人类基因组计划课件.pptx
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1、,Human genome project,人类基因组计划,河南师范大学生命科学学院 xx,1,感谢你的观看,2019年6月29,一、何谓人类基因组计划 1、人类基因组计划:(Human Genome Projet)简 称:HGP。测定人类基因组核苷酸的排 列顺序、基因排列顺序、揭示基因的功 能以及基因间的相互关系,从而解码 生命的计划。2、基因:(Gene)DNA上具有一定的遗传效应的核 苷酸序列 3、基因组:(Genome)又叫染色体组,指 一个生物 物种配子中的 一套染色体或全部基因。1920年,德国遗传学家温克勒把Gene和 Chromosome缩合 创 造了基因组这个词。在人类指包括
2、X、Y在内的24条染色体,2,感谢你的观看,2019年6月29,4、基因组学:(genomics)从整个基因组的视角来 研究遗传学的科学。研究基因组及其基因 的科学 5、结构基因组学:(Structural genomics)研究基 因组的物理特点的科学 6、功能基因组学:(Functional genomics)研究基 因组中基因的产物和表达模式的科学(后 基因组计划)7、基因组文库:(genomic library)整个生物体基 因组随机产生的重叠DNA片段的克隆的总和,3,感谢你的观看,2019年6月29,8、基因库:gene bank 某一生物群体中全部个体 所共有的全部基因 9、蛋白
3、质组:proteome 在某种细胞或组织中整个 基因组所产生的各种蛋白质的组合。由基 因组编码的全部蛋白质总合 10、蛋白质组学:proteomics 研究一个基因组中基 因编码的所有蛋白质的结构、功能以及相 互作用模式的科学 11、转录组;transcriptome 某一特定组织在某一 特定时间由基因组转录形成的全部RNA总合 12、工作草图:人类基因组计划最终目标的中间阶 段,4,感谢你的观看,2019年6月29,13、完成图:高水平、高质量、精细的人类基因组 框架 14、酵母人工染色体:(YAC)能携带人类基因组 1000000碱基的、能在酵母菌中复制的 一种载体 15、细菌人工染色体(
4、BAC)能携带人类基因组 300000碱基的、能在细菌中复制的一种载体 16、塞莱拉公司:(Celera 公司)1998年Craig Venter创建的快速测序的专门公司。Celera 在拉丁语意为快速的、发现了 决不等待。与美国国立公司公开竞争。,5,感谢你的观看,2019年6月29,二、人类基因组计划的由来 1、19721982年,美国庞大肿瘤研究计划最后失败 80年代,由于分子生物学的发展,人们试图彻底 解决生物学问题,提出了遗传工程计划、讯号传 导计划、脑的十年计划、蛋白质计划等,都没有 解决根本问题,特别是美国庞大肿瘤研究计划最 后失败,使人们思考从另外一个角度解决问题 2、1983
5、年,美国能源部负责核武器研制的两个国家 实验室洛斯阿拉莫斯实验室、劳伦斯利佛摩尔 实验室,提出,要研究日本广岛、长崎幸存者基 因突变情况,必须把人30亿碱基对搞清楚。1984,6,感谢你的观看,2019年6月29,年12月国能源部讨论此方案,1986年3月决定实施 3、1986、3、7美国著名生物学家杜尔贝(Dulbecco)在科学杂志发文癌症研究的转折点人类基 因组的全序列分析。“现在我们不应再东一棒子 西一榔头按喜好去研究各自感兴趣的基因,这样只 会事倍功半,我们应集中力量去解读整个人类基因 序列,描绘出人类自己的设计图,这才是正道”。“这一计划的意义,可以与征服宇宙的计划相媲美 我们应该
