從試驗中新藥救援角度看創投基金投資標的.doc

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1、從試驗中新藥救援角度 看創投基金投資標的行政院生技起飛鑽石行動方案規劃的600億創投基金將於7月開始進行申請案的審查。這意味著由政府所發起的大型生技創投將正式拍板上路。但值得投資的標的哪裡呢？ 經濟部技術處委託工研院生醫所進行利用台灣肝病醫療優勢建立生技醫藥成功產業計畫，目標之一就是覓尋值得投資的新藥開發標的，以期台灣能在不久的將來躋身新藥開發國家之列。 工研院生醫所自因故被中止的臨床試驗遴選出4項試驗中新藥，再自其中依據工研院內、外部專家的意見及工研院IEK團隊以探索能夠在最短的期限內與最低風險下完成上市且獲利。 為目標進行技術評價所獲得的結果，遴選出3項試驗中新藥作為進一步探討救援/協助可

2、行性及進行救援/協助規劃的候選對象。此3項候選對象包括I-88在內。 有鑑於PI-88為在我國完成第二期臨床試驗，成果優異而獲得美國FDA同意進入臨床第三期臨床試驗的試驗中新藥。因此，研究團隊優先以PI-88為對象，進行救援/協助可行性的探討及救援/協助的規劃。 PI-88為具有預防肝癌復發的潛力藥物 PI-88（Muparfostat）是澳洲ProgenPharmaceuticals Limited （Progen）公司的癌症產品發展系列中最先進的藥物，是一種乙醯硫酸肝素（Heparin sulfate）類似物。 P I - 8 8 的主要作用機制是它能夠與血管生成因子如： F G F 1

3、、F G F 2 、和V E G F等結合， 並阻止肝素酶（Heparanase）降解乙醯硫酸肝素的反應，防止細胞外基質（ECM）的被破壞和維持基底膜完整性，讓腫瘤無法獲取營養、且無力擴散， 進而阻止血管增生、抑制腫瘤轉移和擴散。 學理上，PI-88可應用於血管增生豐富的腫瘤治療。目前第一個被美國FDA核准用來治療末期肝癌的Nexavar，其諸多作用標靶中亦包含VEGF的受體。 Progen公司除了自行推動PI-88在肺癌、皮膚癌與多發性骨髓癌的臨床試驗外，並於2000年與基亞生技簽訂策略聯盟，由基亞生技規劃執行肝癌領域的臨床試驗，並取得部份PI-88的全球權利。 基亞生技在2 0 0 4年，

4、完成符合美國FDA規範的第一期臨床試驗後，在經濟部技術處的經費補助下進行第二期肝癌臨床試驗，在19個月的時間內，於台灣6大醫學中心共收錄172病人受試者案例，並依約在2006年，成功完成符合美國FDA規範的第二期臨床試驗。 基亞生技團隊赴美國FDA進行第二期末諮詢會議，會議結論認為，PI-88具有預防肝癌復發的潛力藥物，鼓勵PI-88應以Special Protocol Assessment（SPA）的方式進入第三期臨床試驗。 PI-88臨床三期試驗中止 P r o g e n公司於2 0 0 7年初，以相當的代價取得前項基亞生技在肝癌領域的權利與臨床資料，並進行一系列的美、澳募資，取得約1億

5、澳幣的資金，2007年1 2月開始進行全球第三期臨床試驗（ClinicalTrials.gov, NCT00568308）。 但2008年7月，Progen公司無預警終止（Terminated）PI-88全球第三期臨床試驗，該臨床試驗被終止的原因據公告顯示，是因為臨床試驗案例召募不順利，且競爭對手（Sorafenib，Bayer AG（Bayer）德國拜耳公司）來勢洶洶的緣故。 Progen公司宣稱，該臨床試驗案例召募自2007年12月起至2008年6月僅召募到12例，並已花費超過1,000萬美元，依此速度推算，實在難以達到召募600案例的目標，順利在2011年7月完成臨床試驗的規劃。 P r

