CRA临床监察员（资料汇总） .doc

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1、CRA-临床监察员CRA的任务就是-让我们不敢得罪的医生们，按照我们不敢得罪的药监局的要求，完成临床试验。目 录一.什么是CRA？二.CRA的主要工作职责三深入理解CRA四CRA面试常见问题五CRA薪资水平 六CRA的具体工作内容七CRA工作手册 八CRA的职业规划九CRA入门准备十CRA面试常见问题及参考答案十一.网友对于CRA的观点十二CRA需要具备的技能附案例CRA前辈一周的工作流程一.什么是CRA？临床监察员(Clinical Research Associate，CRA)是由药品研究注册人任命的，主要负责与临床研究承担单位的联系工作，其任务是保证临床试验严格遵循以批准的实验方案，并及

2、时报告和监查试验的进行情况和审核数据，确保临床研究报告真实、客观。在药品临床试验管理规范（GCP）中还明确规定,为确保监查员工作的规范化，必须制定详细的标准操作规程(Standard Operating ProcedureSOP)，以确保整个试验研究是在监查员监督下按临床方案进行。1.职位描述1、进行临床监查工作，包括医院筛选、协议谈判、资料交接和管理、临床试验前、中、后期的监查工作，按照要求进行监查并填写相关资料，保证临床试验的顺利进行，并符合国家的相关法律法规和公司的利益。2、与临床医院及相关临床试验人员保持良好的关系。3、与其他岗位及合作单位有关人员沟通，解决临床试验中出现的问题。4、与

3、地区进行沟通和协调，使临床试验与地区销售能够互相促进，避免冲突。5、跟踪项目进展，及时将有关问题上报主管领导，并协调解决问题。2.基本要求1、医学、药学等相关专业专科以上学历;2、具有很好的文字撰写能力;3、做事认真负责、善于与人沟通;CRA是申办者与研究者之间的主要联系人。其人数及访视的次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循

4、已批准的方案和有关法规。二.CRA的主要工作职责1、临床试验单位临床试验的监察;2、临床数据的整理与统计;3、政府相关部门的技术沟通与支持;4、与产品有关的技术资料的调研与撰写.具体来说，主要负责：临床监查工作，包括医院筛选、协议谈判、资料交接和管理、临床试验前、中、后期的监查工作，按照要求进行监查并填写相关资料，保证临床试验的顺利进行，并符合国家的相关法律法规和公司的利益。CRA在中国又叫“MONITOR”,药品注册申请人或专业的临床实验代理机构均有此职位，属临床试验的最基础工作，不仅需要懂得GCP的相关要求，更要熟悉所试验药品的基本知识、临床方案、CRF表的理解，同时还应该熟悉与研究者的沟

5、通与交流技巧。 CRO（Contract Research Organization）, 合同研究组织。出现于上世纪80年代，一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定，其目的是通过合同形式向制药企业提供新药临床研究服务。CRO 可以作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。简而言之，CRA是指sponsor透过CRO等方式雇用的从事监督、监测、协助和管理临床试验的工作者，介于受试者与研究员之间。职责是确保临床试验有序进行。三深入理

6、解CRA首先，作为一个准备应聘临床监察员这个职位的毕业生，最基本的要明白，这个职位是干什么的。我先说自己的看法，我的理解，监察员的工作，广义的来说，是从事临床试验组织工作的一个行业，也就是说，从一个项目，从拿到国家的临床批件开始，到整理出临床试验所必须的资料上交给注册部门，这中间的所有环节，都是一个监察员所需要涉及的，包括基地和研究者的筛选，费用的调研，方案草案的制定，试验具体的实施过程中所牵涉的一系列问题，试验结果材料的整理，等等，有的可能还包括和销售部门一起组织总结会的召开等；而这中间，有一部分是属于总经理的事情，有一部分是属于项目经理的事情，但是，虽说一个新的监察员不会被直接安排负责整个

7、项目，但是并不代表着工作的时候完全不会涉及，因为有的老板会让你帮助他们做其中的一些具体的工作，比如说在筛选基地的时候，很有可能让你以私人的身份去打电话到那些目的医院的检验科去了解检查项目的收费情况，从而在费用谈判的时候不至于太被动，也可能会让你翻译一些相关的国外文献以制定研究方案和研究者手册等。而狭义上的临床监察员的工作一般是负责上面所说的那些环节中间的一部分，而其中最核心的是去医院检查项目的执行情况，包括资料的完整性，内容真实性，时间的逻辑性，医生的合作性等，发现试验中所存在的各种不同的问题，包括坏的问题比如不良反应、好的问题比如新的适应症等。这其中，你未来所做的事情最大的差别的原因可能是你

