拟胆碱药和抗胆碱药资料课件.ppt

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1、第六章拟胆碱药和抗胆碱药,学习目标,掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点熟悉拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系，颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系了解胆碱受体的类型，拟胆碱药的分类和作用，N2胆碱受体拮抗剂的作用,传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,交感神经,副交感神经,胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱(Acetylcholine Chloride,Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）生理效应,胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱(Acetylcholine Chloride,Ach),第一节 拟胆碱药Cholinergic Agent

2、s一、直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂乙酰胆碱,Ach对胆碱受体无选择性，导致不良反应，性质不稳定，在体内极易酶解而失活。,乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解和提高选择性,NH2,*氨甲酰基不易酶解，作用时间长,毒性大，停用,氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）,CH3,M拟胆碱药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍氯醋甲胆碱,不易酶解作用持久N样作用大于M样作用,CH3,乙基,拟胆碱活性下降,芳环脂环取代,拮抗活性,3个碳原子以上活性下降,“五原子原则”,+,M受体激动剂,卡巴胆碱+氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合）,典型药物：氯贝胆碱（Bethanec

3、hol Chloride)（S(+)活性大，不易酶解）,S：反时针+：右旋体,硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）,化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐酸碱性：显酸性（强酸弱碱盐），易溶于水旋光性：两个手性中心、本品右旋稳定性：含咪唑环，遇光变质；含内酯环，加热、碱性条件下会水解作用：M样作用（兴奋汗腺、唾液腺；缩瞳降低眼内压）临床：制成滴眼液，治疗原发性青光眼,叔胺类化合物,在体内的活性形式是质子化的季铵正离子,二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI，间接作用)抑制AchE使Ach浓度上升，可开发成老年痴呆治疗药（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱类：临床第

4、一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大,具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢,典型药物：溴新斯的明,化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵理化性质：白色结晶性粉末；极易溶于水稳定性：熔融时分解，酯结构在碱液中水解 酯水解产物间三甲氨基酚和二甲氨基甲酸作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂临床用途：重症肌无力、腹部手术后腹气胀及尿潴留,氢溴酸加兰他敏,治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆病,老年性痴呆病阿尔茨海默病（Alzheimer Disease,AD）是老年性痴呆的主要原因。病

5、因之一是胆碱能神经元功能退化、变性和传导受阻。治疗方向：提高突触间Ach浓度 1.M受体激动剂拟胆碱作用 2.AchE抑制剂减少Ach的酶解 3.Ach释放增强剂,胆碱酯酶抑制剂,（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂 胆碱酯酶磷酰化,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）和胆碱酯酶复活剂（解毒）,碘解磷定,化学名：碘化2-（羟亚氨基）甲基-1-甲基吡啶不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂水溶液：PH45最稳定胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统）,第二节 抗胆碱药一、M受体阻断剂二、N1受体阻断剂（降压，作用广泛，现少用）三、N2受体阻断剂（肌松药，全麻辅助

6、药）,一、M胆碱受体拮抗剂 能可逆性阻断M受体，产生松弛平滑肌，抑制腺体分泌，加快心率，扩大瞳孔等作用。临床主要用于解痉止痛，散瞳。（一）颠茄生物碱类多种天然产物阿托品东莨菪碱（莨菪胺）山莨菪碱樟柳碱,典型药物：硫酸阿托品,茄科植物曼佗罗、颠茄及莨菪等提取生物碱结构特点：莨菪醇（二环氨基醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯；溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性（阿托品含叔胺结构，碱性较强）稳定性：加热稳定（能在100消毒30min）；碱性条件水解,含酯键易被水解，pH3.54.0时最稳定，过酸或碱性条件下都能催化水解为莨菪醇和莨菪酸；注射剂注意调整pH，氯化钠做稳定剂,鉴别莨菪酸特征反应,Vi

7、tali（维他立）反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。,作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，加快心率，收缩血管临床用途：用于胃肠道及肾、胆绞痛，心动过缓，抗休克，有机磷中毒解救，眼科用于散瞳毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至惊厥,氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）,结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯；茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等提取物作用：与阿托品相似，是选择性M1受体阻断剂，收缩血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔，同时具中枢抑

8、制作用。临床：镇静药、全身麻醉前给药，预防和控制晕动病，还用于震颤麻痹狂燥性精神病、感染性休克和有机磷中毒解救等。,氢溴酸山莨菪碱,结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯；茄科植物山莨菪根提取生物碱旋光性：天然品为左旋体；合成品为外消旋体（消旋山莨菪碱）作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱临床：用于抢救感染性休克，治疗血栓，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病,（二）合成抗胆碱药颠茄生物碱类是强效抗胆碱药，药理活性广，但副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理（1）选用阿托品结

9、构中的药效基团（叔胺）（2）引入阻断基团（乙酰基端引入较大的环状基团）（3）运用生物电子等排原进行基团变换,1.叔胺类,典型药物：盐酸苯海索（安坦）,震颤麻痹症（帕金森氏病）：多巴胺少，乙酰胆碱多临床用途：叔胺类药，易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于治疗震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍毒性低，副作用小,安坦安坦，三环三碳,2.季铵类 不易通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小,*溴丙胺太林（普鲁本辛）Propantheline Bromide,奥芬溴铵（安胃林）,对胃肠道有选择性解痉,氢键使构象固定,类似于贝那替嗪生物等排,典型

10、药物：溴丙胺太林（普鲁本辛）,化学名：溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-占吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙胺结构特点：呫吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐理化性质：无色结晶；水中、氯仿易溶作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗,*,-,3.合成M胆碱受体拮抗剂的结构特点,分子一端有正离子基团，与受体的负离子部位结合；另一端为较大环状基团，该基团可通过范德华力或疏水键和受体结合；这两端由一定长度的结构单元（如酯基等）相连；分子中存在羟基，可增加药物与受体的结合力。,二、胆碱受体拮抗剂,N1胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂常用作降压药N2胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂常用作骨骼肌松弛药作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药,（一）非去极化型,.生物碱类（来自于防己科植物）：氯化筒箭毒碱.合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸盐,泮库溴铵,（二）去极化型,氯化琥珀酰胆碱（司可林）化学名：二氯化2，2-（1，4-二氯-1，4-亚丁基）双（氧）双N，N，N-三甲基乙铵二水合物,临床用途：全身麻醉的辅助药，还用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。起效快，持续时间短（易被胆碱酯酶水解失活），易于控制。也可缓解破伤风的肌肉痉挛。,谢谢！,