6、以征服宇宙的气魄来进行这一计划。”“这样的工作任何一个实验室都难以承担,它应该 成为国际性的项目,人类的DNA序列是人类的真 谛,这个世界上发生的一切事情,都与这一序列息 息相关,7,感谢你的观看,2019年6月29,4、1987年3月美国能源部、国家健康研究院拨款550 万美金筹建人类基因组计划实验室。能源部健康 和环境研究室主任Charlis Delisi在计划启动上 作了关键作用,因此,他被称为人类基因组计划 之父,8,感谢你的观看,2019年6月29,5、1988年12月美国国家科学研究委员会组织撰写(人类基因组做图测序)报告全面介绍人类基因 组计划成立“国家人类基因组研究中心”由华生
7、担 任第一任中心主任 6、1990年美国国会正式批准人类基因组计划,10月 1号人类基因组计划正式启动,计划在15年内,投资30亿美金,破解人类生命密码的天书。,9,感谢你的观看,2019年6月29,10,感谢你的观看,2019年6月29,在Dulbecco论文的影响下,整个西欧都动了起来 7、1987年意大利组织30个实验室开始 HGP 8、1989年英国成立“英国人类基因组资源中心 9、1990年法国宣布开始人类基因组计划,法国民众 踊跃捐款5000万美金 10、1990年日本启动人类基因组计划 11、1995年德国启动人类基因组计划。先后又有澳大 利亚、丹麦、荷兰、俄罗斯、西班牙、瑞典、
8、斯 里兰卡共有15个国家参与 12、1998年美国克来格 文特尔博士(Craig Venter)创立塞莱拉基因公司(Celera),展开竞争,11,感谢你的观看,2019年6月29,13、1999年9月中国正式加入国际基因组测序俱乐部 1988年中国已有40多名科学家加入俱乐部 1993年中国国家自然科学基金已经资助 杨焕明1988年在丹麦获博士学位,后在法国、美 国作博士后,1994年回国,任人类基因组计划中 国项目执行人。又有于军、刘斯奇、王建等把技 术带回国内,又呼吁、又推波助澜 浙江温州乐清市市长陆光中资助800万元 北京顺义区免费提供实验基地 人基因组测序战略第五次会议杨焕明5分钟发
9、言,12,感谢你的观看,2019年6月29,1998年中科院院士陈竺在上海挂帅成立中国南方 基因组中心 1998年杨焕明、余军在中科院成立中国科学院遗 传研究所,专门从事人类基因组研究 1999年中科院院士强佰勤挂帅成立中国北方基因 组中心主任 1999年陈竺院士成为国际基因组委员会委员,13,感谢你的观看,2019年6月29,三、人类基因组计划的任务和内涵 1、人类基因组计划的任务 1)人类基因组的基因图构建与序列分析(遗传 图谱、物理图谱、序列图谱、基因图谱)2)人类基因的鉴定 3)基因组研究技术的建立 4)人类基因组研究的模式生物(细菌、酵母 菌、线虫、果蝇、小鼠、拟南介)的基因组 5)
10、信息系统的建立 6)有关的伦理、法律和社会问题研究,14,感谢你的观看,2019年6月29,2、后人类基因组计划 1)绘制基因组遗传整合图(单体型图)寻找不同人群之间、不同人之间的差异,建立“个人医学”美国31%、英国24%、本25%、加拿 大10%、中国10%。(3、8、21染色体)。单核 苷酸多态性研究(SNP)2)功能基因组学 是人类基因组计划的核心和焦点,主要是对基 因组进行功能研究,对非编码区进行基因调控 功能的研究 3)比较基因组学 揭示生命起源,解决生物进化的重大问题。比 较人类与细菌的基因组,筛选出仅在细菌中存 在的基因,成为新的抗菌素药靶,15,感谢你的观看,2019年6月2
11、9,4)蛋白质组学 在蛋白质水平研究基因的功能,翻译后的修饰机 理蛋白质的生化功能、蛋白质之间的相互作用、借助计算机技术,模拟出未知蛋白基因的蛋白质 产物的立体结构,预测蛋白质的功能 5)医学基因组学 6)环境基因组学:肌体在恶劣环境下敏感性基因和抗性基因的活动 规律 7)药物基因组学:研究不同个体不同的基因多态性对药物的反应,指导科学用药,16,感谢你的观看,2019年6月29,8)病理基因组学:不同个体发病情况和基因活动情况 9)生殖基因组学:受精、个体发育中基因活动情况 10)群体基因组学:11)生物信息学:由于人类基因组计划的实施使生命科学与信息 科学相结合而产生的交叉学科。通过对生物
