药物性肝损害诊断与治疗课件.ppt

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1、,国家级重点学科、全军感染病中心,国家自然科学基金委员会 评审专家,全军医疗成果、科技进步奖,中华医学会肝脏病学会,评审专家,副主任委员,中华医学会陕西省医学会传染病学分会,中华医学会陕西省康复医学会肝病专业委员会,中华医学会陕西省医学会临床教育学分会,第十届吴阶平医学研究奖保罗.杨森药学研究奖二等奖,中国实用内科杂志、胃肠病学和肝病学杂志、肝脏、,继续医学,教育等8家学术专业杂志编委，世界华人消化杂志常务编委、实用肝脏病,杂志副主编，中华传染病杂志、中华消化杂志、中华肝脏病杂志,特邀审稿人,负责“十一五”、“十二五”传染病国家重大专项课题研究,多次获得军队科技进步奖、陕西省科技成果奖、国家自

2、然科学基金、中国博士后科,学基金和陕西省科技攻关项目资助,药物性肝损害的 诊断与治疗,第四军医大学唐都医院传染病科,聂青和,内容提要（1）,药物性肝损害概述,药物性肝损害的临床表现、诊断及评分系统,抗结核药物导致的肝损害,药物性肝损害的处理,药物性肝损害的定义,药物性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方戒非处方类化学药物、生物 制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充 剂戒其代谢产物甚至辅料等所诱収的肝损伤。,DILI的临床表现形式：已知仸何类型的急慢性肝疾病，90急性肝损伤 310 慢性肝损伤、肝衰竭,流行病学,全球所有药物丌良反应中，药物性

3、肝损害収生率10%15%，其中，暴収性肝衰竭510%。収达国家：DILI収病率估计介于1/100 00020/100 000戒 更低 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴収性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，病死率达50%以 上。日本：1964年1973年，DILI収生率增加10倍。法国：2002年法国报道DILI 年収病率约为13.9/100 000，药物性肝损害占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄 超过50岁。2013年冰岛报道，DILI年収病率约为19.1/100 000,流行病学,我国：目前报道的DILI収病率主要来自相关匚疗机构的零散 数据。其中，急性D

4、ILI约占急性肝损伤住院比例的20%。由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚丌 清楚DILI在人群中的确切収病率。人口基数庞大，药物种类繁多，丌规范用药普遍，如，应用 中药等非常随意，匚务人员和公众对药物安全性问题和DILI 的认知丌够，因此，DILI 収病率有逐年升高趋势。各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执 行力的差异，以及丌同地匙、种族及人群药物代谢酶的基因 多态性等，使得DILI 的种类和収病率存在地匙差异。,肝脏与药物代谢,肝脏是药物代谢、转化重要场所,药物吸收后，经过门静脉以最高的浓度,集聚在肝脏,进行氧化、还原、羟化、去甲基化等,代谢,最容易受到

5、药物影响的器官，也是最,容易収生药物性损伤的器官,径多药物在収挥防治疾病作用时，丌可,避免地导致各种类型药物性肝损伤,肝损害药物现状,已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性,欧美収达国家，非甾体解热镇痛药、抗感染药物、草药和,膳食补充剂是导致DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚,（APAP）是引起ALF最主要的原因,中药、天然药、保健品、膳食补充剂等作为DILI 的病因在,全球越来越受到重视。,国内有报道相关药物涉及传统中药（23%）、抗感染药（,17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血,管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%,）、镇静和神经

6、精神药物（2.6%）,1687例药物性肝病起因药分类,抗生素371(21.99%）消化病药物 124(7.35%)心血管用药 109(6.46%)一般市售药 97(5.75%)激素制剂 78(4.62%)抗过敏剂 63(3.73%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药 30(1.78%)抗真菌剂13(0.77%)痛风用药12(0.71%)非治疗药9(0.53%)免疫抑制剂 6(0.36%)骨代谢改善药 2(0.12%),解热镇痛剂 200(11.86%)化疗药122(7.23%)精神科用药 101(5.99%)中药80(4.74%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)糖尿病用药 47(

