药物化学拟胆碱药和抗胆碱药课件.ppt

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1、第七章 拟胆碱药和抗胆碱药,外周神经分为传入神经和传出神经。根据神经末梢释放的递质不同，传出神经可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经，前者主要释放乙酰胆碱，后者主要释放去甲肾上腺素和肾上腺素。乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。,胆碱N-甲基转移酶,丝氨酸脱羧酶,丝氨酸（Ser）,乙酰胆碱的生物合成和代谢途径,乙酰胆碱受体：,毒蕈碱受体，即M受体，广泛分布于中枢和周围神经系统，对毒蕈碱较为敏感；,烟碱受体，即N受体，分布于神经节和神经骨骼肌接头处，为通道性受体，对烟碱更敏感。,氯化乙酰胆碱 氯化-(+)-毒蕈碱 S-(+)-烟碱,第一节 拟胆碱药,拟胆碱药，又称胆碱能药物，是一类能产生

2、与乙酰胆碱相似作用的药物。,直接作用药:胆碱受体激动剂；间接作用药:乙酰胆碱酯酶抑制剂。,主要用途在于：（1）利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心动过速；（2）利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；（3）利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光眼；（4）利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。,一、胆碱受体激动剂,1.完全拟胆碱药和乙酰胆碱的作用相似，既能作用于M受体，也能作用于N受体。,如卡巴胆碱，又名氯化氨甲酰胆碱:,临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。毒副作用较大，不易被抗胆碱药阿托品解毒，现已少用。,2.毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）,硝酸毛果芸香碱

3、（又名匹鲁卡品）:,主要表现为毒蕈碱样作用，对汗腺、唾液腺的作用强大。有缩小瞳孔的作用，降低眼内压。临床主要用于治疗青光眼，能缓解或消除青光眼的各种症状。,胆碱受体激动剂的构效关系,根据大量配基的构效关系研究，得到M受体激动剂的基本药效基团模型为：含有带正电荷的氮原子，与受体上的羧基阴离子结合；含有一个氧原子，最好是酯基氧原子，可与受体形成氢键；酰基末端的烃基与受体的疏水口袋发生疏水作用；氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基（-CH2CH2-)相连。,酰基部分,1,2-亚乙基 季铵部分,结构改变引起胆碱活性变化的规律如下：氮原子可以是质子化的叔胺氮原子，但以季铵盐最佳。氮原子上所连烃基大小不能超过

4、甲基。增大取代基将由激动剂转化为拮抗剂。氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适距离。即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性，这一规律称为“5原子规则”。亚乙基上位被甲基取代，则M作用和N作用均降低；亚乙基上位被甲基取代，对M作用具有选择性，N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。亚乙基上有甲基取代基时，会产生手性碳，不同构型的异构体表现出的拟胆碱活性有极大差异，说明配基与受体的结合具有空间特异性。配基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性。因不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,在胆碱能神

5、经兴奋过程中，神经末梢释放的乙酰胆碱，立刻被体内的乙酰胆碱酯酶催化水解成醋酸和胆碱而失去活性，传递神经冲动的作用也随之消失：,乙酰胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，使在神经末梢释放的乙酰胆碱积聚，因而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。,乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合后很快使其酰化成氨甲酰化胆碱酯酶，而氨甲酰化胆碱酯酶水解复活需要较长时间，这样就能达到使乙酰胆碱在受体部位积聚而导致胆碱能神经系统兴奋增强。,临床上使用的胆碱酯酶抑制剂是一种能可逆性地与乙酰胆碱酯酶的酯解部位或负离子结合，从而阻碍

6、乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱水解的药物。,1.毒扁豆碱：,资源有限，稳定性差，毒性较大及成瘾性，药理作用缺乏特异性等缺点。,毒扁豆碱结构改造：,以季铵基取代叔胺基,依酚溴铵 安贝氯铵,通过结构研究，发现毒扁豆碱中氨基甲酸酯基团和季铵盐对酶抑制作用是重要的。,溴吡斯的明,苄吡溴铵,2.溴化新斯的明：,可逆性的胆碱酯酶抑制剂,有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。临床用于腹气胀和重症肌无力、尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。,三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药,有机磷酸酯常作为有机磷毒剂，它们是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂。,有机磷酸酯,胆碱酯酶(活性酶),磷酰化,磷酰化胆碱酯酶(无活性酶),