12、学 实验数据的获取、加工、存储、检索和分析,揭示数据所蕴藏的的生物学意义。,17,感谢你的观看,2019年6月29,四、人类基因组计划的核心内容 1、遗传图谱(连锁图谱)1)概念:人类基因组内基因以及专一的多态性DNA 标记相对位置的图。以某个遗传位点上具有 多个等位基因的遗传标记做“路标”,以两个 位点之间进行交换、重组的百分率 cM作为 图距反映基因遗传效应的基因组图。基因组 计划启动时人类学研究已将1.6万个基因确定 了相对位置 2)图距单位:cM,相对距离 3)图谱意义:育种的字典、基因组测序的路标,18,感谢你的观看,2019年6月29,4)图谱的遗传标记:遗传标记指可以识别的等位基
13、 因或一些等位性的片段。随着分子遗 传学的发展和基因概念的发展遗传标 记也在不断从形态、细胞水平发展到 生化和分子水平 原始遗传标记:为性状标记,人类的双眼皮、单 眼皮,男性、女性,色盲、正常,血 友病、正常,多指、五指等。由于人 类已经了解的性状非常少、(人类大 约了解的性状有几百个)这些性状的,19,感谢你的观看,2019年6月29,多态性又少,而且每一个性状都是由许多基 因控制的,因此,性状作为遗传标记来进行 人类的基因组计划显然是不行的 第一代遗传标记:为蛋白质、同工酶或免疫学的标 记,如A,B,O血型位点、HLA位点、MN血型位 点、Rh血型位点等。但是,已知道多态的蛋 白质很少,等
14、位基因的数目少,在2米长的“路上”路标太少,不易找到人们要找的目标 第二代遗传标记:限制性片段长度多态性:RFLP遍布在人类基因组 中,可达105以上。工作原理是用限制性内切酶 特异性切割DNA链,DNA上一个点的变异造成“能 切”,“不能切”,因而产生不同长度的等位片段 在凝胶电泳上显示,从片段多态性的信息与疾病,20,感谢你的观看,2019年6月29,表型间的关系进行连锁分析,找到致病基因。RFLP 标记的优点:无表型效应,检测不受环境和发育阶段影响 共显性杂交组合时不受杂交方式影响 互相之间不存在上位效应,忽不干扰 源于基因组自身的变异,在数量上几乎不受限 制因此,1987年,建立了人类
15、第一张RFLP图 谱,有393个RFLP 标记,10多个其他标记,密度10Mb RFLP 标记的缺点:一种酶切割一个位点时只能产生23个多态性 片段,因此,提供的信息量有限 真核生物基因组大,酶切后产生数百万片段,不易分析 需要放射性同位素标记DNA探针来检测RFLP,存在安全性和费用问题,21,感谢你的观看,2019年6月29,小卫星标记:VNTR 1985年 微卫星标记:STR 1989年发现。又称简单重复 序列(simple sequence repeat SSR)1996年已经建立了6000多个此种 标记,标记之间距离为0.7cM 第三代遗传标记:单核苷酸多态性:(single nuc
16、leotide polymorphysm)SNP.1996年发现,大多数基因位 点上都有若干个等位型,每一个核苷酸在任何一 代人群中大约每1109 个个体就会发生一次变异,简单序列长度多态性SSLP,22,感谢你的观看,2019年6月29,人类基因组中有此标记300万个,平均每1000个 碱基就会有一个。在基因组中数目多、覆盖面 大,可以用基因芯片操作,所以,具有优越性和 潜力 5)图谱缺陷 标记密度小:真核生物尤其人类可利用的交配组 合、连锁后代少,可利用的研究个 体不容易获得,因此,已经有的遗 传标记较少,在计划开始时,人类 遗传图谱才几百个,而计划需要至 少3万个标记 分辨率低:平均60
17、0kb才有一个标记,既分辨率 仅600kb,而人类基因组计划测序,23,感谢你的观看,2019年6月29,需要100kb的分辨率一个标记的密度 精确性不高:相对位置、相对距离、由于交换不是 当年摩尔根描述的那样,因此,已经 得到的数据不准确,不能用于基因组 测序 2、物理图谱(生命周期表)1)概念:限制性酶切位点、序列标签位点等在 基因组的位置和距离的图 利用分子生物学技术直接确定一些DNA 序列的位置的图 2)图距单位:bp kbp Mb 3)图谱意义:是生命的元素周期表,与遗传图谱 结合进行精细基因定位,是基因组测 序的必经步骤,24,感谢你的观看,2019年6月29,4)图谱的标记:限制
