肝性脑病-m1 病理生理学双语ppt课件.ppt

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1、肝性脑病Hepatic Encephalopathy,Respiratory failure Heart failure Renal failure,Hepatic encephalopathy,肝性脑病(Hepaticencephalopathy),Neuropsychiatric symptoms occurs secondarily in patients with acute or chronic liver disease 严重肝脏疾病并发的一种以可逆性意识障碍为主要特征的神经、精神紊乱和运动异常综合征。,Types of Hepatic encephalopathy,Hepatic

2、 encephalopathy stages and performance,Clinical staging of hepatic encephalopathy,病因和分类(Etiology and classification of HE),Acute hepatic encephalopathy(hepatic failure)Chronic hepatic encephalopathy(portosystemic shunt),感染,药物、化学物品,急性缺血、缺氧,代谢异常,Acute hepatic encephalopathy(hepatic failure),Pathogeny,

3、肝硬化,肝癌,其他,Chronic hepatic encephalopathy(portosystemic shunt),Pathogeny,What toxic substances increased?,Why the brain increase?,The effects on brain?,500昏迷 400 300 200 100 4 3 2 1,Blood ammonia and hepatic encephalopathy,Blood ammonia,g/100ml,CNS紊乱程度,肝性脑病的发病机制(Pathogenesis of HE)：,氨中毒学说(Ammonia int

4、oxication hypothesis),The source and the way of ammonia,Intestinal,Kidney,Muscle,Portal vein,Liver,Brain,Detoxification,The body uses,Purine nucleotide cycle：Muscle tissue,苹果酸,腺苷酸代琥珀酸,次黄嘌呤 核苷酸(IMP),腺苷酸代琥珀酸合成酶,Ornithine cycle,瓜氨酸,精 氨 酸,鸟氨酸,尿素,酶、ATP,NH3 CO2,NH3,（2）去路(The way)合成尿素：氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素 形成谷氨酰胺

5、：氨+谷氨酸谷氨酰胺,2.血氨升高的原因the reason of blood ammonia increased,（1）氨清除不足（解毒功能障碍）。肝功能衰竭，物质代谢障碍，ATP供给不足，肝内鸟氨酸循环酶系统受损，尿素合成减少，致血氨升高。侧支循环的建立，有害物质绕过肝脏直接入 体循环引起血氨升高。,肠道产氨尿素弥散入血肾小管上皮细胞分泌氨肌肉产氨碱性利尿剂的使用,（2）氨生成过多(Ammonia generating too much),氨对脑组织的毒性作用(The toxic effects of ammonia on brain),1.抑制丙酮酸脱羧酶 2.消耗大量的-酮戊二酸 3.

6、消耗ATP和还原型辅酶（NADH）4.磷酸果糖激酶活性 4.干扰苹果酸穿梭系统,对脑能量代谢的影响(Effects on brain energy metabolism),1,2,3,3,4,对神经递质的影响(Effects on neurotransmitter)Ach Glu GABA Glutamine对神经细胞膜的抑制作用(Inhibitory effect on the nerve cell membrane),Inhibitory neurotransmitter,Excitatory neurotransmitter,Na+K+ATP酶的作用,1,2,3,3,4,假性神经递质学说

7、(False neurotransmitter hypothesis),肝性脑病的发生是由于正常神经递质（多巴胺，去甲肾上腺素）合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递障碍，从而引起细胞功能紊乱，最终导致昏迷。,Normal neurotransmitter,Excitement,False neurotransmitter,Inhibition,苯乙醇胺、羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质（多巴胺和去甲肾上腺素）极为相似，也能被神经末梢所摄取和储存，并释放，但生理效应却较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。,假性神经递质(False neurotransmitter),

8、正常神经递质合成减少与肝性脑病The contact between normal neurotransmitter synthesis decreased and hepatic encephalopathy,（1）脑内正常神经递质合成途径（2）脑内正常神经递质合成减少的机制,假性神经递质积蓄与肝性脑病(The contect between false neurotransmitter accumulation and hepatic encephalopathy),正常情况下，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）苯乙胺、酪胺肝解毒。（1）肝衰时，单胺氧化酶受损，解毒作用下降。（2）肝硬化，侧

9、支循环的建立，上述胺类绕过 肝脏直接入体循环，进入中枢神经系统。,假性神经递质作用的机理False neurotransmitter action mechanism,假性神经递质化学结构与真性神经递质相似，但生理效应弱；假性神经递质竞争取代真性神经递质并被神经末梢摄取、储存，但释放后不能产生正常的生理学效应，使大脑的功能受到抑制，出现意识障碍。,突触中真假介质的争夺(True and false neurotransmitters competition in the synaptic),酪氨酸前膜 NE酪氨酸DOPADANE NE OA酪氨 羟苯乙醇胺 OA OA酪 氨突触后膜,受体,受体

10、,肝性脑病脑脊液氨基酸不平衡(Hepatic encephalopathy CSF amino acid imbalance),1.血中BCAA（亮、异亮、缬氨酸）和AAA（酪、苯丙、色氨酸）的比例失调：（1）BCAA的原因：肝功能障碍胰岛素灭活血中胰岛素浓度肝脏、肌肉摄取、分解利用支链氨基酸血中支链氨基酸。,氨基酸代谢失衡学说(Amino acid imbalance hypothesis),（2）AAA的原因：肝功受损 芳香族氨基酸在肝内降解；胰高血糖素灭活组织蛋白分解增强，使得芳香族氨基酸从肝、肌肉释放入血。,胰岛素氨基酸失衡学说(Insulin and amino acid imbal