8、所在的单位不同而引起的，一般来说，大的公司分工比较明确，做的事情比较专一，小的公司分工较为模糊，所涉及的面更宽。四CRA面试常见问题基本问题1 请简单做一下自我介绍。2 请谈一下你对CRA这个职位的理解.3 对于这个职位的性质你是怎么理解的？中文问题：1）你认为作为CRA最重要的素质是什么？/你如何定义优秀的CRA？2）是否参加过GCP培训?3）工作经验？（时间，曾经参与项目，收获，举例）？/please briefly introduce yourselfin english.4）因何种原因离职？离职时间如何？5）如何得知这个企业招聘，了解企业多少？6）期望薪金或者其他待遇？7) 你的工作职

9、责是？（what doyou do in your last job)8）你作为最大的优点和缺点是？举例说明9）为什么要加入我们公司？专业问题：1）如何筛查医院？2）如何应对医生的错误习惯？如何沟通？3）GCP基本原则？4）病人入组慢，采取何种措施？5）要求现场口译英文文件（通常是GCP或者SOP的一到二页）6）或者笔译一些英文医学文件？外企面试会遇到翻译（中译英，英译中）和英文回答问题，这个需熟练掌握ICH-GCP，但提醒的是，要想在那有很好的发展，必须有很好的医学英语7）你在临床试验碰到的最困难的事情是什么？你是如何解决的？8）启动临床试验的文件要求？9）不良反应与不良事件的区别？10）结

10、题时，最重要的问题？11）如何设计方案？方案包括那些内容？12）研究者有那些职责？13）监查员有那些职责/监查的目的？14）serious adverse event and severe adverse event的区别？如何报告？15）临床试验主文件包括哪些？8-15回答也是需要熟练掌握ICH-GCP你认为作为CRA最重要的素质是什么？/你如何定义优秀的CRA？1）细心严谨，并具有应对突发事件的处理能力；2）良好的医学专业知识，熟悉GCP，英文达CET-6，并具有快速学习和掌握新知识的能力；3）良好的高效沟通能力，独立工作能力和团队合作精神优秀的CRA则应在上述基础上增加：1）真诚热爱临床

11、研究工作，并为之继续努力；2）优秀企业（500强或优秀CRO）3年以上CRA工作经验，完成2个以上的临床试验；3）扎实丰富的医学专业背景并继续在此领域深造。如何筛查医院？（我的理解是如何判断基地中的sites是否适合开展自己的临床试验？）主要参考4个因素：1）该中心的主要研究者或研究者是否有相关的资格和经验（包括对临床药物的熟悉和GCP培训等）；2）是否有足够的时间按期完成试验；3）是否有足够的病源按时完成入组；4）是否有足够的设备和仪器供试验使用。启动临床试验的文件要求（我觉得这个问题可以用来回答“临床试验主文件包括哪些”）：1）批文（SFDA批文，IEC批文）2）试验文件（试验方案，ICF

12、及招募广告和程序方案等，CRF，IB，以及所有已通过伦理的相关修订和增补）3）签字合同（研究者合同，财务规定）4）Medication List（试验用药品接收清单和分发记录表等）5）实验室文件（正常值范围，质控证书等）6）研究者简历，登记表和相关文件7）自己公司的表格和操作规范（监查报告，监查登记表等）不良反应与不良事件的区别？二者的区别关键在于是否与试验用药物有关。不良事件(Adverse Event，AE)：受试者在临床试验时发生的未能预见的医疗事件，但与所用药物不一定存在因果关系。事件可以是症状、体征、试验室异常以及可能与试验用药品有关的一种暂时性疾病。不良反应（Adverse Dru

13、g Reaction ADR）：指合格药品在正常用法、用量下所出现的与用药目的无关或意外的有害反应。当不良事件被评价确定为与所试验的药物有关，则称为药物的不良反应。serious adverse event and severe adverse event的区别？如何报告？（说实话，这题没明白，所以只就SAE回答了）严重不良事件（Serious Adverse Event），指在任何剂量下发生的难以处理的医疗事件，无论与治疗有无关系。包括: 1）死亡; 2）危及生命; 3）导致病人住院或延长住院时间; 4）导致永久或严重残疾/功能障碍; 5）导致先天异常/畸胎，影响工作能力、或、导致先天畸形;

