高血糖与心血管疾病课件.ppt

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1、高血糖与心血管疾病 从基础到临床,Zou dajin,内容,高血糖和心血管疾病的关系高血糖和血管并发症的共同机制-氧化应激作用于氧化应激最上游环节,代谢综合征,肥胖/超重高血压脂代谢紊乱高血糖,降低HbA1c可以减少并发症的发生,HbA1c 是一种“平均值”不能反映每天的血糖变化一些病人血糖波动显著（频繁发生高血糖和低血糖），仍然有正常HbA1值,HbA1c 糖化血红蛋白,不同的HbA1c测试方法使测试结果很难标准化卫生部临床检验中心对HbA1c的室间质评结果表明：我国实验室间的变异系数在20以上，距离国际上5的标准还有一定的差距。,HbA1c 糖化血红蛋白,EHS纳入欧洲25个国家，110家

2、医疗中心，共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者(n=1524)外，均采用FPG检测,其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况,欧洲心脏调查（EHS，EURO Heart Survey）,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,n=5377,未确诊CAD(75),已确诊糖尿病(341),4961,调查设计,The Euro Heart Survey on diabetes and the h

3、eart，European Heart Journal(2004)25,18801890,欧洲心脏调查结果-分组,n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,欧洲心脏调查结果-汇总,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,The Euro Heart Survey on diabetes and the

4、 heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,新诊断DM IFG IGT 正常血糖,FPG漏诊 2/3 新诊断IGR和DM个体,n=3437,急性患者,病情稳定患者,EHS on diabetes and heart 结论,高达 2/3 的冠心病患者合并IGR和DMFPG漏诊 2/3 新发IGR和DM个体，因此在包括合并冠心病的糖尿病高危人群必须接受OGTT以及时诊断糖代谢异常,43,509 例高危人群中9,125例合并心血管疾病 OGTT 检测结果,任一心血管事件,n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相对比例(%),Present

5、ation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany,NAVIGATOR,GAMI:心梗患者中的糖代谢异常,Norhammar A,et al.Lancet.2002,22;359(9324):2140-4.,GAMI:急性心梗患者中的糖代谢异常,心肌梗死患者,Bartnik M,et al.J Intern Med.2004 Oct;256(4):288-97.,新诊断高血糖是心肌梗死后“无心血管事件存活”的预测因素,Bartnik M,et al.Eur Heart J.2004;25(22):1990-7

6、.,中位数随访时间:34月,A1c and CVD,Khaw调查 25623正常人40-79岁 随访6年死亡总人数为521人基线时A1c分为5,5-5.9,6.0-6.4,6.5-6.9A1c 5 死亡率最低A1c 在6.0-6.9的死亡人数占总人数的72Khaw M.Ann Intern Med.2004,141413-426,VALIANT试验新诊断与已诊断糖尿病患者心机梗死预后相当,14703例急性心梗 共分三组 1年后死亡风险已确诊者3400例 占23 1.43新诊断者580例 占4 1.50非DM者10719例 占73 1.00代谢异常导致心梗预后不良Aguilar L Circul

7、ation 2004,1101572-8,Asian Pacific Cohort Study collaboration Diabetes care 2004,Asian Pacific Cohort Study collaboration 平时血糖和心血管疾病的风险,Newly detected glucose abnornalities predict future cardiac events after MI,168例急性MI,出院前行OGTT55例结果正常,115例异常中位数随访34个月8例死于MI,均在糖异常组15例发生2次MI,6例卒中,10例重症心衰血糖完全正常者心血管事件明

8、显少(P0.002)结论:轻微血糖异常影响MI后的再发和死European Heart J 2004.11,第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士,如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题,内容,高血糖和血管并发症高血糖和血管并发症的共同机制-氧化应激作用于氧化应激的最上游环节,糖尿病引起血管并发症的传统观点,多元醇途径中的限速酶,高血糖,山梨醇,果糖,NAD+NADH,醛糖还原酶（AR）,NADPH,NADP+,GSS,GSH,谷胱甘肽还原酶,SDH,多元醇途径的中间产物,NADPH的减少：NADPH是产生抗氧化剂（如GSH）的一个重要的辅酶，在多元

