DIC弥散性血管内凝血-课件.ppt

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1、弥散性血管内凝血,2,纤溶,凝血,止血与凝血障碍的检验（正常机体无出血及血栓形成）,亢进 减弱 减弱 亢进 血栓形成 出血不止,动态平衡,抗凝血,纤溶抑制,3,血管损伤暴露血管内皮下胶原血小板激活（粘附、聚集、释放）血小板止血栓（初步止血）血凝块形成（二期止血）,血管收缩,凝血系统激活,纤维蛋白形成,生理止血过程示意图,血小板粘附在内皮下胶原。,血小板不可逆聚集并释放,在ADP作用下，血小板变形,微血栓内的血小板,a,内凝系统,外凝系统,凝血的过程：三阶段,凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程,6,7,8,凝血与抗凝血系统保持相对平衡,血 液,（血管内）,（血管外）,（正常）,（异常）,不凝

2、,凝固,凝固（血栓性疾病）,不凝（血友病）,多发性微血栓DIC,出 血,消耗性凝血障碍,循环,止血,弥散性血管内凝血-Disseminated Intravascular CoagulationDIC定义,2001年11月国际血栓止血学会公布了DIC的新定义。英国血液学会DIC指南（2009）的定义：DIC是一种在某些严重疾病基础上，致病因素引起机体凝血系统激活，血小板活化，纤维蛋白沉积，导致微血管内弥散性微血栓形成，多种凝血因子及血小板消耗性降低，并伴以继发性纤溶亢进的获得性全身性血栓-出血综合征。,DIC概念,(2)DIC的病理生理特征：体内凝血与抗凝血过程病理性的失衡，以凝血酶和纤溶酶的

3、过度生成为特征。失控的凝血及纤溶过程,11,凝血和抗凝平衡破坏!,12,(3)DIC的临床特点：出血 器官功能障碍 休克 微血管病性溶血性贫血,DIC概念,DIC临床表现频率,临床表现各异，根据6组报道平均发生率(Williams Hematology-6th Edition，Table 126-2)1.出血表现：77.3%2.肾损害：46.4%3.呼吸道表现：42.2%4.肝损害：39.5%5.休克：34.5%6.CNS表现：22.8%7.血栓栓塞：22.2%8.肢端苍白：6.8%9.其它,14,病因,以感染性疾病最为常见，其次为恶性肿瘤、严重创伤和病理产科，约占DIC 发病总数的80以上。

4、近年来，医源性DIC日益引起重视，国外学者已将其列为DIC的重要病因之一。英国血液学会DIC指南（2009）：败血症严重感染(任何微生物)；创伤(多发性创伤，神经损伤，脂肪栓塞)；器官受损，如胰腺炎；恶性肿瘤，包括实体瘤、白血病；产科意外，包括羊水栓塞、胎盘剥离、先兆子痫；血管异常，包括大血管瘤、动脉血管瘤；严重肝损伤；毒性和免疫性损伤，包括蛇咬伤、毒品、ABO血型输血不符、移植排异。,http:/,DIC的原因和发病机制,17,诱因,(1)单核-巨噬细胞系统受抑：1.单核吞噬细胞系统功能受损吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原、纤溶酶、FDP及内毒素的能力功能处于“封闭”状态DIC发生。2.

5、见于重症肝炎、脾切除、连续大量使用皮质激素。(2)纤溶系统活性降低：主要见于抗纤溶药物使用不当或过量；6一氨基已酸、对羧基苄胺过度抑制了纤溶系统，也可导致DIC的发生。(3)肝功能严重障碍：1.蛋白C与抗凝血酶（AT-)抗凝物质合成减少。2.F a、Fa、Fa等促凝物质灭活降低。3.肝细胞坏死，释放组织因子。,18,诱因,(4)妊娠等高凝状态：a.妊娠 妊娠三周开始孕妇血液中血小板及凝血因子（I、V、X、等）；而AT-、纤溶酶原激活物（tPA）、尿激酶uPA等抗凝物质。胎盘产生的纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activalor inhibitor，PAI）高凝状态。b.酸中毒