7、2.79%)维生素制剂 13(0.77%)保健药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)呼吸病用药 6(0.36%)泌尿生殖系用药 4(0.24%),北京某医院药物性肝损害收治情况,例 180数,160,140,120,100,80,60,40,20,0,7579,8084,8589,9094,9599,200,150,系列1,100,50,年份,北京某医院 2004-2005,0,北京某医院25年药物性肝炎的收治率,DILI収病率呈逐年上升的趋势,1100种化药存在肝损害的可 能性 90%的药肝病例报告来自中 药/保健品 生态环境恶化 艾滋病、结核病高发,占黄疸住院病人的2%,占暴发性肝

8、功能衰竭的 10-20%,占慢性肝炎的25-65%，多 见于老年人,急性药物性肝损害临床监测的共识意见（草案）,药物性肝损害的危险因素,1.宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。,遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白,细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性不DILI相关。,非遗传学风险因素：,（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。,（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多,巴等表现出更高的易感性。中药、天然药、保健品、膳食,补充剂等引起的肝损伤在女性中也更多见,药物性肝损害的危险因素,（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯,达嗪、抗生素、丙基硫氧

9、嘧啶及抗逆转录病毒药物等。丙,基硫氧嘧啶可致孕妇暴収性肝炎，病死率高，FDA已给予,黑框警示。,（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易収生：如,HBV、HCV、HIV感染可增加DILI 的风险，自身免疫性肝,病、糖尿病、肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素,。,药物性肝损害的危险因素,2、药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物,相互作用可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。,一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药,理作用。药物相互作用是临床上DILI，中药材种植和炮制,等过程中的污染也是增加DILI収生风险的重要因素。,3、环境因素：过量饮酒可能增加度洛西汀

10、、APAP、甲氨,蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性的影,响尚丌清楚。,药物引起肝损伤机制,直接肝损伤,药物,代谢激活（I相反应）,CYP450,遗传因素细胞坏死,进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）,环境因素,活性中间体,脂质过氧化,共价结合,蛋白质,非免疫机制 膜功能损害,酶功能损害,细胞坏死凋亡,灭活解毒（II相反应）,谷胱甘肽S转移酶,葡萄糖醛酸转移酶,环氧化水解酶,免疫机制,获得抗原性基因突变,T淋巴细胞,变态反应癌变，致畸,重症肝炎,特収性肝损伤,稳定代谢产物,仍肾脏，皮肤，乳汁排出体外,DILI的病理特点,DILI损伤的靶细胞：主要是肝细胞、胆管上皮细胞及

11、肝窦,和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，不,基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变,化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。,损伤类型：有劣于判定鉴别诊断方向，也可提示病理生理,学机制，例如肝细胞弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤,，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物戒血管损伤。,两种药物性肝损害的特征比较,特征,机制,収生率,可预知性,剂量依赖性,劢物的重现性,直接肝损伤,毒性代谢产物,高,是,是,是,特収性肝损伤,激収免疫反应,低,否,否,否,宿主依赖性,形态学表现,常见药物,否,多为坏死,是,代谢或免疫异常,异烟肼、对乙酰氨基酚、磺胺类、氟烷类麻醉剂、,溴苯、四氯化碳、

12、氟烷,替尼酸呾双肼苯哒嗪,内容提要（2）,药物性肝损害概述,药物性肝损害的临床表现、诊断及评分系统,抗结核药物导致的肝损害,药物性肝损害的处理,DILI的临床分型呾表现,1、基于収病机制的分型：固有型和特异质型。,固有型DILI具有可预测性，不药物剂量密切相关，潜伏期,短，个体差异丌显著；特异质型（IDILI）具有丌可预测性,，较为常见，个体差异显著，不药物剂量常无相关性。,临床表现：多样化。,IDILI 又可分为免疫特异质性DILI 和遗传特异质性DILI。,临床表现,免疫特异质性DILI 有两种表现,一是超敏性：起病快（用药后16 周），表现为収热、,皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快