14、 6）其他。SAE的上报：研究者除立即对受试者采取紧急处理措施外，必须立即报告Sponser，IEC，并在24小时内上报SFDA安监司，通常SFDA注册司也是需要上报的。研究者有那些职责？1）熟悉protocol，严格按照方案实施临床试验，必要时可参与对protocol的修订；2）熟悉试验用药的特性和用法；3）协助sponsor获得IEC批准；4）负责获得受试者签字的知情同意书；5）确保试验点具备良好条件，包括足够的人员和适当的设施；6）具备足够的病源以按时完成受试者入组；7）有足够的事件保质、按时完成临床试验，并提交合格准确的临床试验报告（对多中心试验，由主要研究者来负责报告的完成）当然，研

15、究者必须具备特定试验所必须的教育、培训和临床经验。监查员有那些职责：一、试验准备确认sites具备实施试验的条件：人员配备和培训，设备齐全，病源充足，研究者熟悉试验用药品、临床方案和相关文件二、试验开始1）制订访视计划2）确认受试者签署ICF，了解入组现状和试验进展，3）SDV：确认试验数据和CRF填写的真实、完整、准确，原始文件的保存4）确认AE和SAE记录并符合上报规定5）试验用药品核查：是否按规定储存、分发和回收，并详细记录三、试验结束回收药品，保存试验资料，协助汇报试验数据和结果监查的目的：1）确保试验遵循临床方案，GCP和相关管理法规2）保障受试者的权益和安全3）试验记录和报告数据真

16、实、完整、准确，并与原始资料一致试验中对试验用药品如何管理？试验用药品何时才允许发送到医院？1）严格管理：保证仅供受试者使用，通过药品计数确保受试者的依从性。2）专人专地：由主要研究者指定人员进行管理，详细记录药品（包括阳性对照品和安慰剂）的接收、发放、储存、回收及销毁情况。药品应保管在安全盒储存条件符合的地方。双盲试验中，应保证药品的按随机编号顺序发放。3）有效计数：试验结束后要求受试者归还剩余药品和已用药品的包装盒，以进行计数。获得SFDA批文和IEC批文后，试验用药品才能发送到医院。可以说，上面所说的这个问题可能是一个应届生应聘监察员这个职位的时候，所被问到的最多的一个问题，一般的面试人

17、员都是先让你做一个自我介绍，然后就让你谈一下对这个职位的理解，去年我找工作的时候，几乎每一次都会被问到这个问题。那么，第二个问题接着就来了，对于这个职位的性质，我们是怎么理解的。和前面的那个问题不一样，前面说的是做什么，属于有规定答案的东西；现在问的是对于职位个人的看法，完全是个人感想，每个人都有自己不同的理解。这个问题很难回到，包括到了现在，我加入这个行业已经好几个月了，都不敢说假如再次面试的话，我的回答能够让对方感到满意。我对这个问题的理解是：这是一个处在销售人员类似的身份地位，却非要去做有着管理人员职责的工作不可的职业，用一句文艺理论上常用的话说就是“戴着镣铐跳舞”。像前面所说的那些工作

18、，其实，什么制定方案、什么整理材料等都是比较简单的事情，在这个行业中间最难的是如何和那些医院的医生们打交道。众所周知，医院的医生们都是牛气哄哄的人物，而我们所合作的往往都是在某个领域内有一定权威的专家们，属于牛人中的牛人们，他们对于我们来说是得罪不起也绝对不敢得罪的家伙；但是，我们的另外一头，是药监局，属于国家机关，那更是说一不二的地方，所以，我们的任务就是，让我们不敢得罪的医生们，按照我们不敢得罪的药监局的要求，完成临床试验。于是，这个行业是一个很考验人的能力的行业，我们对于医生采用各种办法，使尽浑身解数，包括好言好语请求，拿着国家局的牌子吓唬，使用经济方法刺激，哭丧着脸苦苦哀求等等。总之就

19、是想方设法的让他们能够按照要求国家局的要求，不出任何差错或者尽量减少差错的把这个试验给做下来。这中间可能还要考虑到公司的经济支出，注册和销售部门的特殊要求等等，总之来说是多头受气，一切的问题自己想办法解决这就是我对这个职位的理解！五CRA薪资水平 CRA的薪水不是想象的天堂，赚的绝对是血汗钱。在大的药企或CRO，工作非常辛苦，而且强度很大，压力也很大；尽管出差多数是出去一两天，不占用周末和假期，但是timeline压得根本没时间出去，每天都是酒店和医院两头跑。绝对会感觉对得起你拿的那些薪水。CRO 新人：薪水在5000左右（税前）。大型药企多数有年底Bonus，新人可拿到70009000（税前