6、 o g e n公司認為，造成案例召募速度這麼慢的原因，主要是受到B a y e r在2 0 0 8年6月準備開始進行S o r a f e n i b藥物預防肝癌手術後復發的臨床試驗（ClinicalTrials.gov, NCT00692770）的影響。 德國拜耳公司於2008年8月，向美國FDA遞件，開始啟動Sorafenib預防肝癌手術後復發的全球第三期臨床試驗，並開始召募案例，預計召募 1,100案例，於2014年4月完成臨床試驗。國內的台大醫院腫瘤部正是Sorafenib全球三期臨床試驗的合作夥伴醫院。 基亞生技取得PI-88全球許可權 P r o g e n公司從2 0 0 8年

7、，倏然中止PI-88的全球三期臨床試驗後，便開始尋求合作伙伴，推動在亞洲地區進行註冊性質的第三期臨床試驗計畫。 2009年06月，該公司宣佈，透過其全資附屬子公司Pharmasynth Pty Limited（Pharmasynth）將PI-88除澳洲以外的許可權（Licensing Right）有償地授權給美國Global Transbiotechnology Inc.（GTB）公司。 GTB為一家與亞洲地區有緊密互動關係的公司，而亞洲地區將是PI-88主要的市場。GTB公司於獲得Progen的授權後，便積極展開在台灣以及亞洲地區註冊性質第三期臨床試驗的規劃與資金籌措。 後因GTB公司未能依

8、合約於議定的時間開始執行第三期臨床試驗，Progen公司乃於2010年04月宣佈，其全資附屬子公司P h a r m a s y n t h公司將P I - 8 8的授權收回，並另行尋求合作夥伴，進行全球新藥註冊性質的第三期臨床試驗（Progen Pharmaceuticals, April 8,2010）。 2個月後，Progen公司於2010年06月宣佈與台灣的基亞生技簽訂授權合約，由基亞生技有償取得PI-88的全球許可權（Global Licensing Right），授權範圍包括：PI-88新藥後續開發、製造、銷售、與再授權。 基亞生技支付Progen公司技術授權金的里程碑分別為(i)

9、臨床三期試驗申請獲得衛生主管機關核准之時、(ii)臨床三期試驗開始之時、(iii)臨床 三期試驗結束之時、(iv)取得上市許可之時、及(v)取得上市許可之後再訂定的幾個時間點。研究團隊所蒐集，並據以進行PI-88技術價值評鑑的資訊如 下： PI-88製造與品管、各期臨床及商品化所需經費 1.PI-88進行臨床第三期所需試驗物質的製備與品管（CMC）費用約為每位受試者5,000美元。 2.在亞洲地區進行第三期臨床試驗所需要的費用（除試驗物質製備與品管以外的費用）約為每位受試者2萬美元，在歐美地區進行第三期臨床試驗所需要的費用（除試驗物質製備與品管以外的費用）約為每位受試者4.5萬美元。 3.美國

10、FDA核准新藥上市New DrugApplication （NDA）的費用以Putting aPrice on Biotechnology（Stewart et al.,2001）有關FDA approval費用的報導（約150萬美元）的3倍估計，約為每案例2,500美元。 我們以美國FDA核准NDA的費用作為估計為歐美地區衛生主管機關核准NDA的費用依據；台灣衛生署核准NDA的費用，以約為美國FDA核准NDA的費用 的70估計，約為每案例1,700美元。並以台灣衛生署核准NDA的費用作為亞洲地區衛生主管機關核准NDA的費用依據。 4.後續商品化所需的費用，包括：製造、市場開發與行銷的費用，我

11、們以Deals that make sense (Moscho et al.,2000)有關製造、市場開發與行銷的費用的估計做估計： （1）製造費用：平均為10 15，若為小分子藥物，可採10，若為大分子藥物，因製造成本較高，可採15。 （2）市場開發與行銷的費用：會依藥物銷售的不同時期而有所不同，初期銷售量不大時將高達50，當達到銷 售最大量時，會分攤降至5，因此，可以平均採25計算 。 評價情境 研究團隊進行技術價值評價時，設定的情況如圖1所示與相關假設如下： 1.狀態甲：基亞生技進行全球性的PI-88臨床三期試驗 假設基亞生技 A.在2013年，完成PI-88第三期臨床試驗, 並在201