9、醇途径NADPH被氧化，使葡萄糖还原成山梨醇山梨醇：具有神经毒性果糖：是强糖化因子，可增加晚期糖基化蛋白终末产物（AGE）的形成,葡萄糖,山梨醇,果糖,NADPH NADP+,抗氧化剂的产生受到抑制,沉积于神经纤维-神经毒性,NAD+NADH,强糖化剂,AGE,产生氧化自由基,糖尿病血管并发症,多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用,多元醇途径的新发现,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+NADH,AGE途径,NADH/NAD+,磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）,磷酸丙糖,AGE前体甲基乙二醛,二酰基甘油DAG,NADPH,GSS,抗氧化剂GSH,X,

10、PKC途径,氧化应激,己糖胺途径,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙

11、酰葡糖胺（GlcNAc）。过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF-1的产生,乙酰葡糖胺,O-乙酰葡糖胺转移酶,6磷酸葡糖胺,(6-磷酸果糖氨基转移酶),蛋白激酶 C 途径,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,

12、AGE途径：,PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用,eNOS,高血糖,DAG,PKC（亚型和亚型）,ET-1,VEGF,TGF 胶原纤维蛋白形成,PAI-1,纤维蛋白溶解,NF-kB,炎性基因表达,NAD(P)H氧化酶,血管通透性增加,血流异常,毛细血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化应激,晚期糖基化终末产物形成途径,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glycer

13、aldehyde-3-P,NADH NAD+,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,AGE前体损伤血管细胞的3个途径,细胞内,AGE前体,细胞内蛋白,共价修饰,蛋白功能改变,AGE前体,共价修饰,细胞基质蛋白,胶原蛋白交联,细胞基质,血浆,AGE前体,共价修饰,血浆蛋白,靶细胞AGE受体,级联反应,ROS,ATP-结合盒转转蛋白（ABCA1）,胆固醇逆向转运是由ABCA1转运促进脂质清除，表现为HDL甲基乙二醛使ABCA1降解更快，细胞丧失ABCA1途径FFA抑制ABCA1活性，促进降解,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸NADH,葡萄糖,胞浆内分解,线粒体内膜,丙酮酸NAD

14、H,三羧酸循环,CO2+H2O4NADH1FADH2,线粒体电子传递链氧化磷酸化,氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,Camillo Golgi lecture,2004 EASD,Munich,Germany,Antonio Ceriello,细胞内氧化应激的结局,Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816,内皮细胞受损,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PA

15、RP)抑制GAPDH,高血糖,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；,丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,丙酮酸 乳酸,Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,R.Paul

16、Robertson,JBC,2004,279(41).4235142354,高血糖导致炎症,IL-6浓度（pg/ml),葡萄糖（Mm),高血糖导致炎症前级连反应,高血糖,线粒体,ROS,NFkB,PPAR 激动剂,分泌,谷光苷肽,侣伴蛋白,炎症,胰岛素抵抗,ROS,UPR,糖尿病和血管并发症进展的共同机制 氧化应激,糖尿病前餐后高血糖进一步加重糖代谢紊乱糖尿病后高血糖引发血管并发症,高血糖形成研究热点,1.提高糖尿病确诊率和知晓率2.关注IGT人群 糖尿病前期预防糖尿病 IGT人群心血管风险增高预防大血管病变 降低死亡风险3.更新控制血糖的概念持续控制 全天平稳 强化治疗,EDIC-DCCT的

17、随访研究证实:早期强化血糖控制可明显减少心血管事件和微血管并发症,DCCT强化治疗6年的患者，随访10年的过程中原强化治疗组与常规治疗组的HbA1C已接近原早期强化治疗组比常规治疗组心血管疾病的风险降低50%，急性心脏事件和脑卒中的风险降低57%微血管病变的发生和进展在早期强化治疗组仍明显低于常规治疗组皮肤胶原的糖基化产物可预示10年后视网膜病变的进展，即所谓的代谢记忆早期开始和尽量维持强化治疗对预防并发症的发生和进展有重要作用,高血糖与CVD的关系,高血糖使小鼠巨噬细胞炎症前期细胞因子基因表达增加炎症分子的增多加速了动脉粥样硬化的进程糖尿病患者CVD的发病增加,1型糖尿病CVD风险的标志物,