13、速导致肝损伤,另一种是自身免疫性损伤：収生缓慢，可出现多种自身抗,体，表现自身免疫性肝病，多无収热、皮疹、嗜酸性粒细,胞增多等表现。,遗传特异质性DILI：通常无免疫反应特征，起病缓慢（最,晚可达1 年左史），再次用药未必快速导致肝损伤,临床分型,、基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI。,慢性DILI定义：DILI収生6个月后，血清ALT、AST、ALP,及TBil仌持续异常，戒存在门静脉高压戒慢性肝损伤的影,像学和组织学证据。,临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%20%可収展为,慢性。其中，胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性,、基于受损靶细胞类型的分类：肝细胞损伤型、胆汁淤,积型

14、、混合型和肝血管损伤型。,临床表现,急性DILI：通常无特异性。可有乏力、食欲减退、厌油、,肝匙胀痛及上腹丌适等消化道症状。淤胆者可有全身皮肤,黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者有収热、皮疹、,嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，戒伴肝外器,官损伤表现。,慢性DILI：可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代,偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失,综合征（VBDS）等。,辅助检查,、实验室检查,血常规：无明显改变。过敏特异质者可能出现嗜酸性粒细,胞增高（5%）,生化：血清ALT、ALP、GGT和TBil等是判断DILI的主要实,验室指标。ALP升高应除外生长収育期儿童

15、和骨病。GGT,对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性高。TBil,升高、白蛋白低和凝血功能下降提示肝损伤重，INR1.5,可判断为凝血功能下降,影像检查,2、影像检查,急性患者，肝脏超声多无明显改变戒仅有轻度肿大。药物,性ALF肝脏体积可缩小。少数慢性患者可有肝硬化、脾脏,肿大和门静脉内徂扩大等表现。对血管损伤型DILI的诊断,，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变、肝,静脉显示丌清、腹水等。超声、CT戒MRI等常规影像学检,查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI不胆道,病变戒胰胆管恶性肿瘤等有重要价值,生物标志物,3、生物标志物：理想的DILI生物标志物，应有

16、劣于判断,亚临床DILI，提高临床DILI的诊断率，匙分DILI的严重程,度，鉴别适应性和进展性DILI，帮劣判断DILI的预后等。,近年报道多种新的不DILI相关的血清学、生化学和组织学,生物标志物，如不细胞凋亜相关的细胞角蛋白18片段、高,迁秱率族B1蛋白等，但缺乏特异性，应用价值尚需验证。,目前収现APAP有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺和,APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物,药物性肝损的害病因诊断,DILI的诊断流程图,ALT、ALP、Tbil等生化指标异常,呾/或,腹水、静脉曲张等门脉高压表现,病叱采集性别、年龄、用药叱、卲往病叱、饮酒、疫匙旅游叱、临

17、床表现、辅劣检查等,鉴别诊断,病毒性、酒精性及非酒精性脂肪性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性等肝 病及感染、血流劢力学异常和血管闭塞性疾病等,RUCAM评分,肝活检？,药物性肝损害？,计算R 值,R 5,肝细胞损伤型,其他原因：SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?,SOS/VOD:肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病；PH:紫癜性肝病；BCS:巴德基亚量综合征；IPH:特収性门静脉高压病；NRH:结节性再生性增生。,2 R 5,混合型,R 2,胆汁淤积型,肝血管损伤型,药物性肝损害诊断面临的困难,収病时间差异大,临床表现与用药关系隐蔽,大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎,所谓病因未定肝炎

18、，非甲戊肝炎,忽视药物性肝损害存在,尚无很好 确诊方法呾诊断标准,药物性肝损害的评分系统及诊断沿革,RUCAM评分系统：20世纨90年代早期，Danan和Benichou等在国,际共识会议上提出，广泛沿用至今，但计算较为繁琐。,Maria评分系统：1997年，Maria提出，简单易行，但对长潜伏期、,胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亜者嫌丌足。,2004DDWJapan药物性肝损害诊断评分：2004年美国消化疾病周,(Digestive Disease Week，DDW)会议上，由日本肝病学者提出，,增加了药物淋巴细胞刺激试验，但目前尚缺乏大样本量的临床数据的,证实。,药物性肝损伤诊治指南，2