6、损伤血管内皮细胞，启动内源和外源性凝血 系统，引起DIC的发生。血液PH降低，使凝血因子的酶活性升高。肝素的抗凝活性减弱。血小板聚集性加强等，使血液处于高凝状态。,19,诱因,(5)可致DIC“启动阈”下降的因素，如缺氧、酸中毒、微循环障碍血流淤滞、脱水、休克等。总之，凡能引起内皮细胞损伤、组织损伤、红细胞、血小板或白细胞损伤，以及有促凝物质进入血流等任何一种因素，都可激活凝血系统，使血液处于高凝状态，因而就有可能发生DIC。,微循环障碍,20,凝血因子(blood clotting factor)定义：血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。种类：13种（其中F VI是F Va，实为12种)。凝

7、血因子的特点 除Ca2+和磷脂外，其余凝血因子均为蛋白质。除F III（组织因子）外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，F、在肝脏合成，需维生素K参与。凝血因子以无活性酶原形式存在血液中，经其他酶水解后暴露或形成活性中心，才有活性，这一过程称凝血因子的激活。激活后，在该因子右下角标上“a”。在凝血中起酶促作用的因子有F、XIII、前激肽释放酶。起辅助因子作用的是，和前激肽释放酶。在凝血中被消耗的因子是、XIII；最不稳定的是、。,21,此外,凝血因子还有:高分子量激肽原HMW-K,前激肽释放酶Pre-K,按国际命名法编号的凝血因子,22,凝血过程小结:1.凝血过程是一种正反馈，一旦触发,凝血因子

8、便一个激活一个，形成瀑布样反应链,直到结束；2.钙离子在多个凝血环节上起促凝血作用；3.凝血过程本质上是一种酶促连锁反应,一个环节受阻则整个凝血过程就会停止；4.内源性凝血和外源性凝血互相联系。,抗凝机制,细胞抗凝系统单核巨噬细胞体液抗凝系统组织因子途径抑制物抗凝血酶(AT-)肝素蛋白C系统（PC）,组织因子途径抑制物,内皮细胞合成的糖蛋白,(tissue factor pathway inhibitor，TFPI),作用过程,TFPI结合a,TFPI/a与a/TF结合,抑制a/TF活性,抗凝血酶III(antithrombin III,AT-III),为单链糖蛋白,由肝细胞和血管内皮细胞分泌

9、；与IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa分子上的丝氨酸残基结合，封闭它们的活性中心肝素可加强这种结合,使灭活速度加大2000倍。,肝素(Haparin),酸性粘多糖，肥大细胞合成,抑制凝血酶原的激活、血小板的粘附、聚集；,与AT-III结合，增强其效应,刺激内皮细胞释放组织源性纤溶酶原激活物（tPA）,抗凝作用,蛋白质C(Protein C，PC),抗凝作用：,(1)灭活凝血因子a、a等(2)促进纤溶：释放纤溶酶原激活物，灭活纤溶酶原激活物抑制物,激活剂：凝血酶血栓调节蛋白,29,DIC发病机制-外源凝血途径激活,组织因子释放，外源凝血途径激活1.组织因子（T F），当组织受损时，组织因子释

10、入血液，通过激活外源凝血途径触发凝血反应，导致微血栓形成，在D I C 发病过程中具有极其重要的作用。2.病理条件下，人体多种组织、细胞可异常表达T F（如肿瘤细胞），以及一些进入血流的外源性物质，具有与组织因子相同的活性和作用，也可成为D I C的“始动”因素。,创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,30,DIC发病机制-内源凝血途径启动,多种致病因素，如细菌、病毒、内毒素等激活因子导致内源凝血途径激活，也是D I C 发病机制中的重要一环。,因子激活方式：,31,DIC发病机制-血小板活化，加速凝血反应,多种D I C 致病因素可导致血小板损伤，使之在血管内皮处黏附、聚

