药物化学拟肾上腺素药和抗肾上腺素药课件.ppt

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1、肾上腺素受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。,肾上腺素能药物：一类作用于肾上腺素能受体的药物。分为拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。,生物胺神经递质：儿茶酚胺。,R1 R2多巴胺 H H去甲肾上腺素 H OH肾上腺素 CH3 OH,肾上腺素受体分为：受体（1、2），受体（1、2、3）。兴奋1受体的药物：升高血压、抗休克。兴奋2受体的药物：降血压。兴奋1受体的药物：强心、抗休克。兴奋2受体的药物：平喘、改善微循环。兴奋3受体的药物：治疗肥胖症、糖尿病。,第六章 作用于肾上腺素能受体的药物,第一节、拟肾上腺素药,拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能神经兴奋时有相似作用的药物，也称拟交感作用药。

2、又因化学结构中多含有氨基，所以亦称拟交感胺。,具有兴奋-受体的药物，临床上用于升高血压和抗休克；具有兴奋-受体，尤其是2-受体的药物，临床上用于平喘和改善微循环。,拟肾上腺素药可分为直接作用药、间接作用药和混合作用药三类。,一、拟肾上腺素药,1.肾上腺素,本品属内源性活性物质，能兴奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床用于过敏性休克、支气管哮喘、心搏骤停的急救。与局部麻醉药合用以延缓局麻药的扩散及吸收，延长作用时间，并能减少中毒危险。,合成：,2.盐酸多巴胺,本品不易透过血脑屏障，主要表现为外周作用。可直接兴奋-受体和-受体，可使肾脏、肠系膜血管及冠状血管扩张，为选择性血管扩张药。临床上用作

3、抗休克药，常用于急性心肌梗塞、创伤、肾功能衰竭、感染、慢性心功能代偿失调及心脏手术等引起的休克。口服无效，作用持续时间短暂。,3.盐酸麻黄碱,N-甲基苯丙胺（冰毒）,3,5-亚甲基双氧基甲基安非他明（MDMA，摇头丸）,苯丙醇胺（PPA）,盐酸麻黄碱,二、受体激动剂,受体激动剂分为1、2受体激动剂和无选择性受体激动剂。,1.去甲肾上腺素,属内源性活性物质，对1和2受体均有激动作用，也能激动1受体。用于治疗各种原因引起的周围循环衰竭。,重酒石酸去甲肾上腺素,2.甲基多巴,甲基多巴为中枢性降压药，特别对2受体有高度立体选择性。属前体药物。,芳香族氨基酸脱羧酶,多巴胺-羟基化酶,甲基多巴-甲基去甲肾

4、上腺素（去甲肾上腺素的假递质）,3.盐酸可乐定,理化性质：,氨基型 亚胺型,临床应用：良好的中枢性降压药，直接激动脑内2受体而导致血压下降。,合成：,三、选择性受体激动剂,异丙肾上腺素,1.选择性1受体激动剂:,盐酸多巴酚丁胺,增加心肌收缩力和心搏量。右旋体对1受体有激动作用，对1受体显阻断作用。,2.选择性2受体激动剂:硫酸沙丁胺醇,选择性地激动支气管平滑肌的2受体，有明显的支气管舒张作用。用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛。,3.3受体激动剂,抗肥胖症和抗糖尿病的较理想药物。3受体激动剂主要有芳乙醇胺类、芳氧丙醇胺类和唑烷衍生物等。,四、肾上腺素受体激动剂的构效关系

5、,直接作用的药物的化学结构必须与受体活性部位相契合，形成药物-受体复合物而产生生理活性作用。肾上腺素受体激动剂的构效关系可归纳如下：,具有苯乙胺的母体结构，大多为苯乙醇胺。苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用。在苯乙醇胺结构侧链的碳原子上无烷基取代，将更有利于支气管扩张作用。侧链氨基上烷基取代基的大小对受体的选择性有密切关系。氨基上必须保留一个氢未被取代。-或-碳原子可被杂原子取代。咪唑环也可开环成胍基。苯乙醇胺结构的位碳原子的立体构型与活性有关。R-构型为优映体。当选择性2受体激动剂上N-取代基为长链亲脂性基团时，药物脂溶性和作用时间大大增加。,第二节 抗肾上腺素药,抗肾上腺素药是一类能与肾