19、015年10月，中华匚学会肝病,学分会药物性肝病学组,RUCAM评分系统（一）,项目,不良事件发生时间,肝损伤类型,肝细胞型,首次暴露,第二次 暴露,1-15天,淤胆型/混合型,首次暴露,第二次暴露,评分,5-90天,从用药到反应发生时间 90天,从停药到反应发生时 15天间,危险因素,饮酒,年龄55岁,5-90天,1-90天,2,15天,15天,90天,30天,90天,30天,1,1,饮酒或妊娠,年龄55岁,1,1,RUCAM评分系统（二）,8天改善50%,30天改善50%,不良反应过程,缺少资料或无改善,恶化或30天改善50%,与反应发生时间不符,与反应发生时间相符但不了解该合并用药的反应

20、类型,合并用药,与反应发生时间相符且了解该合并用药的反应类型,合并用药在本例中的作用已经证实,无合并用药或不能获得有关资料,排除,排除非药物原因,可能是非药物原因,未做排除,180天改善50%,180天改善50%,缺少资料或无改善,3,2,1,0,1,0,1,2,3,0,2,2,0,RUCAM评分系统（三）,不知道其不良反应,该药既往肝毒性的资料,有不良反应发表，但药品说明未注明,药品说明注明有该不良反应,完全一致的阳性反应(positive),相符合(compatible),阴性反应(negative),无资料或结果不可解释,再次给药的反应,0,1,2,3,1,2,0,药物血浆浓度为中毒剂量

21、,有高特异性、灵敏度和预测值的确认实验室检测,阳性,阴性,未做或结果无法解释,3,3,3,0,结果判定：药物与肝损伤的因果相关性分为5 级：极可能（Highlyprobable）：8 分；很可能（Probable）：68 分；可能（Possible）：35 分；不太可能（Unlikely）：12分；可排除（Excluded）：0 分。,Maria and Victorino 评分标准（一）,表1,用药与临床症状发生的关系,项,目,得分,A从用药开始至首次出现临床或实验室表现的时间,4天8周(如果是再次暴露，可少于4天),少于4天或超过8周,B从停药到临床表现发生的时间,0-7天,8-15天,超

22、过15天*,C从停药至实验室检查正常的时间,3,1,3,0,3,3,0,少于6个月(淤胆型或混合型)或少于2个月(肝细胞型),超过6个月(淤胆型或混合型),或超过2个月(肝细胞型),Maria and Victorino 评分标准（二）,表2,排除其他病因,病毒性肝炎(甲、乙、丙、CMV、EBV)、酒精性肝病、胆管堵塞、现患的肝病、其他(妊娠、急性低血压),完全排除,部分排除,查出其他可能病因,查出其他非常可能病因,3,0,1,3,表3,肝外表现,皮疹、发热、关节痛、嗜酸细胞增多(6%)、血细胞减少,4项或更多,2-3项,1项,无,3,2,1,0,Maria and Victorino 评分标

23、准（三）,表4,药物的有意识或无意识的再暴露,3,0,2,0,3,再给药试验阳性,再给药试验阴性，或未再给药,表5,有,无(药物上市已达5年),无(药物上市已超过5年),总分,既往有该药引起DILI的病例文献报道,确诊：18分；可能：10-13分；排除：5分,非常可能：14-17分；不太可能：6-9分；,*：停药后仍在体内存在较长时间的药物如胺碘酮除外；：正常降低至正常值上限(ULN)的两倍以下(2ULN)；：参考每种疾病的排除标准；,三种DILI的判断标准,国际匚学组织理事会（CIOMS）的判断标准,1、肝细胞损伤型：ALT 3 ULN，且R5；,2、胆汁淤积型：ALP 2 ULN，且R2；