11、集并释放一系列内容物和代谢产物，加速、加重D I C 进程。,32,DIC发病机制-纤溶激活,1.纤溶激活，致凝血-抗凝失调进一步加重。2.在D I C 的发病机制中纤溶亢进十分重要。近年来学者已将凝血酶和纤溶酶并列为D I C 发病机制的关键因素。3.纤溶激活的始动因素既可以是凝血激活的病理因素，而凝血启动后的连锁反应也可以是纤溶激活的重要原因。,33,DIC发病机制-炎性细胞因子,炎性细胞因子等对D I C发病的作用（1）白细胞介素-6（IL-6）:是人体最具代表的细胞炎性因子。小鼠试验证实：IL-6可使培养之人脐静脉内皮细胞T F 表达增加1 0 倍，IL-10 可抑制这一效应。（2）肿

12、瘤坏死因子（TNF）：刺激内皮细胞生成及分泌T F；下调凝血酶调节蛋白（T M），抑制蛋白C（PC）激活；抑制纤溶系统。（3）IL-1：体外试验强烈刺激内皮细胞表达T F；狒狒败血症模型中，用IL-1受体阻抗剂可阻断凝血激活。,DIC的临床表现,DIC的临床表现,出血,脏器功能障碍,休克,贫血,35,DIC的临床表现,DIC的临床和实验室表现反映着凝血酶和纤溶酶的综合作用。它是多种严重疾病的一个中间病理环节。DIC不是一个单独的疾病，而是一种复杂的病理生理过程，且是多器官功能障碍综合征(MODS)的重要发病环节。DIC若不及早诊断和治疗，病死率极高。DIC的发生就是凝血系统的异常启动并不断放大

13、,DIC的实质是血管内皮细胞功能衰竭,37,38,（一）表现：（1）出血常为DIC患者最初表现，大多为全身性多部位出血。在急性DIC病人，平均至少同时具有3个无关部位的出血，提示有诊断价值。（2）浅表出血：最常见的是皮肤，粘膜出血，表现为出血 点，紫癜。纤溶亢进时皮肤可见大片瘀斑。深部组织出血：包括呕血，便血，咯血，血尿，阴道 出血和颅内出血。（3）出血程度不一，严重者可同时多部位大量出血；轻者可只有伤口或注射部位渗血不止等。,（一）出血,39,（二）机制：1.凝血物质被消耗而减少 2.纤溶系统激活 作用：降解纤维蛋白 水解凝血因子 3.FDP的形成 作用：X，Y，D片段均可妨碍纤维蛋白 单体

14、聚合 抗血栓形成。Y，E片段有抗凝血酶作用抗凝血。多数碎片可与血小板膜结合血小板 的粘附、聚集、释放功能血栓形成 FDP的检测：3P试验;D-二聚体检查：反映继发纤溶 4.微血管壁通透性增加,40,DIC微血管内微血栓缺血性器官功能障碍。发生率依次为：皮肤，肺，肾，垂体，肝，肾上腺，心脏，脑 表现：皮肤粘膜表现为血栓性坏死；肺受累后出现呼吸困难，低氧血症，甚至ARDS；肾受累后轻则出现蛋白尿，少尿，重则出现尿闭及肾功 能衰竭；肝脏受累可出现黄疸和肝功能损害；肾上腺微血栓可引起休克，尤其多见于爆发性流脑；脑微血栓可致神志不清，昏迷。,（二）脏器功能障碍,微血栓,42,DIC微血栓所致的终末器官功

15、能紊乱,（三）低血压或休克,出血回心血量减少、心输出量降低肺动脉高压、右心负荷加重外周血管阻力降低、通透性增加,44,性质：微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia）临床表现：除具有贫血的一般特征外，其外周血 涂片中可见裂体细胞（盔形、星形、新 月形等）。机制：1.DIC微血管内纤维蛋白丝红细胞 被切割 红细胞碎片。2.内毒素红细胞变形性红细胞脆性,（四）贫血,45,DIC血象（裂体细胞）,46,实验室检查,病因,凝血酶活化,纤溶酶活化,凝血酶原,凝血酶,纤溶酶,纤溶酶原,AT、TAT,因子II,F1+2,F1+2,纤维蛋白原,纤维蛋白,优球蛋白

