高尿酸血症与肾脏疾病2008 课件.ppt

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1、高尿酸血症与肾脏疾病,解放军总医院肾科 吴镝,尿酸的产生：在脊椎动物，DNA和RNA分解成为嘌呤，进而分解为尿酸。尿酸产生部位：嘌呤主要在肝脏、骨骼肌和小肠分解成尿酸，进入到血液循环。尿酸的来源：外源摄入含嘌呤食物（20），体内核酸代谢（80）。尿酸的代谢：每日产生尿酸的2/3由肾脏排泄，剩余的1/3由小肠排泄入肠道后，由结肠的细菌分解排泄。,尿酸的产生与代谢,人类在进化过程中，尿酸酶基因的沉默导致了尿酸成为嘌呤代谢的最终产物。,尿酸的功能,尿酸是非常强的抗氧化剂，可能对人类长寿是至关重要的。人类尿酸水平是其它哺乳类动物的10倍左右。人的血尿酸水平也是维生素C的6倍左右。因此尿酸被认为是人血中

2、最初的抗氧化剂。如在实验性变态反应性脑炎，尿酸是很好的治疗药物,然而，血尿酸水平过高对人体健康又是有害的，不仅可以导致痛风、结石和急慢性肾衰，更重要的是高尿酸血症本身对肾脏和心血管系统有着直接的损伤，是肾脏疾病和心血管疾病的独立危险因素。因此，维持正常的血尿酸水平对人体是非常重要的。,高尿酸血症是高血压病常见代谢紊乱，在无并发症高血压病人中患病率25%-30%在无症状的高尿酸血症患者10年随访中，发生高血压危险性较对照组增加10倍,尿酸与心肾功能损伤的临床研究,尿酸与心肾功能损伤的临床研究,Breckenridge 报道，高血压/高尿酸血症患者冠状动脉疾病和脑血管事件危险性比高血压/正常血尿酸

3、患者高35倍。血尿酸水平的增高与缺血性心脏病和冠状动脉疾病的血管影象学证据呈正相关。,高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素,Framingham的研究中，它主要出现于男性痛风患者，但在最近的研究中（First National Health and Nutrition Examination Study）发现在女性高尿酸血症患者中也是如此。,社区动脉粥样硬化风险研究Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)血清尿酸与高血压的发生正相关，在9年的随访中，黑人中这种关系较白人更为明显。Hypertension.2006 Dec;48(6),标准衰老研究

4、 Normative Aging Study 基础尿酸水平是发展成为高血压的一个持续标志。其水平与高血压的关系独立于多谢综合征、酒精摄入和肾功能。Hypertension.2006 Dec;48(6),中国最近的研究：男性、穆斯林、肾功能、利尿剂、肥胖、高血压和高血脂与高尿酸血症的发生相关。而退休后高尿酸血症的减少有关。Zhonghua Yi Xue Za Zhi.2006 Jul 4;86(25),尿酸与心肾功能损伤的临床研究,历经20年研究，7978例高血压患者，平均随访6.6年。平均血压 入选时：152.5/95.6mmHg 治疗中：138.9/85.4mmHg。血尿酸水平 男：0.39

5、90.0893 mmol/L 女：0.3210.0833 mmol/L,高尿酸血症是高血压和心血管疾病的危险因素,发现尽管血压已得到较好控制，但在治疗过程中血尿酸水平与心血管事件呈显著的直接相关。,Hypertension.1999;34:144-150,尿酸与心肾功能损伤的临床研究,事件发生率（/1 0 0 0人年）,血清尿酸是高血压的独立预测因素,Feig DI,et al.Serum Uric Acid:A Risk Factor and a Target for Treatment?J Am Soc Nephrol.2006;17:S69S73.,作者,发表年限,样本量,随访时间,危险

6、增加,Kahn,et alSelby,et alHunt,et alJossa,et alTaniguchi,et alMasuo,et alNakanishi,et alNagahama,et alAlper,et alSundsstorm,et al,1972199019911994200120032003200420052005,10,000名男性2062名成人1482名成人619名男性6356名男性433名男性2310名男性4489名成人577名儿童3119名成人,5年6年7年12年10年5年6年23年11年4年,2倍3倍2倍1.2倍2倍收缩压每增高27mmHg，尿酸改变1mg/dl1