12、4年，獲得上市許可（樂觀的情況）與美國藥物開發資料專屬權7年。 B .在2 0 1 4年，才完成第三期臨床試驗, 並在2016獲得上市許可（悲觀的情況）與美國藥物開發資料專屬權7年。 反之，Bayer規劃 A.在2014年完成Nexavar的第三期臨床試驗，並在2015年，獲得上市許可（樂觀的情況）。 B.在2015年，才完成第三期臨床試驗,並在2017，獲得上市許可（悲觀的情況）。狀態甲共計有4 種情境，分別為情境(1) AA(情境組合一)、情境(2)AB(情境組合二)、情境(3) AB(情境組合三)、與情境(4) BB(情境組合四)。 2.狀態乙：基亞生技進行地區性(台灣、中國大陸、香港、

13、新加坡的PI-88臨床三期試驗 假設基亞生技 C.在2013年，完成PI-88第三期臨床試驗, 並在2014年，獲得上市許可（樂觀的情況）與藥物開發資料專屬權6年。 D.在2014年，才完成第三期臨床試驗,並在2016年，獲得上市許可（悲觀的情況）與藥物開發資料專屬權6年。 反之，Bayer規劃 C.在2014年，完成Nexavar的第三期臨床試驗, 並在2015年，獲得上市許可（樂觀的情況）。 D.在2015年，才完成第三期臨床試驗,並在2017年，獲得上市許可（悲觀的情況）。 狀態乙共計有4 種情境，分別為情境(1) CC(情境組合五)、情境(2)CD(情境組合六)、情境(3) CD(情境

14、組合七)、與情境(4) DD(情境組合八)。 我們採用風險調整淨現值（Risk -adjusted Net Present Value, rNPV）法進行PI-88在上述8種可能的情境組合下的價值評估。 評價假設 進行價值評估試算，所依據的除了前面PI-88製造與品管、各期臨床試驗、以及商品化所需的經費中所述的資訊之外，在市場規模預估方面，主要依據與假設如下： A. Nexava年平均療程費用 根據C l i n i c a l T r i a l s . g o v 出示的N e x a v a r 臨床三期試驗計畫（ClinicalTrials.gov, NCT00692770）內容，Ne

15、xavar的time to recurrence時間是40個月。如果沒有復發，則recurrencefree survival的時間40個月。 如果有復發，則overall survival的時間為80個月。因此，我們將Nexavar的平均藥物使用時間設定為60個月。 目前，Nexavar在臨床治療的療程費用，每個月約18萬新台幣。若依此費用與60個月的使用期估計，則單一療程需花費1,080萬新台幣。但此估算結果顯然不可能是消費者能接受的終端價格，因此，無法做為未來預防術後肝癌復發市場的單一療程價格標竿。 Nexavar原本的適應症為肝癌末期治療，病患在使用Nexavar後，可以存活的時間的平

16、均值為約6.5個月。據此，每個療程的費用為117萬新台幣。因此，應用在肝癌末期治療時，平均每月費用較高是可以被接受的。 依據類似用於術後預防癌症復發的療程費用，及其他癌症治療藥物的單一療程費用，以及Nexavar目前用於肝癌末期治療的單一療程費用，我們估計，Nexavar用於肝癌術後預防復發的合理療程費用應為100萬新台幣/年。 B. PI-88年平均療程費用 PI-88的競爭對象為Nexavar，然兩者實際功效及廣泛使用後的副作用，目前仍不易評斷，因此，暫不把功效比較列入假設條件，僅單由劑型使用方式及病患接受度做評估。 Nexavar為藥錠型產品，病患僅需_至醫院拿藥即可在家自行服藥控制，而

17、PI-88為針劑型產品，除了必須每隔兩天就要到醫院注射，亦需花費額外的掛號費、醫護人力費用、往來醫院時間。我們預計由於PI-88使用不便，將造成病患接受度下降。 因此，研究團隊認為，PI-88的療程費用應低於上述A. Nexava年平均療程費用估算中所預估的合理療程費用的100萬新台幣/年，以價格彌補劑型設計上的劣勢。 據此，我們以10%低於Nexavar用於肝癌術後預防復發的合理療程費用，即90萬新台幣，作為PI-88年平均療程費用的估算。 C. 全球潛力市場 全球高收入國家，在2015年，肝癌病患將新增為191,566位。由於，高收入國家國民應可負擔每年100萬新台幣的療程費用，故將所有人

