,适用于固定效应模型meta分析时,效应指标为优势比OR的资料。Peto法计算较为简单。但如纳入研究的OR值都远偏离1(例如,OR均大于5或小于0.2),效应估计值有偏,建议应用Mantel-Haenszel法。,,,(4)Fleiss法 未提供完整的四格表资料或OR估计值及OR的95%CI,只提供了处理组(暴露组)和对照组的发病率或死亡率(暴露率),其计算结果与Peto法相同。,(5)D-L法如研究间的差异有统计学意义,采用随机效应模型。D-L法适用于二
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