7、.6倍男性1.5倍女性1.9倍预示舒张期高血压1.5倍,我们也发现很多肾脏病患者，在疾病的早期就发现有尿酸的明显增高。在我们对IgA患者的调查统计时发现该人群患高尿酸血症似乎更为多见。很多研究也证实氧化应激在肾脏疾病中起着非常重要的作用。尿酸在细胞培养实验中可直接刺激细胞的增殖，在体内则可导致血压升高、肾间质纤维化。高尿酸血症对人体的损害是明确的，但起因是否为保护性的血尿酸增高，到最终由于超出机体承受范围而导致损害作用占了主导地位。,Am J Physiol Renal Physiol 2002 Jun;282(6):F991-7,尿酸与肾功能损伤的临床研究,研究表明：在原来就存在的慢性肾脏疾

8、病时发生高尿酸血症，并伴有高血压、动脉硬化、糖尿病、高脂血症和，极易出现进行性氮质血症。文献报道，血尿酸控制良好者，肾功能继续恶化仅占16%；而血尿酸未控制者，肾功能继续恶化者高达47%。,高尿酸血症对肾功能的影响,高尿酸血症对肾功能的影响,结论：血尿酸越高，ESRD的发生率越高在女性中，尿酸水平6mg/dl是发展成为ESRD的独立预测因素,Iseki K,et al.Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort.Am J Kidney Dis 2004;44:64

9、2650.,301医院520例IgA肾病发生高尿酸血症临床意义及相关因素分析,1996年8月-2001年6月经肾活检确诊的原发性IgA肾病患者295例，除外狼疮性肾炎，乙肝病毒相关性肾脏损害等继发性IgAN，除外了原发性高尿酸血症，其中男190例，女105例，男：女为1.8：1，年龄1472岁，平均（29.1 10.7岁）,病程12d20年，肾功能不全者101例（血肌酐133-1511umol/L），占19.42%。将血尿酸男性416umol/L（7mg/dl）,女性356umol/L（6mg/dl）定为高尿酸血症，由此将病例分为高尿酸血症组（A组）及血尿酸正常组（B组）。其中A组137例，B

10、组383例。,IgA肾病与高尿酸血症的关系,影响IgA肾病高尿酸血症的因素 邱强 陈香美 谢院生等中国中西医结合肾病杂志 2005,本组IgA肾病高尿酸血症总发生率,高尿酸血症的发生与Ccr水平密切相关，即使血肌酐在正常水平，Ccr水平下降者高尿酸血症发生率明显增高。,IgA肾病肾小球滤过率与高尿酸血症发生率的关系,IgA肾病不同临床表现与高尿酸血症发生率,年 龄（回归系数=0.36，p=0.004）高血压（回归系数=0.47，p=0.003）蛋白尿程度（回归系数=0.41，p=0.004）肌酐清除率Ccr（回归系数=0.49，p=0.003）肾间质重度损害（回归系数=0.51，p=0.005

11、）是IgA肾病患者发生高尿酸血症的独立危险因素。,IgA肾病血尿酸升高多因素逐步回归分析,结果提示,提示高尿酸血症可能是IgA肾病患者中肾硬化的重要预警因子及进展因素之一。,尿酸的形成与代谢,机理,尿酸的形成机理,5-磷酸核糖+ATP,5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺,1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA),次黄嘌呤核苷酸(IMP),腺苷酸(AMP),核酸,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,腺苷,鸟苷酸(GMP),鸟苷,鸟嘌呤,核酸,E3,甘氨酸,甲酸盐,E7,E5,E6,E6,E8,E8,腺嘌呤+PRPP,E4,E1,PRPP,E2,尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50