20、）；有3年或以上经验的CRA，去了大型外资药企，平均的薪水：10000（税前）；待升到Senior CRA通常正规的CRO：60008000（税前）。药企的高级CRA也差不多会多2000左右，但是药企中很多CRA同时管项目，可以是CRA也可能SCRA，资深的CRA，可达到：1000012000（税前）；到项目经理即Project Manager（在药企没有这个Title），在CRO通常可能需要入行1年到3年，在药企很可能需要35年，薪水都差不多，大约：1200015000（税前）；再上升到临床研究经理即CRM及高级CRM，CRO里大约1500018000（税前），大型药企分工比较细，会细分到事

21、务、培训、产品安全、产品注册、产品医生或医学总监等岗位，薪水跟工作量以及公司本身都有些关系。特别指出的是：项目经理之后有一些公司除了Salary就会有项目提成，年底也会有额外的Bonus，还会有相当不错的Well-Being，除了Social Benefit还有各自企业不通的Welfare Plan。六CRA的具体工作内容1、制定临床研究计划 在临床试验启动前，临床监查员应制定科学、可行、全面而详细的临床研究计划。包括：临床进度总体时间安排；临床启动计划；临床监查计划；临床统计计划；临床总结计划；临床费用预算；可能出现的问题及解决方法。 2、准备研究者手册 通过查阅相关专业文献资料，临床监查员

22、负责编写研究者手册。主要内容包括：背景资料；化学资料；药学资料；药理毒理学资料；临床及对照药相关资料、相关文献等。 3、选择临床单位（包括牵头单位） 拜访拟定各临床单位，并考察其：合作态度、团队精神；人员资格、数量、工作经验；试验场所、床位；临床试验检查仪器和设备；日门诊量等。 在充分考察上述条件的基础上，选定牵头和临床参加单位。 主要研究者的选择：（与市场部沟通） 基地名单 新药审评中心 医学会 其他公司的合作经验 n 其他研究者的选择 主要研究者的推荐 基地名单 其他公司的经验 最好能有自己的意见（最好能让主要研究者采纳你的建议，但是如果你的候选人和主要研究者有矛盾时，千万不要对主要研究者

23、进行推荐） 获得研究者联系的信息，包括电话、E-mail、单位地址和邮编等准备拜访n 临床研究相关文件准备 熟悉药物的机理和作用（是医生对你尊重的起码条件） 临床研究方案的设想 明确拜访目的 应具有职业化和自信拜访n 选择合适的时间和地点（选择专家时间比较充分的时候；在建立自己的科学形象前不要轻易在饭桌上与专家谈） 准备好交谈内容 研究者交流需解决的问题 兴趣（事先了解专家的兴趣、观察专家办公室内物品捕捉专家的兴趣所在） 团队情况 时间和竞争试验的情况 既往的临床研究经验 在拜访后，完成随访记录，存放在申办者文档中 在拜访过程中，应注意探求研究者的需求，根据情况获得成功的沟通！（通过探求选择切

24、入的话题、注意自己沟通时的语气）。 4、选择统计单位通过多种渠道详细了解并核实：统计单位资质条件（专业基础及人员配备组成等）；合作态度；工作效率；工作程序等。 在充分考察上述条件的基础上，选定临床统计单位。 5、起草临床方案 设计CRF表（草案） 监查员独立或会同主要研究者拟定临床方案（草案）；监查员根据临床方案设计CRF表（草案）。 6、与各临床中心协商确定临床协调会召开时间和地点召开临床协调会，拟定会议工作安排及分工；准备临床协调会相关资料（临床草案及病历报告表专家人手一份，药物研究者手册、会议签到表、准备研究者签名样张等）； 召开协调会并讨论临床方案及相关问题。如适应症、入选标准、病例报