16、溶解时间,纤溶酶原,FDP,D-二聚体,D-二聚体,Fig,纤维蛋白单体,肽A、肽B,肽A、肽B,单体复合物,纤维蛋白,微血栓形成,干扰纤维蛋白单体聚合、抑制血小板功能,消耗凝血因子、血小板,出血,FDP,3P(+),APTT、PT,PltFbg、V、VIII等,纤维蛋白单体,反映内源性,反映外源性,3P(+),47,检查血液凝固机制的实验,一期止血障碍：血小板和血管壁异常所致。出血时间 BT，血小板计数，血块收缩实验。二期止血障碍：凝血和抗凝血异常所致。PT，APTT，Fg。检查血液凝固机制的实验1.凝血酶原时间（prothrombin time，PT）：受检血浆+Ca2+和组织因子。正常值

17、：12s1s。PT是主要反映外源性凝血系统缺陷的筛选实验，PT是较正常对照延长3s以上有诊断意义。PT延长表示凝血因子、V、X缺乏，获得性凝血因子、V、X缺乏。常见于严重肝病、DIC、阻塞性黄疸或口服抗凝药过量等INR-国际正常比值：检测口服抗凝剂的首选指标。2.血浆纤维蛋白原定量（fibrinogen，Fg）：受检血浆+凝血酶血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白比浊原理计算Fg。正常值：24gL。Fg降低见于DIC消耗性低凝血期及纤溶期、重症肝病等。Fg增高见于血液高凝状态。,48,检查血液凝固机制的实验,3.部分凝血活酶时间APTT:受检血浆+APTT试剂（因子-接触因子激活剂和部分磷脂）和C

18、a2+。反映内源性凝血系统缺陷的筛选实验。,49,纤溶活性的筛选实验-检查纤维蛋白溶解,1.血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamine paracoagu1ation test，3P 试验）原理为：将鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中原与FDP结合的纤维蛋白单体（SFM）分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。2.纤维蛋白（原）降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）和D-二聚体检测 FDP增高见于原发性或继发性纤溶、溶栓治疔、尿毒症等。FDP是纤维蛋白原和绞链纤维蛋白单体的降解产物，而D二聚体

19、仅为绞链纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，故后者对诊断DIC更有特异性。D二聚体是继发性纤溶亢进的标志。原发性纤溶亢进时，如富含纤溶酶元激活物的器官（子宫，卵巢，前列腺等）因手术，损伤等原因导致纤溶亢进时，血中FDP增高，但D-二聚体并不增高。,50,纤溶酶,纤维蛋白（原）,纤维蛋白单体与纤维蛋白降解产物可溶性复合物（SFMC FM+x）,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,硫酸鱼精蛋白（或乙醇）蛋白,自我融合,沉淀,FM单体,FDP（x）,FDP（X，Y，D，E）,3P-血浆鱼精蛋白副凝实验原理,反应凝血及纤溶两个病理过程。阳性表明纤维蛋白降解产物增加。,51,DIC经典实验室诊断,初筛实验：凝

20、血酶原时间-外源（PT），活化的部分凝血活酶时间-内源（APTT），纤维蛋白定量原和血小板计数。确证实验：纤溶三项1.3P实验：临床常用的可容性纤维单体符合物的定性试验。2.FDP：是纤维蛋白原和绞链纤维蛋白单体的降解产物，FDP升高提示纤溶酶的生成。在原发性和继发性纤溶亢进时均可增高。3.D-二聚体：仅为绞链纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，继发性纤溶亢进的标志。,53,诊断标准-一般诊断标准,DIC诊断必须符合以下三方面的条件才能成立：有引起DIC的原发病，有与DIC相关的临床表现以及有支持DIC的实验室指标。诊断标准：2 0 0 1 年全国第5届血栓与止血会议标准。一般诊断标准：(1)基础