12、%在S2段分泌，40-44%在S3段分泌后重吸收。,尿酸,1,Urate-,Na+,X-,X-,X-,X-,1,PZA,Na+,尿酸在肾脏的代谢过程,重吸收98100%,4044%重吸收,分泌50%,News Physiol.Sci.Volume 14 April 1999,1)URAT1;2)UAT;3)OAT3;4)OAT1,血尿酸增高的原因,肾小管分泌受抑制：引起高尿酸血症的主要机制。阴离子转运系统受抑制状态，两个重要的抑制因子是乳酸和酮酸类（-羟基丁酸、乙酰乙酸）。乳酸产生增加可见于剧烈运动或饮酒后，禁食后乳酸及酮酸均会产生增加。肾脏滤过率降低、排泄受损：是肾功能不全高尿酸血症的主要原

13、因。尿酸净重吸收增加：是利尿剂导致容量降低情况下，引起高尿酸血症的机制之一。,肾脏清除减少导致的血清尿酸水平增高更为常见,原发性高血压肥胖老年饮食习惯糖耐量降低（胰岛素抵抗）高甘油三酯血症酒精铅中毒环孢霉素利尿剂子痫肾衰,高尿酸血症常见的相关因素,高尿酸血症的致病机制,慢性肾病及高血压患者发生高尿酸血症的机制,饮 酒高嘌呤饮食,血管内皮损伤组织缺血、缺氧,肾小球硬化,入球小动脉收缩,胰岛素抵抗（高胰岛素血症）,肾小球滤过率,组织ATP合成降解腺苷、次黄嘌呤嘌呤氧化酶,局部乳酸产生血乳酸水平,尿酸产生,尿酸分泌,尿酸/阴离子转运蛋白,尿酸滤过,肾小管Na+-H+交换Na+重吸收,尿酸重吸收,Na

14、+偶联转运系统,利尿剂使用,细胞外液浓缩,肾小管上皮细胞重吸收体液,慢性肾病及高血压,血尿酸水平,高尿酸血症致心血管及肾脏疾病的机制,Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease?Hypertension.2003;41:1183-1190.Kang，DH et al.A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease.J Am Soc Nephrol 20

15、02;13:28882897,尿酸,高血压肾小球硬化肾间质纤维化,尿酸,MAP KinasesErk,p38,NF-BAP-1,COX2(TXA2),MCP-1,PDGF,细胞增殖,炎症,OAT,实验室检测,一般认为血尿酸水平大于6.5或7.0 mg/dl（男性）；大于6.0或6.5mg/dl（女性）可诊断为高尿酸血症。,通常会出现尿pH 值低，尿氨排泄减低。大约有75%的患者表现为酸负荷后氨生成异常。尿尿酸的测定可将痛风或高尿酸血症可分为产生过剩型和排泄不良型。如果在一般饮食状况下24小时尿中尿酸含量超过800mg，或者给予低嘌呤饮食57天之后，24小时尿中尿酸含量仍然超过600mg，则可判

16、定为产生过剩，如果低于600mg，则为排泄不良。绝大多数发生痛风的原因，都是因尿酸盐排泄不足所致（约占90）。,尿液检测,检查血尿酸值，需要空腹8小时以上，一般要求晚上12点后禁食，但可喝水。正常值，男性：149416molL；女性：89387molL。在肾功能减退、氯仿中毒、四氯化碳中毒、铅中毒、子痫、妊娠反应及食用富含核酸的食物等，均可引起血中尿酸含量增高。另外，饮水、利尿剂和药物应用等因素均可影响血尿酸水平。,血尿酸测定,纯尿酸性结石在X线下不显影，超声检查可见回声。痛风受累关节的特征性X线表现是软组织和骨质破坏。骨与关节的X线表现晚于临床症状，骨质破坏大约在起病10年以后才出现，当然进

17、展特别快的患者例外。一般说来，X线检查如发现有骨质破坏，则说明病情已经较重。病变往往不可逆的。,影像学检查,在排除饮食、用药、脱水以及其他相关疾病后，如仍不明确高尿酸血症的原因，应进行基因背景检测。常见的原因有1）Lesch-Nyhan综合征，2）磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶活性增加；3）次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转换酶（HGPRT）缺乏：4）葡萄糖6磷酸酶缺乏；5）家族性青年高尿酸性肾病（FJHN）；6）常染色体显性髓质囊性肾病（ADMCKD）；7）糖原贮积症等。,基因异常及遗传病的检测,由急性血尿酸增高导致的肾病多有明显诱因，如肿瘤化疗后出现的急性肾功能衰竭，血尿酸通常会高于15 mg/d