25、告表的填写等 7、修订临床方案及CRF表 根据临床协调会意见，由监查员负责修订临床方案及CRF表，并经主要研究者同意后确定。 8、申请伦理委员会通过 准备伦理委员会开会资料，包括：临床研究批件；临床研究方案；CRF表及原始病例；临床研究者手册；知情同意书样本；临床样品检验报告单。将上述资料整理并提交牵头医院伦理委员会，同时缴纳一定伦理委员会咨询费用，即可申请伦理委员召开会议并讨论通过，有些医院监查员需要到场。 9、SFDA备案 准备以下相关备案资料： 临床研究批件；申报者委托函(CRO) ；试验药对照药委托检验报告书；申办者和对照药生产厂家证照；研究者手册；病例报告表；原始病例；临床研究方案(

26、巳签字)；主要研究者履历；伦理委员会批件；知情同意书样本。将上述资料整理齐备后，提交国药局及各临床单位所在地省级药监局备案。 10、签订临床研究协议 监查员起草与各临床中心研究协议，并经公司和医院双方同意后签订协议。协议签好就可进行下一步工作。 针对费用：知道市场价（建议不要通过同行了解，可以通过询问一些做过类似研究的研究者来了解） 不要抬高或过分压低研究者费用；充分发挥费用的作用（钱要用到刀刃上，比如在一些受试者的交通费上可以适当投入以保证依从性）。 11、印制正式CRF表 临床监查员同印刷厂家一起印制并校对正式三联无炭复写CRF表。 12、准备临床样品 根据临床试验类型（随机或双盲等）计划

27、临床样品数量和包装形式；做计划购买对照药品(原开发企业的品种、具有明确临床试验数据的品种、活性成份和给药途径相同但剂型不同的品种、作用机制相似适应症相同的其它品种)；设计各种规格临床研究用样品标签；设计各种大小临床样品包装盒；协助统计专家编制随机表；协助统计专家对临床样品编盲；填写盲底交接记录表。 13、发放临床样品及相关表格 将临床药品发放各临床中心并填写交接记录；并提供临床前基地备案所需的相关资料，同时发放临床研究者手册、临床方案(各家中心巳盖章)、正式CRF表、原始病例、知情同意书、药物发放回收记录、筛选入选表、受试者签认代码表、药物销毁记录表、研究者履历表及签名样章。 14、培训研究者

28、监查员分别召集各临床中心研究者，对其进行相关药政法规及临床方案和CRF表知识培训； 对研究者进行培训；对各临床中心提出的问题进行答疑。 15、获得各中心临床检测正常值范围 对所有临床研究中涉及的临床实验室检查均要取得各中心正常值范围及实验室的质控文件；有些是自己弄并到药剂楼处或基地盖章；对各中心不同正常值范围进行调查核实；将此正常值范围表提交临床统计单位。 16、拟定招募受试者广告 如采用，则监查员应负责起草及处理张贴招募受试者广告相关事宜。 临床试验进行阶段17、制定访视时间表制定访视计划；制定CRF表收集计划； 将上述计划明确告知各临床中心。18、临床质量控制 监查员监查研究者对试验方案的

29、执行情况；确认在试验前取得所有受试者的知情同意书；了解受试者的入选率及试验的进展状况，还有入选者脱落率高与否；确认入选的受试者合格；确认所有数据的记录与报告正确完整，入选者的不良反应多不多,并判断与药物关系大不大，并与负责医生进行沟通，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期；确认每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、伴发疾病、失访、检查遗漏等均确认并记录；确认入选受试者的退出与失访均已在病例报告表中予以说明； 确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案； 核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回

30、，并做相应的记录； 协助研究者进行必要的通知及申请事宜； 监查并如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正； 监查员每次访视后均要作一书面报告递送研究者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等，并存档，下次来查看研究者是否按要求巳改正。 19、进度调节 根据不同医院进度，经相应临床中心同意后适当进行病例调节。 20 中期或年度临床进度报告 与各临床中心协商确定临床协调会召开时间和地点；及作好费用规划。监查员做好中期报告,涉及的内容有临床启动的时间，每家中心入选的进度情况,包括做完的和正在进行中的病例数，及脱落人数，以及在监查中发现的问题在会

31、上提出,如没按方案规定进行试验,知情同意书中医生信息没填写完整，签署日期在第一次诊断之后,及如何解决脱落率高的问题，及各中心入组进度相差大的问题。各参加中心对自己做一个小结,并对存在问题进行讨论,以获得解决办法。根据临床进度情况，向SFDA报告中期或年度临床进度情况。临床试验总结阶段 21、回收CRF表 监查员回收CRF表，与原始病例核对看是否数据真实，并做专业和技术审核。 没问题后将CRF表撕成一式三份，将一份寄往统计并附上正常值范围 22、答疑揭盲 统计完成数据录入后，会产生答疑表，监查员协助主要研究者进行答疑，答疑的问题涉及到数据的缺失，不良反应消失时间没填、数据正异常的判断、知情同意书