18、口皆納入潛力人口。 中低收入國家，在2015年，肝癌新增人口為592,941位。中低收入國家以亞洲人口居多，包含：中國、印度等。 由於，中低收入國家的國民貧富差距較大，暫以總人數的30、20、與10估計消費此療程的樂觀、持平、與悲觀的人數，並假設在發現肝癌後，可用外科手術進行治療的比例（即能使用PI-88的病患的比例）為20。 用以估計肝癌術後預防藥品在2015年的全球潛力市場的公式與結果如下： (1) 樂觀估計值 = 單次療程費用 x潛在消費人數 x 適用此藥品人數比例 =1,000,000 x (191,566 + 592,942 x 30) x 20= 738億新台幣 (2) 持平估計值

19、 = 單次療程費用 x潛在消費人數 x 適用此藥品人數比例 =1,000,000 x (191,566 + 592,942 x 20) x 20 = 620億新台幣。 (3) 悲觀估計值 = 單次療程費用 x潛在消費人數 x 適用此藥品人數比例 =1,000,000 x (191,566 + 592,942 x 10) x 20 = 520億新台幣。 D . 亞太華人【台灣、中國、香港、新加坡】潛力市場估算 亞太華人地區2015年，肝癌病患新增人數在台灣、中國、香港、與新加坡分別為8,020位、365,000位、1,600位、與1,400位。 其中，中國因貧富差距大，我們以總人數的30、20、

20、與10估計消費此療程的樂觀、持平、與悲觀的人數，並假設於發現肝癌後，可用外科手術進行治療的比例（即能使用PI-88的病患的比例）為20。 我們估計， 肝癌術後預防藥品在2015年，亞太華人潛力市場估計的公式與結果如下： ( 1 ) 樂觀估計值= 單次療程費用x 潛在消費人數x 適用此藥品人數比例= 1 , 0 0 0 , 0 0 0 x(8,020+1,600+1,400+365,000*30) x20 = 241億新台幣 (2) 持平估計值= 單次療程費用x 潛在消費人數x 適用此藥品人數比例= 1 , 0 0 0 , 0 0 0 x(8,020+1,600+1,400+365,000*20

21、) x20 = 168億新台幣 ( 3 ) 悲觀估計值= 單次療程費用x 潛在消費人數x 適用此藥品人數比例= 1 , 0 0 0 , 0 0 0 x(8,020+1,600+1,400+365,000x10)x20=95億新台幣 E.市場滲透率 市場滲透率為整體潛力市場中，預計能有實際消費標的產品而產生銷售的部分。整體潛力市場為有能力負擔療程費用的消費總和。市場滲透率一般會隨時間呈現漸進式成長。 影響市場滲透率高低的因子，包括：市場行銷時間長短及手法、醫生及病患的衛教普及度、以及病患的價格接受度。每位有能力的消費者不見得會消費標的產品。 依據工研院IEK技術價值評鑑團隊研究訪談國內廠商、專家

22、的結果，我們估計肝癌術後預防復發藥品在上市後，合併約有66的市場滲透率，即最高的總市場滲透率為約66。 我們依情境估計，PI-88的預期市場滲透率，如表1所示。基於Nexavar雖在臨床進度上具有優勢，但副作用則是以PI-88較輕微，我們對於此兩藥 物的市場競爭評估，在功能尚未完全驗證之前，偏向持平狀況。因此，以相同的隨時間變化的曲線來估計兩支藥物的市場滲透力參數。 F. 市場成長率 影響市場成長率的主要參數， 包括：潛力市場的人口結構改變、有能力消費標的產品的人口數增加率、以及自然市場成長率（全球經濟成長）。 以肝癌患者年增率為1.5作為潛力市場人口結構改變參數的參數值，以1作為有能力消費標