18、L（893 mol/L），而其他急性肾衰一般不高于12 mg/dL(714 mol/L)。,血尿酸增高的原因鉴别,慢性高尿酸血症一般临床症状不明显，首先要排除红细胞增多、牛皮癣、维生素B12缺乏、铅中毒、脱水状态等疾病。对于肾功能已经有减退的患者：血肌酐9mg/dL(536mol/L)；血肌酐1.52.0mg/dL(132176umol/L)，血尿酸10mg/dL（595mol/L）；晚期肾衰，血尿酸12mg/dL(714mol/L)。,急性,慢性,尿酸性肾病的临床和病理表现,痛风的临床表现,体征类似于急性感染，有肿胀，局部发热，红及明显触痛等。大趾的跖趾关节累及最常见(足痛风)，足弓、踝、膝

19、、腕和肘关节等也是常见发病部位。随着病情的进展，如果不进行预防，将出现慢性关节症状，并发生永久性破坏性关节畸形。手、足可出现增大的痛风石并排出白垩样尿酸盐结晶碎块。,常见于儿童恶性血液病，由于肿瘤细胞坏死导致嘌呤分解急剧增加，尿液中尿酸浓度骤然增高过饱和，沉积在小管及汇集管中导致梗阻及急性肾衰。,急性高尿酸性肾病的病理改变,慢性高尿酸血症可导致尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。,尿酸结晶周围炎细胞浸润及纤维物质包裹（痛风石），在皮髓交界及髓质深部沉积。伴有肾小球硬化，间质纤维化，动脉硬化。,慢性尿酸性肾病的病理表现,高尿酸血症的治疗,饮食治疗,多饮水：液体摄入3L/d，每日尿量2000-3

20、000ml避免吃嘌呤含量高的食物，蛋白质不超过1.0g/(kg.d)多吃新鲜菜类及水果和富含维生素的饮食对超重者要控制总热量避免饮用含酒精的饮料,药物治疗,碱化尿液是防治尿酸结石的重要措施。碱化尿液可使尿酸结石溶解，将尿pH维持在6.5-6.89范围最为适宜。避免使用利尿剂对容量依赖型高血压患者，使用利尿剂治疗的同时，应严密监测肾功能及血尿酸水平的变化。,抑制尿酸合成药物别嘌呤醇：次黄嘌呤的异构体，竞争性地与黄嘌呤氧化酶结合，抑制尿酸生成。对于饮食控制等常规治疗无效、结石复发或痛风患者，应该使用别嘌呤醇治疗。别嘌呤醇也可以使已形成的结石体积减小，因此当非梗阻性结石较大不能通过输尿管盆腔段时也可

21、以使用。骨髓增生性疾病和淋巴系统恶性肿瘤在化疗时，使用别嘌呤醇可以阻止尿酸在各组织的广泛沉积。在用别嘌呤醇治疗尿酸生成极度过量的疾病时必须保证充分水化。,抑制尿酸合成药物,促尿酸排泄药物,这类药物可以促进尿酸从尿中排泄增加，从而减低血尿酸水平，在使用过程中一定要保持足够的尿量和使尿液碱化，防止尿酸结晶和结石形成。对于肿瘤使用细胞毒药物或组织大量溶解引起的急性高尿酸血症不宜应用足量的促尿酸排泄药物，以防止大量尿酸在肾脏由于过饱和析出结晶而导致急性肾衰。这些药物包括：,丙磺舒（Probenecid，羧苯磺胺）：可抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。苯溴马隆（