7、复能,老化,无活性,无活性,活性酶,碘解磷定（PAM）：,本品为有机磷农药解毒剂，能恢复胆碱酯酶的活性。,重排,第二节 抗胆碱药,胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态的治疗有两种办法：（1）抑制乙酰胆碱的生物合成或释放；（2）阻止乙酰胆碱同受体的作用。,目前临床上应用的抗胆碱药主要是胆碱受体拮抗剂。,一、颠茄生物碱,颠茄生物碱具有M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇与不同有机酸所形成的酯。,莨菪醇（托品醇）(-)-莨菪碱（天仙子胺）,1.硫酸阿托品,本品是选择性的M受体阻断剂，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，有机磷酸酯中毒的解救等。,2.其它药物,溴甲阿托

8、品 异丙托溴铵,后马托品 噻托溴铵,氢溴酸东莨菪碱 氧化东莨菪碱,甲溴东莨菪碱 丁溴东莨菪碱,3.阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱对中枢系统的作用,当分子中存在环氧基时，因脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大而使中枢作用减弱。中枢作用大小排序：东莨菪碱（有环氧基）、阿托品、山莨菪碱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及酯基-位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。说明在东莨菪碱的托品酸-位，或在托品烷环上6-位引入羟基均能减小中枢作用。,樟柳碱 氢溴酸山莨菪碱,二、合成抗胆碱药,在合成抗胆碱药分子设计时，有两条原则：（1）分子中具有同乙酰胆碱相似

9、的结构部分，使它能与受体的活性部位相结合；（2）分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团，它能阻断乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱受体拮抗剂。,1.叔胺类,二环丙醇胺类,为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善因多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。,叔胺类多为二环烷基乙酸和二环烷基羟乙酸酯及-环烷基丙醇胺类。,季铵盐类因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用。,目前临床上应用的合成M-胆碱受体拮抗剂分为：季铵盐和叔胺二大类。,盐酸苯海索：,本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M-胆碱受体，外周作用较弱。临床用于治疗震颤麻痹和震颤麻痹综合症

10、，也可用于斜颈、颜面痉挛等。,1.叔胺类,二环丙醇胺类,为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善因多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。,取代苯乙酸酯类,盐酸贝那替秦 甲溴贝那替秦,哌仑西平 丙咪嗪,2.季铵类,季铵类药物不易透过血-脑屏障，很少发生中枢作用。,格隆溴铵：,节后抗胆碱药，抑制胃酸分泌的作用显著，而对胃肠道解痉作用不明显。,溴化丙胺太林：,本品对胃肠道具有选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强、且较持久，很少发生中枢作用。,三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系,乙酰胆碱、阿托品及M胆碱受体拮抗剂的基本结构,构效关系：1.R1和R2必须是

11、饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，妨碍与M受体的结合而降低活性。2.R3可以是-H、-OH、-CH2OH或-CONH2。3.X部分可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，为取代苯乙酸酯类。4.氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与M受体的负离子结合部位结合。5.一般碳链长度为n=24，但n=2时活性最大。,合成M胆碱受体拮抗剂的结构特征为分子具有含氮正离子基团，与M受体负离子结合部位作用；同时还具有较大的阻断基团（环状基团），与M受体上相应的亲脂性结合部位作用；正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用

12、力。M胆碱受体拮抗剂与乙酰胆碱竞争共同的M胆碱受体，拮抗剂通过以上作用力与受体结合，竞争性地阻断了乙酰胆碱与受体的结合而呈现抗胆碱作用。,四、N胆碱受体拮抗剂,根据对N胆碱受体亚型的选择性不同，N胆碱受体拮抗剂分为N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂。,1.N1受体拮抗剂,又称神经节阻断药，在交感神经和副交感神经节能选择性占据N1受体控制的离子通道，或与N1受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。这类药物临床主要用于高血压危象的治疗。,美卡拉明 六甲溴铵,2.N2受体拮抗剂,又称神经肌肉阻断剂。临床上作为肌松药用于全麻辅助药，又称

13、骨骼肌松弛药，简称肌松药。骨骼肌松弛药又分为非去极化型骨骼肌松弛药和去极化型骨骼肌松弛药。,非去极化型骨骼肌松弛药又称竞争型肌松药，包括：苄基异喹啉类药物：如右旋氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒碱、粉防己碱、粉肌松、锡生碱、傣肌松等。氨基甾体类药物：如泮库溴铵、哌库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵等。其它类型：戈拉碘铵、肌安松。去极化型骨骼肌松弛药如氯琥珀胆碱、溴己氨胆碱等。,习题1.拟胆碱药的主要用途？2.抗胆碱酯酶药的作用机理？3.根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）溴化新斯的明，即：溴化3-（N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基三甲基铵（2）溴化丙胺太林，即：咕吨-9-甲酰氧乙基二异丙基甲基溴化铵,