23、的產品人口數增加率參數的參數值，以5 作為自然市場成長率（全球經濟成長）參數的參數值，因此，以1.5 + 1 + 5 = 7.5作為市場年成長率的估計值。 G. 其他假設 依據上述的資訊，以r N P V法進行PI-88在各種情境組合下的價值評估所依據的共同假設如下： 折現率：我們根據創投一般要求的平均投資報酬率水準，以25作為未來折現率（DiscountRate）的數值。 市場成長率：我們以市場將以每年7.5的成長率成長。 獲利風險機率：我們以通過第三期臨床試驗至成功上市的機率為70作為獲利面風險調整機率的數值。據此，經調整後的各臨床試驗階段的風險調整機率如表2。 各臨床試驗階段臨床試驗人均

24、成本：我們以62.7萬新台幣/案例，作為亞洲地區臨床試驗的人均成本，以138.6萬新台幣/案例作為歐美地區臨床試驗的人均成本。人均成本不包括：試驗物質製造與品管的成本。 第三期臨床試驗階段臨床試驗案例受試案例數：我們估計，全球第三期臨床試驗所需的受試案例數為794位，亞洲地區第三期臨床試驗所需要的受試案例數為575位。 新藥上市許可審查人均成本：如前所述，我們以美國FDA核准NDA的人均成本，作為估計為歐美地區核准NDA的人均成本，以台灣TFDA核准NDA的人均成本估計，作為亞洲地區核准NDA的人均成本。 估計歐美地區核准NDA的人均成本2,500美元/案例，亞洲地區核准NDA的人均成本為1,

25、700美元/案例。 資料專屬權 由於P I - 8 8 的主要專利W O -09633726 （October 31, 1996 （April28, 1995）的專利保護將於2016到期，因此，我們假設在PI-88在獲得衛生主管機關核發上市許可之後，將以資料專屬權的方式取得保護。 以美國與亞洲地區給予資料專屬權的7年與6年的期限，作為未來PI-88在上市後，在全球與在亞洲地區可以獲得智慧財產權保護的期限。 PI-88專案投資報酬 A. 風險調整淨現值（rNPV） 依據上述的情境組合、資訊、與假設，我們獲得如表3所示的PI-88專案在4種可能的情境組合下，全球的7年風險調整淨現值（折現至2010

26、年）以及在4種可能的情境組合下，亞洲的6年風險調整淨現值（折現至2010年）的試算結果。 對於試算結果具有高靈敏度影響的參數，為上述的C . 全球潛力市場估算與E. 市場滲透率假設等2項參數。 B. 投資報酬率(Return on Investment, ROI（）) 我們使用以下的公式計算當折現率設定為25時，PI-88專案的投資報酬率。表4出示，當折現率設定為25 時，PI-88專案在8種情境組合下，個別投資報酬率。ROI（） = 淨現值 / 總成本現值 x 100 C. 內部報酬率（Internal Rate of Return,IRR（） 依定義， 內部報酬率法為一折現率，該折現率能使

27、一投資案的投入成本的現值等於投資案所產出的現金流量的現值，即在這樣的情況下，rNPV值會等於0。依據此定義計算，PI-88專案的內部報酬率。 表5顯示PI-88專案在8種情境組合下的個別內部報酬率。表3顯示的價值評估試算的結果，不論哪一種情境組合，PI-88在上市後皆可獲利，因為rNPV皆大於0。 情境組合二與情境組合六是八個情境組合中，獲利最高的情境組合。情境組合二與情境組合六分別是在進行全球第三期臨床試驗並取得全球上市許可與進行區域（亞洲地區）性第三期臨床試驗並取得全球上市許可的狀態。 惟依照目前的情況，即基亞生技預計在2 0 1 0年底前，展開第三期臨床試驗，以及依據對Bayer公司進行

28、Nexavar全球臨床試驗的經驗的判斷，情境組合三與情境組合七等2個情境組合，是比較可能實現的情境。 表3顯示，在折現率= 2 5的情況下，PI-88專案在情境組合三的7年rNPV為27.97億新台幣；在情境組合七的6年rNPV為3.2億新台幣。表5顯示，在折現率=25的情況下，PI-88專案在情境組合三的7年ROI為39。 在情境組合七的6年ROI為16。表5顯示PI-88專案在情境組合三的IRR為54.24；在情境組合七的IRR為36.97。據此，我們認為情境組合三（進行全球第三期臨床試驗，並於2016年，全球行銷PI-88）是PI-88專案可能實現與應該選擇的情境。 有鑑於此，我們對於投