22、Benzbromarone）：属苯骈呋喃衍生物，为促尿酸排泄药，通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收。它不干扰嘌呤核苷酸代谢，适用于长期性治疗高尿酸血症及痛风病。通常病人都能适应，毒性作用轻微，对肝肾功能无明显影响。磺吡酮（Sulfinpyrazone 硫氧唑酮）：竞争性抑制尿酸盐在近曲小管主动再吸收。排尿酸作用较丙磺舒强，副作用较丙磺舒小。Benziodarone：苯并菲啶生物碱类，也属利尿酸药物，对于别嘌呤醇过敏者可使用。有临床观察发现其大剂量应用时，在肾移植患者中降尿酸效果优于别嘌呤醇。,尿酸酶类药物,人类没有尿酸酶，静脉注射尿酸酶药物可以将尿酸分解为尿囊素。对于严重的痛风、化疗高尿酸血症、

23、器官移植后环孢霉素导致的高尿酸血症的治疗和预防都有很好的效果。但有人对该药有严重的过敏反应，葡萄糖6磷酸酶缺乏患者甚至出现溶血反应。目前商品化的尿酸酶主要有两类，一类是天然的尿酸酶，如从黄曲霉菌提取纯化的Uricozyme，另一类则是用基因重组技术制备的尿酸酶，如Rasburicase。,氯沙坦治疗高尿酸血症,有效降低血压保护肾功能、降低尿蛋白动物实验及临床研究还发现具有促进尿尿酸排泄、降低血尿酸作用,氯沙坦是血管紧张素-1受体拮抗剂，临床应用的新型抗高血压药物,氯沙坦的抑制性只表现在其母体分子本身，不包括代谢活性产物（EXP3174），氯沙坦抑制尿酸重吸收的作用比SB203220、Epros

24、artan、EXP3174强6-8倍。,氯沙坦是通过与尿酸/阴离子交换系统的结合，来竞争性抑制尿酸的重吸收，进而使尿酸重吸收减少，排泄增加，达到降低血尿酸的作用目的。其抑制性呈pH值与浓度依赖性。,氯沙坦降尿酸的机理,氯沙坦后抑制了近端小管S1段对碳酸氢盐的重吸收,增加尿中尿酸盐的溶解度，减少尿酸结石的形成机会，这种特点与传统的促进尿尿酸排泄药物容易合并急性尿酸肾病和泌尿系统结石有很大的区别。,科素亚具有独特的降低尿酸的作用,自基线的变化,mol/L,0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08,P0.01,氯沙坦,缬沙坦,Rayner BL,et al.Effect of Lo

25、sartan Versus Candesartan on Uric Acid,Renal Function,and Fibrinogen in Patients With Hypertension and Hyperuricemia Associated With Diuretics.AJH 2006;19:208213.,59例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦80-160mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,LIFE研究：科素亚具有降低尿酸的作用,Hieggen A,et al.The impact of serum uric a

26、cid on cardiovascular outcomes in the LIFE study.Kidney International.2004;65:10411049.,尿酸降低约占科素亚治疗效益的29%,LIFE研究显示，尿酸是卒中的独立预测因素。科素亚独特的降尿酸特性可以推测LIFE研究中在主要复合终点方面的效益可能不应归于ARB类药物的类效应。-摘自Sverre Kjeldsen,et al.,Sverre Kjeldsen et al.Vascular Health and risk management 2007;3(3)299-305,血液透析治疗,对于因恶性肿瘤使用溶细胞药物治疗而产生的急性高尿酸血症或肾衰引起的高尿酸血症必要时可以考虑血液透析治疗。,其它促进肠道排泄尿酸药：如一些活性炭类的吸附剂，可以在肠道吸附尿酸等有害物质。单独用降尿酸作用弱，和别嘌呤醇合用效果好。,结语,尿酸结石是唯一可以通过治疗将其溶解排出的结石，因此对于高尿酸血症应给予足够的重视。单纯由急性高尿酸血症引起的急性肾功能衰竭，通过积极治疗，完全可以治愈。对于慢性肾脏疾病或者已经引起肾脏损害的高尿酸血症，也应采取积极措施，可以在一定程度上减缓肾脏疾病的进展、保护其他器官如心血管系统的功能。,Thank you for your attention,