18、众所周知，CRP是炎症的重要标志物研究证实，在年龄，性别，和种族匹配的对照实验中，CRP,sICAM,单核细胞 IL-6,超氧化物阴离子均提示1型糖尿病的炎症前期反应,内容,高血糖和血管并发症高血糖和血管并发症的共同机制-氧化应激作用于氧化应激的最上游环节,高血糖 高游离脂肪酸,线粒体,O2-,NDAPH氧化酶,iNOS eNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐,ONOO-),DNA损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,脂肪细胞 胰岛素抵抗肌肉 胰岛素抵抗内皮 内皮功能失调细胞 胰岛素生成/分泌缺陷,Antonio Ceriello,AT

19、VB.2004;24:816 Antonio Ceriello,EASD 2004/Camillo Golgi lecture,拜唐苹对2型糖尿病患者外周血单个核细胞NF-kB 结合活性的影响,Visit 1:治疗前Visit 2:治疗后8周,f 餐前水平 p 餐后水平,Rudofsky G et al.Horm Metab Res 2004;36:1-9,安慰剂组 拜唐苹组,小结,高血糖引发细胞氧化应激增强机制，在糖尿病的进展(早期高血糖)和并发症的发生(糖尿病后)，进一步解释了高血糖的危害作用于氧化应激最上游环节；降低IGT人群2型糖尿病和任一心血管事件的发病危险；也为降低2型糖尿病个体任

20、一心血管事件发病危险提供解释,谢谢！,胰岛素类似物-历史的再次飞跃,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,A1c and CVD,Khaw调查 25623正常人40-79岁 随访6年死亡总人数为521人基线时A1c分为5,5-5.9,6.0-6.4,6.5-6.9A1c 5 死亡率最低A1c 在6.0-6.9的死亡人数占总人数的72Khaw M.Ann Intern Med.2004,141413-426,VALIANT试验新诊断与已诊断糖尿病患者心机梗死预后相当,14703例急性心梗 共分三组 1年后死亡风险已确诊者3400例

21、占23 1.43新诊断者580例 占4 1.50非DM者10719例 占73 1.00代谢异常导致心梗预后不良Aguilar L Circulation 2004,1101572-8,全球胰岛素应用概况,胰岛素类似物以超过胰岛素2倍的速率增长,38.5%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2005,胰岛素市场占有率%(MU),0%,20%,40%,60%,80%,100%,类似物

22、市场占有份额,2004年类似物在中国的应用情况,胰岛素类似物将成为趋势,全球类似物使用占胰岛素的40中国不到0.5%,全球胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占33.7%,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,胰岛素市场概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂：短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素例如诺和灵 R,基础中效人胰岛素例如诺和灵 N,预混制剂 例如诺和灵30R

23、、50 R,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,时间（小时）,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/(kg.min),中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便

24、的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配,可溶人胰岛素,可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式,双相人胰岛素 30R,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂,临床面临的问题,医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛

25、素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et al.Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,可溶性人胰岛素的自我聚合:单体-双体-六聚体,Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm 5:1-8.,s,s,

26、s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸,其他影响胰岛素吸收时间的因素,浓度胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到108 mol/l以下时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环PH值在PH值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度PH值在78时胰岛素在 100 U/ml（600 nmole/ml）呈溶解状态,我们需要什么样的胰岛素？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰

27、岛素类似物长效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快:六聚体-双体-单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,20 29,1,29 20,门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，能够更好的控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率,门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高,欧洲,北美,血糖升幅(mmol/l),p 0.001,门冬胰岛素,人胰岛素,理想的餐后血糖控制,Home et al.Diabe

28、tic Med 2000;17:762-70,Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-8,p 0.001,n=1070,n=884,Novo Nordisk(data on file,studies ANA/DCD/035/EU,ANA/DCD/036/US).,诺和锐(n=90),长期血糖控制,0,7.5,8.0,8.5,基线,8.1,7.7,6个月,糖化血红蛋白（）,门冬胰岛素和人胰岛素临床比较,门冬胰岛素和人胰岛素R比较 餐后血糖明显下降 低血糖事件减少,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,组成,预混胰岛素类似物-诺

29、和锐30,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,诺和锐 30:药代动力学和药效学,与人胰岛素30R比较,因为保留了诺和锐快速起效，快速达峰的特点，诺和锐30显示了：更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,诺和锐 30:快速达峰，控制餐后血糖，同时提供基础供给,Jacobsen,Eur J Clin Pharm.2000;56:399-403.,血浆胰岛素(mU/L),血糖(mg/dL),时间,诺和锐 30,人胰岛素30R,90,