11、ance hypothesis),脑组织胰岛素灭活高胰岛素血症清除,肝功能衰竭,苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 多巴胺去甲肾上腺素,肝性脑病,2.BCAA与AAA在正常的情况下是电中性，都由同一载体转运入脑细胞内，当BCAA减少而入脑的AAA增多，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的合成，AAA在氨基酸脱羧酶的作用下生成的苯乙醇胺、羟苯乙醇胺增多；另外，色氨酸在脑内形成5-HT，最终引起意识障碍甚至昏迷。,GABA hypothesis,-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神经递质。谷氨酸GABA，GABA与-酮戊二酸发生转氨基反应，生成琥珀酸半醛琥珀酸进入三羧酸循环。氨中毒时，氨+谷氨酸谷氨酰胺使谷氨酸减少；同

12、时氨可直接抑制GABA转氨酶和谷氨酸脱羧酶，遂使-氨基丁酸不能形成琥珀酸半醛进入三羧酸循环，故蓄积于脑内，导致中枢神经系统受到抑制。,1,2,3,3,4,肝功能衰竭时，GABA与其受体间的相互作用使CL-通过突触后神经膜传导CL-膜通透性增高神经细胞处于超极化状态中枢神经系统抑制状态。,目前观点(the view at present),血氨血浆中胰岛素和胰高血BCAA/AAA。血氨谷氨酰胺芳香族氨基酸入脑或出假性神经递质真性神经递质。氨基丁酸蓄积。,决定和影响肝性脑病的发生的因素(The factors of hepatic encephalopathy decide and influen

13、ce),神经毒质(The nerve poison)干扰脑的能量代谢（如氨）抑制脑细胞的呼吸（硫醇类、吲哚、甲基吲哚）抑制脑细胞Na+-K+ATP酶的活性（氨、硫醇类、酚 类、短链脂肪酸）使神经递质传递障碍 对神经突触的毒性作用,诱因(Precipitating factors of HE),上消化道出血感染饮食不节医源性药物、输库存血、大量利尿、放腹水、手术,五、防治原则(Principles of treatment for HE),1.降血氨（1）消除血氨使用谷氨酸钠，精氨酸，促进鸟氨酸循环。（2）减少血氨生成和吸收：限制蛋白的摄入；抑制肠道细菌：新霉素；降低PH：稀醋酸灌肠，口服乳果糖

14、（酸透析）；2.加强正常神经递质的传递作用；3.纠正血浆氨基酸的代谢失衡,鸟氨酸循环,线粒体,胞 液,裂解酶,精氨酸代琥珀酸合成酶,精氨酸酶,转移酶,糖代谢过程中生成的丙酮酸在有氧时可进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA(acetyl CoA)。后者继续进入三羧酸循环彻底氧化分解得ATP。,丙酮酸,乙酰CoA,NAD+,HSCoA CO2,NADH+H+,丙酮酸脱氢酶复合体,丙酮酸脱羧酶：又称为丙酮酸脱氢酶复合体，催化丙酮酸的氧化脱羧,NH3进入大脑后，大脑组织会利用其细胞内的-酮戊二酸与NH3结合成谷氨酸，以解氨毒。但由此会造成脑组织中-酮戊二酸的缺乏(-酮戊二酸是三羧酸循环的重要中间产物)，并

15、最终引起三羧酸循环障碍，ATP生成减少。,苹果酸穿梭系统能把胞液的NADH运输进线粒体，并使其沿呼吸链传递生成ATP。如果此穿梭系统受抑制，则ATP的生成也受影响。,NADH+H+,NAD+,NADH+H+,NAD+,谷氨酸-天冬氨酸 转运体,苹果酸-酮 戊二酸转运体,苹果酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,谷氨酸,苹果酸 脱氢酶,谷草转 氨酶,胞液,线粒体内膜,线粒体基质,天冬氨酸,代谢(Metabolism),糖代谢 脂代谢 蛋白质代谢脂代谢 血脂代谢 钠离子通道代谢 遗传代谢,代谢异常(Metabolic abnormalities),一、甲亢性肝功能损害 甲亢性肝损害临床上较常见，甚至出现急性肝

16、功能衰竭及右心功能衰竭，发生率国内外报道不一，。肝损害常表现为两种或以上指标异常，谷丙转氨酶（）升高（）及碱性磷酸酶（）升高（）多见。,结核性肝损害(Tuberculous liver damage),结核病目前仍然是一种严重危害人们身体健康的慢性常见病，抗痨治疗是治愈结核病的有效手段，但各种抗痨药物对肝脏都有不同程度的损害，同时结核患者有很多又同时患有其他疾病，如糖尿病、乙型肝炎等，选择一种抗痨效果好且对肝功能不良反应小的药物有重要的意义。目前，许多国家采用以异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺为核心的结核病短程化疗方案，其中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都易引起肝损害的发生，特别是在联合应用时增加

17、肝损害的发生率和严重程度，不同国家报告的抗结核药物性肝损害发生率从25-349%不等。,呼吸衰竭(Respiratory failure)由于外呼吸功能的严重障碍，以致平静呼吸PaO2低于8kPa(60mmHg)）,伴有或不伴有PaCO2高于667kPa(50mmHg)）的病理过程。,心功能衰竭(Heart failure),在各种致病因素的作用下心脏的收缩和(或)舒张功能发生障碍,使心输出量绝对或相对下降,即心泵功能减弱,以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征称心力衰竭.,ARF是各种原因引起的肾脏泌尿功能急剧降低，以致机体内环境出现严重紊乱的临床综合征。临床主要表现：氮质血症、高钾血症和代酸、常伴有少尿或无尿。特点：死亡率高；常见；病生改变；持续滤过衰竭且循环恢复后仍不改善，少尿或无尿，血中非蛋白氮（N.P.N）增高；病理：肾曲管和肾小球改变；,急性肾功能衰竭（ARF）：,