29、資人的建議如下： 1.PI-88現為國內生技公司擁有完整權利的新藥開發案件。若能迅速進入美國FDA第三期臨床試驗，有機會成為國內新藥開發成功的指標性案件。 2.任何新藥開發都有風險，即便已經進入第三期。因此，PI-88第三期臨床試驗無法如預期成功開發的風險依然存在。但在國內曾積極參與第一/第二期臨床試驗團隊的努力下，風險發生率是可以降低的。 3.在有經驗的團隊主導下，PI-88有機會成為我國新藥開發成功的第一個案例，且是以預防術後肝癌復發為適應症的新藥，具有歷史性與指標性的意義。參與PI-88開發的投資者在獲利之外，可以在我國新藥開發的里程碑留下貢獻的痕跡。 4 .資金的募集是P I - 8

30、8後續成功開發過程的第一個關鍵。更重要的是：使PI-88進行第三期臨床試驗所需要的資金迅速到位，讓PI-88在台灣與全球第三期臨床試驗得以順利的展開，更是投資者能夠獲得最大收益與投資報酬率的關鍵所在。 以肝病新應用為目標 找出因故被中止的臨床試驗 研究團隊以肝病新應用為目標，將美國NIH ClinicalTrials.gov網站上所登錄，與Liver Disease（截至2008年12月01日為止）、HIV（截至2009年01月09日為止）、及Oncology（截至2009年01月09日為止） 相關的臨床試驗資料下載、進行分析，找出因故被中止（Discontinued）的臨床試驗。 並將臨床試

31、驗的試驗物質（Test Article），依據Small molecule（Drug）、Biological、Gene、Procedure、Device、Dietary Supplement、Other、Radiation、Unspecified、以及Behavioral等類別分類。 分析被中止的臨床試驗包括：被擱置（Suspended）、被終止（Terminated）、及被撤回（Withdrawn）的臨床試驗。 再由試驗物質屬於Small molecule （Drug）類別的臨床試驗中，將每一項臨床試驗中所使用的試驗物質的最高臨床研究期別（Highest Development Status

32、），依照Launched、Phase III、Phase II、及Phase I分類，並針對其中最高臨床研究期別為Phase III及Phase II的試驗中新藥蒐集其Thomson Pharma Drug Report （Drug Report）。 各個試驗中新藥的Drug Report的內容包括：(i)最高臨床研究期別的臨床試驗的標的適應症、(ii)其他可能的標的適應症（Therapy Areas）、(iii)可能的作用（Actions）、(iv)有關的技術平台（Technologies）、(v)可能的作用標的（Target）、 及(vi)Overview等項資訊。 針對上述臨床試驗被中止

33、，而其試驗中新藥的最高臨床研究期別為第三期的試驗中新藥，再依據(i)ClinicalTrials.gov網站所報導與該試驗 中藥物有關的臨床試驗之所以被停止的理由、(ii)該試驗中新藥的Drug Report中有關該試驗中新藥的可能的標的適應症是否包括：B型肝炎、C型肝炎與肝癌。 (iii)該試驗中新藥的主專利的專利保護期限、以及(iv)該試驗中新藥的Sponsor是否有意願授權等資訊，遴選做為進一步被救援/協助評估的候選試驗中新藥。 由被中止的臨床試驗（總共26,271件）所使用的試驗中新藥裡，共遴選出4項做進一步的是否值得被救援/協助的評估。 此4項試驗中新藥，除1項的適應症為C型肝炎病毒相關之外，其餘3項的適應症皆為肝癌相關。 參考資料： 1. 許原華、陳玠瑋、黃彥臻、馬仁宏、趙慧珍、陳梧桐，技術價值評鑑報告 - 被救援候選藥物PI-88技術評價，產業經濟與趨勢研究中心，工業技術研究院 (2009)