21、疾病:存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等；(2)有下列两项以上临床表现：多发性出血倾向；不易以原发病解释的微循环衰竭或休克：多发性微血管栓塞症状、体征。如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全；抗凝治疗有效。,54,诊断标准-一般诊断标准,一般诊断标准：(3)实验室检查:符合下列标准（同时有以下三项以上异常）：血小板低于1 0 01 0 9 L 或进行性下降（肝病，白血病患者血小板数可低于501 0 9 L）；或有下述两项以上血浆血小板活化产物升高：血小板球蛋白(-T G);血小板第四因子（PF4）；血栓素B2（TXB2);P-选择素

22、。纤维蛋白原1.5 g/L或呈进行性下降或4.0 g/L；（白血病及其它恶性肿瘤1.8 g/L，肝病1.0g/L）。,诊断标准-一般诊断标准,3P试验阳性或FDP 2 0 m g/L（肝病FDP 60 m g/L），或D-二聚体水平升高（阳性）；凝血酶原时间(PT)缩短或延长3 秒以上或呈动态变化或A P T T(活化的部分凝血活酶时间)延长1 0 秒以上；（肝病者凝血酶原时间PT延长5秒以上）。疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子：C 及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定。,弥散性血管内凝血积分系统,2001年国际血栓与止血学会(ISTH)提出了积分系统。日本救急医学会(JAAM)于

23、2005年提出了他们的积分系统。ISTH积分系统：ISTH将DIC分为两个阶段，显性DIC(overt DIC)和非显性DIC(non-overt DIC)，并提出了相应的积分系统。,56,57,Fbg纤维蛋白原；SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物；凝血酶原时间PT；凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）；纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC或PAP）；抗凝血酶(AT)；蛋白c(Pc)；组织因子途径抑制物TFPI，,反映外源性,国际血栓止血学会DIC分会制定的DIC诊断积分系统,英国血液学会DIC指南（2009）所引用：,59,血栓形成为主型与纤溶过程为主型DIC主要特点,60,按临床经过分型,急性型 慢性

24、型,61,急性型与慢性型DIC的不同特点,62,临床分期,DIC临床分期可分为：临床前期（前DIC）早期（高凝期）中期（低凝期）晚期（纤溶亢进期）DIC临床前期亦称前DIC（Pre DIC）是指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血、纤溶过程有关各系统或血液流变学方面等发生了一系列病理变化，但尚未出现典型DIC 临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态。,http:/,DIC的分期,按代偿情况分型,英国血液学会组织DIC诊疗指南,指南推荐级别摘要诊断方面DIC的诊断应该结合临床表现和实验室信息。(级，C级)国际血栓形成和止血学会DIC评分系统为DIC诊断提供了客观的手段该评分

25、系统与临床表现和结局相关性好。(级，C级)动态监测实验室结果和临床观察是至关重要的。(级，B级),DIC实验室检查：DIC实验室检查需反映止血功能的变化，如PT、APTT或血小板计数可提供凝血因子消耗程度和活化程度。纤溶系统的活化可由纤维蛋白降解产物(如D-二聚体)来间接评价。诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血小板减少、纤维蛋白降解产物增加（FDP,D-二聚体）、PT延长、APTT延长和纤维蛋白原降低。,英国血液学会组织DIC诊疗指南,DIC实验室检查评价：血小板计数进行性下降对诊断DIC更有价值FDP,D-二聚体不宜作为单独诊断DIC的标准，必须结合血小板计数与凝血时间的改变才能作出正确