30、70,80,60,8:00am,8:00pm,2:00am,8:00am,2:00pm,25,20,15,10,5,8:00am,2:00pm,8:00pm,2:00am,8:00am,时间,23名健康男性志愿者中进行,胰岛素类似物-历史的再次飞跃,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,A1c and CVD,Khaw调查 25623正常人40-79岁 随访6年死亡总人数为521人基线时A1c分为5,5-5.9,6.0-6.4,6.5-6.9A1c 5 死亡率最低A1c 在6.0-6.9的死亡人数占总人数的72Khaw M.Ann

31、 Intern Med.2004,141413-426,全球胰岛素应用概况,胰岛素类似物以超过胰岛素2倍的速率增长,38.5%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2005,胰岛素市场占有率%(MU),0%,20%,40%,60%,80%,100%,类似物市场占有份额,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模

32、拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素应用概况胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价,内源性胰岛素六聚体形式存在,细胞器,粗面内质网,微囊泡,Golgi 细胞器,成熟的分泌颗粒,分子阶段,减少未折叠的前胰岛素元,细胞变化,二硫键形成,胰岛素元分子折叠,锌-胰岛素原六聚体形成,形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降,晶体形成,胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟,转位(20分钟),胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟,储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放,可溶性人胰岛素的自我聚合:单体-双体-六聚体,Whittingha

33、m JL et al.Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm 5:1-8.,s,s,s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸,其他影响胰岛素吸收时间的因素,浓度胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到108 mol/l以下时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环PH值在PH值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度

34、PH值在78时胰岛素在 100 U/ml（600 nmole/ml）呈溶解状态,我们需要什么样的胰岛素？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快:六聚体-双体-单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,20 29,1,29 20,Brange J,et al.Diab

35、etes Care.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时=40-50 min,峰时=80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。,门冬胰岛素的解聚和吸收,门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高,Mudaliar SR et al.Diabetes Care 1999;22:1501-6,500,400,300,0,100,200,500,400,300,0,100,200,小时,小时,血浆胰岛素（pmol/L）,葡萄糖输注率（m

36、g/min）,门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，能够更好的控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率,门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高,门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素(mU/l),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素+NPH 进餐,Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,欧洲,北美,血糖升幅(mmol/l),p 0.001,门冬胰岛素,人胰岛素,理想的餐后血糖控制,Home et al.Diabetic Med 2000;17:7

37、62-70,Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-8,p 0.001,n=1070,n=884,Novo Nordisk(data on file,studies ANA/DCD/035/EU,ANA/DCD/036/US).,诺和锐(n=90),长期血糖控制,0,7.5,8.0,8.5,基线,8.1,7.7,6个月,糖化血红蛋白（）,门冬胰岛素和人胰岛素临床比较,门冬胰岛素和人胰岛素R比较 餐后血糖明显下降 低血糖事件减少,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,门冬胰岛素吸收迅速，控制

38、餐后高血糖,诺和锐30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,诺和锐 30:药代动力学和药效学,与人胰岛素30R比较,因为保留了诺和锐快速起效，快速达峰的特点，诺和锐30显示了：更快的吸收更高的血浆胰岛素浓度更快和更强的降糖效果,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,诺和锐 30:快速达峰，控制餐后血糖，同时提供基础供给,Jacobsen,Eur J Clin Pharm.2000;56:399-403.,血浆胰岛素(mU/L),血糖(mg/dL),时间,诺和锐 30,人胰岛素30R,90,70,80,60,8:00am,8

39、:00pm,2:00am,8:00am,2:00pm,25,20,15,10,5,8:00am,2:00pm,8:00pm,2:00am,8:00am,时间,23名健康男性志愿者中进行,诺和锐30:药代动力学,Weyer.Diabetes Care.1997;10:1612-1614.,胰岛素浓度(mU/L),Time(hour),诺和锐 30,人胰岛素 30R,4,8,12,16,20,24,35,25,15,0,Injection,5,24名健康男性中进行的葡萄糖钳夹试验,诺和锐30 药效学,Time(hour),10,0,4,8,12,16,20,24,Mean Infusion Rate of Glucose(mg/min x kg),*,8,6,4,2,0,Injection,GIRmax,tmax*p 0.0001,Weyer.Diabetes Care.1997;10:1612-1614.,诺和锐30,人胰岛素 30R,Warren ML et al.Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23-29,诺和锐30 提供灵活的注射时间,胰岛素类似物的分类,速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物,