32、的签署时间、超出正常值范围但判断为正常、时间窗等疑问，答疑并确认没问题后监查员会同主要研究者、统计专家共同揭盲，确定A、B药，并填写揭盲记录。 23、编写总结大纲监查员独立或与主要研究者一起共同编写总结大纲； 编写统计计划书：同统计专家一起，根据临床试验目的和总结大纲，编写并审核临床统计计划书。 24、录入数据统计专家建立数据库；数据录入；监查员对数据库进行审核；监查员协同并监查数据录入。 25、编写程序 统计专家编写统计运算程序。 26、运行统计程序，监查员应对出现的问题协同解决；统计：对统计检验发现的问题，监查员负责协同研究者进行答疑。 27、审核统计报告统计专家出具统计报告；统计报告，监

33、查员负责对统计报告进行审核并提出具体意见。并将统计报告给组长单位主要研究者,以进行临床试验总结报告的撰写。 28、起草临床大总结和分总结 临床监查员独立或协同研究者起草临床总结； 临床总结最终由研究者审核并确定。 29、临床总结会 根据需要，临床监查员召集各临床中心研究者和统计专家召开临床总结会；会议程序同临床协调会。在会会上进行第二次揭盲，确定试验药和对照药。 30、申报资料完成 监查员负责将最终定稿临床总结打印校对完毕并装订成上报材料；并到每家临床试验中心盖章,并协助医生填写各临床试验中心小结表，最后协助基地老师完成该项目的资料归档。临床试验完成后整理资料报生产注册组。 临床试验结束后 3

34、1、向伦理委员会报告试验结束函向伦理委员会报告试验结束后的严重不良事件报告。 32、记录试验用药的处理详细记录试验用药品的回收、存放；试验用药销毁：详细记录临床药品的销毁方法及经过。 33、文件存档 临床试验中所有文件均需按GCP要求存档，并指定专人负责。 其他工作 34、制定标准操作规程（SOP） 临床研究每项工作均需制定标准而详细的书面规程，即标准操作规程（SOP）。 35、文档管理 严格遵循“No record，No action“之原则，对临床中涉及的每项工作均进行文件归档管理，并按照GCP要求存放。 36、药政法规学习 & 学习与培训专业学习（医学、药学、统计学等）每个项目临床启动前

35、，临床监查员均需要对该项目涉及的各项知识进行学习、培训，并经过考核合格后方可进行该项目的临床监查。七CRA工作手册 在这一章，我们将探讨CRA在工作中会遇到的比较严重的问题。我们称之为“误差、违规操作和欺诈”。我们的讨论也只局限于在各研究工作中心所发生的事件。我们关注的是CRA在发现和提出问题的过程中所承担的责任。现在，我们从定义事件开始，从而再看每钟情况是如何影响临床试验及CRA的工作。定义：如果你查询词典，你会看到是如何定义“误差”、“违规操作”和“故意犯错”的。误差：一种非意愿的，非认为因素引起结果发生变化的行为，不可控因素的影响造成的变化偏离标准值或 定值的数量。违规操作：有意图地犯错

36、。故意犯错：为了达到某种目的，蓄意掩盖真相的行为。你可以看到，这些行为的严重性递增，同时对试验和CRA的影响也随之加深，我们将分门别类地探讨这些问题。误差如果你考虑如何定义误差，那么它又层含义：其一，误差是偏离了真实，其二是非人为的，毫无疑问，CRA在监查中，一定会发现一些误差，事实上，CRA可以期望在其监察的研究中心中发现一些误差CRA最常见的误差就存在于CRA表中。虽然这样的误差并不是在试验过程中仅存的问题。误差同样存在于给药，研究文件，方案的指导或者试验中的其他方面。现在，我们从CRA表来看一些试验过程中的常见误差。常见的类型有“数值缺失”“不准确填写”“自相矛盾”“溢值数据”“逻辑错误