26、判断PT和APTT正常并不能排除凝血系统的激活，必须进行动态监测Fbg测定对DIC的诊断帮助不大，因Fbg属急性期反应蛋白，尽管持续消耗，但在血浆中的水平仍可在正常范围红细胞碎片的比例多低于lO。一般来说，依靠该指标诊断DIC既不特异也不敏感,英国血液学会组织DIC诊疗指南,英国血液学会组织DIC诊疗指南,治疗方面：输血治疗DIC的关键是治疗基础疾病或消除诱因。(级，C级)对于DIC患者，血小板或血浆成分的输注不应该主要依据实验室结果，一般而言应该给有活动性出血的患者储备。(级，C级)对于DIC患者，有活动性出血，或者存在出血的高风险(比如：术后患者或接受有创性诊疗的患者)，和血小板计数低于5

27、0109L，应该考虑血小板输注。(级，C级)对于无出血的DIC患者，不主张进行预防性的血小板输注，除非患者存在出血的高风险。(级，C级)对于有出血的DIC患者，凝血酶原时间(PT)和部分活化凝血酶原酶时间(APTT)延长，可给予新鲜冷冻血浆。输注指征不应单纯依据实验室检查结果，应考虑到患者是否存在活动性出血和需要接受有创性诊疗。并没有证据证实输注血浆会导致凝血活化。(级，C级),英国血液学会组织DIC诊疗指南,治疗方面：凝血因子浓缩物；纤维蛋白原浓缩物如果因限制液体人量而无法给出血的患者输注新鲜冷冻血浆时，可考虑用凝血因子浓缩物比如凝血酶原复合物浓缩剂。DIC是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原复

28、合物浓缩剂仅包含部分凝血因子，因此该制剂仅能部分纠正凝血因子缺失。(IV级，C级)新鲜冷冻血浆替代治疗若无法纠正严重的低纤维蛋白症血症(1 gl)，可考虑使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀。(IV级，C级),英国血液学会组织DIC诊疗指南,治疗方面：肝素对于血栓形成占优势的DIC患者，如动静脉血栓栓塞，肢端局部缺血或血管皮肤梗塞导致重型暴发性紫癜，可以考虑使用治疗剂量的肝素。这些患者若同时存在出血的高风险，可连续输注普通肝素，因为普通肝素半衰期短且具有可逆性。使用剂量根据体重调整(eg 10 ukg-1hr-1)，而不需要监测APTT值延长至正常对照的1525倍，与监测APTT相比观察出血体征更为重

29、要。(级，C级)对于危重非出血DIC患者，推荐使用预防剂量的肝素或低分子量肝素预防静脉血栓栓塞。(I b级，A级),英国血液学会组织DIC诊疗指南,治疗方面：重组人活化蛋白C有严重败血症的DIC患者，可用重组人活化蛋白C进行治疗(连续输注，24 ugkg，共4天)(I b级，A级)有出血高风险的患者，不能使用重组人活化蛋白C。目前该药品说明书中指出，这种制剂禁止用于血小板计数低于30109L的情况。在进行有创性诊疗操作前，重组人活化蛋白C应暂停给药(清除半衰期大约为20钟)，在操作结束后数小时可再次使用，具体时间根据临床情况进行调整。(IV级，C级),英国血液学会组织DIC诊疗指南,治疗方面没

30、有前瞻性的随机对照研究结果证实，抗凝血酶对DIC患者及未使用肝素治疗的DIC患者临床结局有益处。因此不推荐使用抗凝血酶酶(AT)。(I b级，A级)一般而言，DIC患者不推荐使用抗纤溶治疗。(IV级，C级)DIC患者若以原发性纤溶亢进占主导地位，合并有严重出血的，可以用赖氨酸同型物如氨甲环酸治疗(1g8h)。(IV级，C级),73,输血,适应证：DIC患者血小板和凝血因子的补充。新鲜全血：可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。新鲜血浆：新鲜血浆所含血小板和凝血因子与新鲜全血相似，并可减少输入液体总量、避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是DIC患者较理想的凝血因子和血小板的补充制剂。血小板悬液：每4 0 0m l 新鲜全血所分离出的血小板为一个单位血小板需要在222振荡条件下保存，42保存对血小板有害，血小板在全血内保存12小时丧失大部分活性，保存24小时丧失全部活性,