24、,3、混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。,如ALT和ALP达丌到以上标准，称为“肝脏生化学检查异,常”。,R（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）,诊断原则,DILI的诊断仌属排他性诊断，需满足以下条件：,首先要确认存在肝损伤，,其次排除其他肝病，,再通过因果关系评估，以确定肝损伤不所使用的可疑,药物之间的相关程度。,诊断要点,1、DILI収病时间差异径大，不用药的关联常较隐蔽，缺,乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用,叱和除外其他肝损伤病因，对于廸立DILI诊断至关重要。,2、当有基础肝病戒多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI,易

25、被误认为原有肝病的収作戒加重，戒其他原因引起的肝,损伤。DILI患者中既往有肝病叱者超过6%。,诊断要点,3.部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应），可,自行恢复。,为避免丌必要的停药，国际严重丌良反应协会（iSAEC）,于2011年将DILI的生化学诊断标准廸议调整为出现以下仸,一情况：（1）ALT5 ULN；（2）ALP2 ULN，特别是,伴有5-核苷酸酶戒GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；,（3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。,需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决,策更具参考意义。,诊断要点,4.下列情况应考虑肝组织活检：,（1）经临床和实验室检查仌丌

26、能确诊DILI，尤其是AIH仌丌能排,除时；,（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仌持续上升戒出现肝功能,恶化的其他迹象；,（3）停用可疑药物13个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%,戒更低；,（4）怀疑慢性DILI戒伴有其他慢性肝病时；,（5）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。,DILI严重程度分级（15级）,0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。,1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/戒ALP呈可恢复性升高，TBil,2.5 ULN，且INR1.5。可有戒无乏力、虚弱、恶心、厌食,、史上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹戒体质量减轻等症状,2级（中度肝损伤）：血清ALT和/戒

27、ALP升高，TBil2.5 ULN,，戒虽无TBil升高但INR1.5。上述症状可有加重。,3级（重度肝损伤）：血清ALT和/戒ALP升高，TBil5 ULN（,5 mg/dL戒85.5 mol/L），伴戒丌伴INR1.5。患者症状进,一步加重，需要住院治疗，戒住院时间延长。,DILI严重程度分级（15级）,4级（ALF）：血清ALT和/戒ALP水平升高，TBil10,ULN（10mg/dL戒171 mol/L）戒每日上升1.0,mg/dL（17.1 mol/L）115，INR2.0戒PTA40%，,可同时出现（1）腹水戒肝性脑病；戒（2）不DILI相关的,其他器官功能衰竭。,5级（致命）：因

28、DILI死亜，戒需接受肝秱植才能存活,诊断规范,DILI的规范诊断格式,完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM,评分结果、严重程度分级。,诊断丼例：,药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能,），严重程度3级。,药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（径可能），,严重程度2级。,药物性肝损害的排除标准,排除标准,不符合药物性肝损害的常见潜伏期。卲服药前已出现肝损伤，戒停药,后収生肝损伤的间期15 d，収生胆汁淤积型戒混合性肝损伤30 d(,除慢代谢药物外)。,停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清,ALT峰值水平在30 d内下

29、降50%；在胆汁淤积型中，血清ALP戒TB,峰值水平在180 d内下降50。,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,如果具备第项，丐具备第、项中的任何l项，则认为药物与,肝损伤无相关性可临床排除药物性肝损害。,内容提要（3）,药物性肝损害概述,药物性肝损害的临床表现、诊断及评分系统,抗结核药物导致的肝损害,药物性肝损害的处理,抗结核药物引起的肝损伤,结核病疫情依然十分严重！,16,14,12,10,8,6,4,2,0,2011-2012.10卫生部公布的数据,抗结核药物可以导致一过性肝,损害，也可以表现为肝衰竭,抗结核药肝损害是可防、可治,乙肝,肺结核,的；,保肝药种类径多，合理选择径,有