37、”和“无法解释的数据”。比如：一个我们在每个试验中所问的标准问题，举例说明在试验中遇到的以上问题。问题是：性别 男（ ） 女（ ）这非常直观和清楚。假如写错误的话缺失 性别 男（ ）（女）要注意的是，没有作标记这个地方没有回答。自相矛盾的千年个克微秒年个 是在前面填写了性别为女，但在后面却又填写了“男”。虽然大多数CRA不会直接重复问“性别”，但“性别”的答案却隐含在了一些问题的答案中。最常见的问题是：在排除/入选标准中问候人如何是女性，是否已做了“写检”。如何回答：是的，但在选项中又遇到：“男”，这就自相矛盾了。性别 男（ ） 女（ ）错误的发生很容易选择了错误地选项从这个问题中，我不容易发

38、现“溢值错误”。其问题出在答案应该在一个区间范围内，但却超出了范围。比如：答案“将患者的疼痛分为10级”但记录却出现了“12级”或者有非逻辑的，答案“比较好”或“不好”，这些回答却是没有任何意义的。多数时候，无法解释的填目也是不合逻辑的，书写潦草也容易导致无法辩识。比如：性别：男（） 女（）大体来说，误差可以从很小的出入到明显自相矛盾。由于误差分认为造成的，所以要在试验过程彻底消除，降低误差属于是不太可能的。在第10章，我们将讨论CRA如何帮助临床基地尽量避免误差地发生。并且还要讨论误差造成的影响和误差的代价。这对认识CRA为降低临床研究基地在CRA表上填写与误差所做出的 有很大帮助。总的来说

39、，误差是比较容易发现和修正的。虽然，取决于参数，但误差一般不会对研究造成很大的影响，因为误差是可以确定的。CRA工作到位，那么随着试验的进行，误差是会逐渐降低的。接下来CRA要做的事情就是如何降低和消除误差：回顾一下前面个入组的病人的情况。做一个非常全面仔细地回顾。即使把问题反馈信息给研究者。这可以起到事半功倍的效果。多数误差，尤其是实验刚开始的时候所犯的错误，却是由于理解不够造成的。如何尽早纠正，那么以后也就不容易发生了。找到系统错误并且建立研究者正确记录数据的方法。同样，系统错误也是由于理解错误引起的，及时的反馈问题，也有助于纠正。比如：CRA会出现如下问题。在上次随访以来，有没有改变，伴

40、随药物治疗？这个研究者可能只论述了解的或者停止做药物治疗的情况，大拿没有记录其剂量的改变，一旦问题搞清楚了，以后也不会再犯了。在试验开始前培训参加试验的人员，在发生以下情况，得再次培训A、错误的理解太多 B、新的研究者加入C、研究计划改变D、需要更仔细的工作，这个很重要，尤其是误差是由于工作中的专业心。CRA必须明确的一个问题：在研究基地修改误差是非常花费时间和金钱的。第10章会详细讨论这个问题。CRA还会面临其他很多临床试验中的问题，包括发药，与研究相关的文件，方案的执行等相关问题，记住一点：访问研究基地的CRA实际就是申办者的代表。没有人能比监查这个研究基地的CRA更能消除试验中的误差了。

41、这是CRA的职责：留意那些可能发生问题的地方留意和警惕问题的发生在研究基地建立良好人际关系，以便于解决发生的问题培训研究基地人员去降低和解决将来发生问题总而言之，大多数的误差多都是由于理解错误及粗心大意。误差时研究的影响是比较小的，因为一旦问题被发现，是很容易纠正的。通过培训人员和反馈问题就可以消除，至少是降低问题的发生。CRA的双重职责是监责和培训，更纠正错误的实际工作应当由研究者来完成。 这种问题难道不能在例行检查中被发现吗？也许不太可能，除非CRA正好去查后存放样本的冰箱才有可能发现，但如果这些样本被转移或销毁的话就根本没有可能被发现了。另外，如果CRA访视的时候来就诊的病人很少，那么就

42、要格外注意了。以防弄虚作假！受试者是否真的存在？那些弄虚作假的人对如何掩饰他们的欺诈行为十分再行。然而，CRA同样可以有办法去揭露这些隐藏着的欺诈行为。首先，CRA要思考的是：受试者是否真的存在？当你在现场监察的时候，去寻找那些实在的受试者或病人是否就诊的依据。是否有病人在等待就诊？研究人员是否在忙着处理试验中的问题？办公室的电话是否在工作？病人是不是有详细的访视日程安排？当CRA复查原始文件，特别是办公日志，那里你可以发现很多你需要的信息。办公日志可以查到受试者的姓名，地址，电话，社保卡号，出生日期和保险等详细资料。如果你发现办公日志上没有记录，那么就要引起注意了。再仔细看，这个办公日志是伪

