【精品】阿格列汀原料及片96.doc

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1、附件一阿格列汀原料及片药品名称：苯甲酸阿格列汀英文名：Alogliptin benzoate化学名称：2-6-(3R)-3-氨基-1-哌啶基-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基甲基苯甲腈苯甲酸盐结构式：CAS RN：850649-62-6剂型及规格：片剂，6.25 mg/片，12.5 mg/片，25 mg/片适应症：适用于治疗2型糖尿病。阿格列汀可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用阿格列汀；饮食和运动疗法及-葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitor) 或噻唑烷二酮类治疗者，可加用阿格列汀。用法用量：每天口服

2、1次，每次25毫克。具体到每个患者，应遵医嘱。申报类别：化药3+3类。流行病学分析：糖尿病是一种病因和发病机理尚未完全明确的内分泌-代谢综合征，以高血糖为标志，还指因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱等。糖尿病可分为4型：胰岛素依赖型糖尿病 (1型糖尿病IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病 (2型糖尿病NIDDM)、其他类型糖尿病、妊娠期糖尿病。2007年全球糖尿病患者为2.46亿人，其中46%为40-59岁的劳动力人口，且80%集中在中低收入国家。预计到2025年全球糖尿病患者将达到3.8亿。其中，患者最多的5个国家依次为印度、中国、美国、俄罗斯和德国。全

3、球每年约有380万人死于糖尿病。糖尿病已成为导致全球人口死亡的第四大疾病。糖尿病危害巨大，主要是其严重的并发症和高死亡率。我国目前糖尿病患者已逾9240万人，占全球四分之一，且快速增长的势头令人非常担忧。这些糖尿病患者中，血脂、血压、血糖达标的患者分别占41%、31%和25%，与发达国家相差甚远，而且导致了糖尿病并发症的高发，给健康造成了极大的威胁。糖尿病患者人数增速迅猛与中国十年来的城市化进程加快、人民生活水平提高、不健康的生活方式增加而导致的城市“富贵病”人群增多密不可分。 由此可知，未来十年甚至二十年内，糖尿病在我国将呈现一种持续高发状态，严重威胁着居民健康。糖尿病治疗药物总体上可分为口

4、服降糖药、注射用胰岛素及其类似物、中成药三大类。口服降糖药根据作用机理不同又可分为磺脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂、二肽酶抑制剂、其他类。阿格列汀属于口服降糖药中的二肽酶抑制剂 (DPP-4)。DPP-4是口服降糖药中最新发现的一种作用机制，也是当今新型2型糖尿病药物研发的热点之一，另一热点是胰高血糖素肽-1类似物。DPP-4是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-4被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-4是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1

5、的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。Merck公司开发的西格列汀 (sitagliptin/Januvia) 是第一个获得美国FDA批准的二肽基肽酶一抑制剂。西格列汀不仅具有与以往任一类型口服抗糖尿病药物不同的新型作用机制，并且还可每日1次用药，药物相互作用也少。阿格列汀是西格列汀之后又一DPP-4的重磅炸弹产品。阿格列汀具有更高的选择性和更好的安全性。产品特点：苯甲酸阿格列汀 (Alogliptin benzoate) 是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，能维持体内胰高血

6、糖素样肽1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。阿格列汀高度选择性地显著抑制DPP-4，延缓胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1) 的灭活。GLP-1有助于改善胰岛细胞功能，增加胰岛素分泌，到目前为止，阿格列汀可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用阿格列汀；饮食和运动疗法及-葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitor) 或噻唑烷二酮类治疗者，可加用阿格列汀。阿格列汀具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血

7、糖。阿格列汀至今已完成5项随机、双盲、安慰剂对照期试验，它们分别评价了阿格列汀一日1次给药12.5 mg和25mg以及合用甲福明、吡格列酮(pioglitazone)、胰岛素 (insulin) 或格列本脲 (gliburide) 的疗效和安全性，研究主要重点均是血红蛋白Ale水平在26 wk或最后一次检查时对基线的变化值。所有5项研究结果均证实，阿格列汀12.5 mg/d和25 mg/d治疗都能较安慰剂更显著地降低26 wk时对基线的血红蛋白A1C值 (P0.001)。阿格列汀对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且

8、药动学结果也不受食物影响在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例也没有病人因不良反应而中途退出在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。市场情况：1、2012-2015年糖尿病药物市场规模预测近几年，随着糖尿病患者的逐渐增多，市场上对糖尿病药物的需求也渐渐增强，糖尿病药物的市场规模也随之扩大，每年几乎都以10%以上的速度稳定增长。时间2011年2012年2013年2014年2015年市场规模(亿元)130.2150.1173.3201.15233.52、口服降糖药的更新换代基本趋势国内口服降糖药的更新换代基本趋势是：二甲双胍销售维持稳定，磺硫脲类药物开始出现衰退迹象，噻唑

9、烷二酮类药物及餐后血糖调节剂份额迅速扩大，-糖苷酶抑制剂仍处于上升期，这种趋势和国外基本类似。新型2型糖尿病作用机制DPP-4类药物将在未来呈现强劲增长势头，并会逐步部分取代前几种机制药物的市场份额。开发上市情况：苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。国内注册情况：注册分类为3+3类，原研单位日本武田于2012年4月提起进口申请，另有少数几家国内单位申请临床。技术情况：1、原料合成该产品总路线共四步反应，整个工艺路线都是是温和条件下的反应，无高温、高压反应，无低沸点溶剂，无超低温反应，对生产设备的要求不苛刻，可行性高。最终产物苯甲酸阿格列汀有关物质符合国家对3类药的申报要求。同时建立了初步的质量标准、完成了有关物质研究；另外完成了单晶的培养；该工艺为可放大到公斤级规模的工艺。2、制剂处方工艺优化进行中。合作方式：面议。