18、性酶切位点:例如Alu 识别序列为AGCT,则 平均每256对核苷酸就有一个切点 EcoR识别序列为GAATTC则平均每 4096对核苷酸就有一个切点.不能用 于大的基因组 序列标记位点:(sequence tagged site,STS)一 段长100500bp、易于识别的、仅存 在于待研究的基因组中的DNA序列.一 个STS必须是序列已知、在染色体上 有唯一位置,25,感谢你的观看,2019年6月29,一个1000bp的DNA分子,用酶A、酶B、酶C切割,得到 如下片段(厦门大学考研试题)酶A切割、1000bp 酶B切割、100bp、300bp、600bp 酶C 切割、200bp、800b
19、p 酶A B切割、50bp、100bp、300bp、550bp 酶BC切割、75bp、100bp、125bp、225bp、475bp 酶A C切割、200bp、375bp、425bp 确定此三种限制性内切酶在此DNA分子上的位置,26,感谢你的观看,2019年6月29,1、根据酶A切得到一个 2、根据酶B切得到三个片 1000bp的片段BC,说明 段,100bp、300bp、该DNA分子为环状,600bp,说明酶B在此环 酶A在其上有一个切点 状DNA分子上有三个切点,A,B,B,B,600,100,300,27,感谢你的观看,2019年6月29,3、根据酶C切得到200、800二 片段,说明
20、酶C在此环状 DNA上有2个切点4、根据AB双酶解时得到50、100、300、550四个段,与A、B单酶解时比较,与酶B单切时比较是多了一个 50,但出现了一个550,正好是酶B切的600的分割,C,C,200,800,A B,B,B,550,50,100,300,B,B,B,A,550,50,300,100,28,感谢你的观看,2019年6月29,5、根据酶BC得到75 6、根据A+C酶切得到 200 100、125、225、475五 375、425、单独C切 得 到 200、800。375、425刚 个片段,75+225=300,好 是800的分割,所以,A是 300得分割、475+125
21、 酶切点在800上=600,是600的分割,B,B,B,C,C,B,C,C,B,B,A,475,125,75,225,100,50,100,225,75,125,475,29,感谢你的观看,2019年6月29,A B,B,B,C,C,首先确定切点多的酶的切点,最后确定切点少的酶的切点确定B的三个位点,再确定C的两个位点,最后确定A的一个位点(A若在下面则酶A、酶C共切时切不出200bp片段),酶A切割、1000bp 1步、酶B切割、100bp、300bp、600bp 酶C 切割、200bp、800bp 酶A B切割、50bp、100bp、300bp、550bp 2步、酶BC切割、75bp、10
22、0bp、125bp、225bp、475bp 3步、酶A C切割、200bp、375bp、425bp,30,感谢你的观看,2019年6月29,表达序列标签:(expressed sequence tag,EST)通 过互补DNA克隆分析获得的短序列。是cDNA的3端或5端的序列。300500bp.每一个EST代表一个表达基因的部分片段。是基因的转录非翻译区。是序列标记位点 的源泉,通过它可以寻找基因 5)取得的成绩:1995年以STS为物理标记,约16000 个STS位点已经定位,把基因组分成 了16000个小区。平均间距:200kb。以后达到了20104个STS位点,基本 达到了100kb一个
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