43、造的吗？是否及时记录了相关信息？笔迹是否相同？是否用同样的笔书写的？实验室的报告是可靠的吗？CRA要注意病人的记录表是否和办公日志记录相符合，这一点也很重要。仔细将研究访视日期和日历相对照比较。受试者是否按时来就诊？来就诊的日期中是否经常有在周末，节假日？从这些细节，你可以发现很多破绽：研究者可能在周六，甚至傍晚下班后接待受试者，但要在周日，或者重大节日（比如周六、五一、春节）访视是不太可能的。再看看受试者的入选速度是否正常？是否比预期地快或者比同期其他中心快许多？为何他可以如此快地入组而别却不行？机警的CRA会去思考这些问题，去查原始文件，去核对数据。同时还要看访视的脱落率，是不和预期得一样

44、低，是否比其他中心低许多？数据在审核数据的时候还有些细节要注意比如在血压数据的记录。有的数据你仔细一看，都是以“0”或“5”结尾的，但事实上对血压来说不可能都以“0”或“5”结尾。同样，在审核其他数据资料时，你看到的数字的尾数应当是随机的，而不是“0”“5”，或者尽是“7”“3”，比如：另外一些有规律的数字（很多“77”或“13”还有其他一些令人疑惑的数据。另外要注意太多或者太少离群值的问题（离群值是指那些超出正常范围的数值），如果你所做的研究是与研究高血压相反的，就是调查“正常血压”的受试者，那些在你的受试者中必然有一小部分人的血压不正常，要么偏高，要么偏低。如果你发现离群值太多的话，那么你

45、最好做进一步的调查。同样道理，如果几乎没有离群值的话，那么也要查原始文件，询问研究者如何解释。经常被伪造的数据：（1）入选标准A、忽略一些不合要求因素，比如在入选前不能接受药物治疗。B、年龄被改动到符合条件的范围内。体重也被更改。由于出生年月多次出现在原始文件中，所以不容易被更改。 而体重本来就是变化的，所以经常被有意无意得更改。C、药物洗脱期的日期被更改。例如：在抗感染药物治疗试验中，不能伴随其他任何抗生素的使用。但这个受试者用了抗生素，却没有记录在CRF表上。D、药物，酒精过敏史和精神神经疾病被隐瞒了。如果这是一个住院人的话，这些都是在病历记录上很清楚记录了，但如果是门诊初诊的病人的话，就

46、无证可查了。安全性检查 （1）用以前的检查报告或者其他人的检查报告来替代受试者的报告单。比如实验室报告单，心电图等等可能是这个受试者以前的报告，也许就跟本不是这个受试者的报告单，而是用他人的，就像上文所提到的血样偷换的问题一样。 （2）血样和尿样用其他人的替代，当受试者不合入选标准的时候会发生，这会让人感到好像每人受试者都符合标准，事实上根本就不是这回事。从一个符合标准的患者所取得的样本，可能被分成几份，然后分别贴上几个受试者标签，冒充受试者的样本。数据审查 （1）访视日期会被更改，从而看起来符合访视流程安排。这使受试者的依从性看起来很好，而且不会脱落。 （2）捏造访视。这个很容易在通过电话访

47、视，或者不需要实验室检查的访视活动中发生。 （3）捏造药物治疗情况。把没有按照要求服用药物的记录改为符合记录要求的。这也会掩盖很重要的不良事件。（4）捏造访视日记。在访视日记上的知情同意可以从笔迹上看出来是一个人手写的，把所有笔迹对比一下就可以发现。对违规操作或弄虚作假行为的置疑当CRA发现某个中心有些问题不对劲时，他会做出些什么事情来解决问题呢？首先，他应全面地审查整个试验，在审查源文件的时候一定要全面，仔细看所填写的每个变量值，还要跨访视的审查，把前后访视联系起来看，根据你所知道的受试者的情况比较新的数据和老的数据有没有问题。你会从中发现数据中一些不寻常和奇怪的数据。CRA还要审核实验室报告和其他检查报告，并且确认受试者信息的真实性（姓名、年龄、性别、社保卡号、出生日期等等是否相符合）。如果有人伪造数据，那么他往往会忽略一些细节。如果发现问题，请研究者或其助手回答你的疑问，并且逐一记录在案。如果你仔细审查了，但问题没有解决，那赶快找人帮忙吧！问问你的上级主管或者其他资深CR