6、上腺素能受体结合，而无或极少内在活性，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体作用的药物。,分为：-型抗肾上腺素药（-受体阻断剂）、-型抗肾上腺素药（-受体阻断剂）。,一、-受体阻断药,-受体阻断药的作用主要表现为：血管舒张，外周阻力降低，从而血压下降，并可反射性地使心率加快。,按对受体亚型的选择性不同分为：选择性1受体阻断剂、选择性2受体阻断剂、非选择性受体阻断剂。,1.非选择性受体阻断剂,妥拉唑林 酚妥拉明 盐酸酚苄明,妥拉唑林、酚妥拉明对1、2受体的选择性较低，用作短效抗高血压药物。,酚苄明属于长效的非竞争性的受体阻断剂。临床上用于治疗前列腺增生

7、引起的排尿困难，改善外周血管痉挛性疾病。,2.选择性1受体阻断剂,通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心排血量无明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压效果良好。1受体的亚型1A受体主要分布在尿道及前列腺平滑肌，功能亢进时造成梗阻；1D主要分布在膀胱，功能亢进时导致膀胱逼尿肌不稳定。它们的阻断剂是治疗前列腺增生症较为理想的药物。,盐酸哌唑嗪,是第一个选择性的1受体阻断剂，临床用于高血压和充血性心力衰竭。,盐酸哌唑嗪衍生物,特拉唑嗪 多沙唑嗪 亲水性增强，可使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺肥大,非喹啉类1受体阻断剂,坦洛新 吲哚拉明 用于治疗良性前列腺增生 用于治疗原发性高血压

8、、肾性高血压,3.选择性2受体阻断剂,育亨宾是从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用作研究2受体的工具药，也用于治疗直立性低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。,育亨宾,二、-受体阻断剂,能对抗（阻断）肾上腺素兴奋心脏的作用，降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。,临床上主要用于治疗心律失常，解缓心绞痛以及降低血压等。,-受体分为1-受体和2-受体两种亚型结构，前者主要分布在心脏，后者主要分布在支气管和血管平滑肌。,1.受体阻断剂的基本结构类型和常用药物,非选择性受体阻断剂,纳多洛尔 吲哚洛尔,卡拉洛尔 索他洛尔,选择性1受体阻断剂,醋丁洛尔 倍他洛尔 艾司洛尔,美托洛尔 比索洛

9、尔,普萘洛尔,化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，又名心得安,临床用途：临床用于预防心绞痛，治疗心律失常。对心输出量高的高血压治疗尤为适宜。为一般-受体阻断剂，可引起支气管痉挛及哮喘。分子侧链含1个手性碳原子，其S构型具有强效的受体阻断作用，而R构型的阻断作用很弱。,2.受体阻断剂的构效关系,芳环：取代基的位置与1受体阻断作用的选择性相关。萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，对受体选择性较低，为一般受体阻断剂。引入取代基（特别是酰氨基）对1受体的选择性增加。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心率的副作用。侧链取代基：侧链-位一般无取代基

10、作用强。但-位引入甲基，可增加对2受体的选择性。芳氧丙醇胺类的受体阻断作用比苯乙醇胺类强。N-取代基：侧链氨基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。均为仲胺结构，活性次序为叔丁基异丙基仲丁基异丁基仲戊基 手性碳的立体化学：受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与激动剂相同，它们的立体选择性是一致的。两种结构类型的分子构象：芳氧丙醇胺可以采取类似于苯乙醇胺的构象，其中两者侧链上的羟基和氨基可定位于空间上近似相同的位置。芳氧丙醇胺与苯乙醇胺重叠的构象为低能构象。,习题1.拟肾上腺素药？2.写出肾上腺素受体激动剂的构效关系。3.根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）肾上腺素，即：D-（-）-1-（3，4-二羟苯基）-2-甲氨基乙醇（2）盐酸多巴胺，即：3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐（3）盐酸普萘洛尔，即：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,