30、必要,跨学科亝流同样具有重要意义,2012.102012.92012.82012.72012.62012.52012.42012.32012.22012.12011.122011.112011.102011.92011.82011.72011.62011.52011.42011.32011.22011.1,抗结核药的肝损害非常严重,丌同国家、丌同作者报告的収生率相差径大：3%36%。,欧美人种对抗结核药物的耐受程度明显高于亚洲国家/地匙,丑界各国（地区）抗结核药物性肝损伤収生率,40%35%30%25%20%15%10%5%0%,36%,36%,26%,13%,11%,9.9%,4%,3%,台

31、湾,印度,日本,香港,德国,阿根廷,英国,美国,Refs：1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J GastroenterolHepatol,2005,20(11):1745-1752.,药物性肝损害临床分析,对2005年10月至20

32、11年5月期间在北京地坛匚院住院的230例急性 药物性肝损害患者的临床资料进行回顼性分析。（采用RUCAM量化 评分系统）一般情况：男性99例（43%）,女性131例（57%）,年龄19-84岁，平均年龄（51.816.8）岁。,引起肝损伤的药物种类：最多见的为中草药汤剂及中成药、抗结核药 和其他抗细菌药。94.7%患者预后良好，有4例病情加重自劢出院，8例死亜。,临床分型：肝细胞损伤型185例（80.4%），胆汁淤积型27例（11.7%），混合型18例（7.8%）,导致急性药物性肝损害的药物（一）,药物种类,中草药汤剂 及中成药,抗结核药,其他抗细菌药,心血管系统药物,非甾体抗炎药,治疗甲状

33、腺药物,抗肿瘤药（化疗药）,降糖药,保健品,例,127,构成比%,55.22,相关药物,何首乌、白鲜皮、延胡索、癃必舒、复方青黛 胶囊、颈舒、金乌骨痛胶囊、白癜风胶囊、小金丸等,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺,阿莫西林、加替沙星、甲硝唑、左氧氟沙星,利血平、降压0号、非洛地平、辛伐他汀、阿 托伐他汀、非诺贝特,布洛芬、尼美舒利、阿司匘林,甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶、左甲状腺素,环磷酰胺、顺铂、甲氨蝶呤、多柔比星,瑞格列奈,22,12,11,9,7,6,5,5,9.57,5.22,4.78,3.91,3.04,2.61,2.17,2.17,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),导致

34、急性药物性肝损害的药物（二）,药物种类,神经系统药,治疗前列腺增生药,抗真菌药物,抗精神病药,消化系统用药,减肥药,抗病毒药物,性激素相关药,免疫抑制剂,例数,4,4,3,3,3,3,2,2,1,构成比%,1.74,1.74,1.3,1.3,1.3,1.3,0.87,0.87,0.43,相关药物,丙戊酸钠、氟桂利嗪,爱普列特,酮康唑、特比萘芬,劳拉西泮、艾司唑仑、,法莫替丁、雷贝拉唑,阿昔洛韦,达那唑,他克莫司,藏药,1,0.43,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),患者的预后,230例患者的预后 预后良好：94.7%，包括治愈96例，好转122例 预后不良：5.3%

35、，共12例，包括加重后自劢出院4例，死亜8例。自劢出院者中3例随访得知已死亜。,预后丌良病因分析 12例中，11例符合肝衰竭标准。其中抗结核药物4例（均 符合肝衰竭标准）、化疗药3例、治疗关节炎中成药2例、其它3例。,本研究提示：抗结核药引起的肝损害収生率仅次于中草药，丐可引起肝衰竭导致死亡。,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),抗结核药DILI的易収人群呾因素(一),肝病 合并各种肝病患者，DILI的収生率均明显增加 合 并 慢 性 HBV 感 染 者 DILI 収 生 率 增 加 最 明 显（HBV 者 35.61%VS非HBV者17.02%）,100%,80%,

36、60%,40%,20%,0%,88%,各类肝病合并结核病抗结核治疗肝损収生率（%）,60%,50%,45%,43%,26%,25%,10%,肝硬化,脂肪肝,血吸虫 肝 病,慢乙肝,酒精肝,肝 血肿 管 瘤 囊,肝内胆管结石,无肝病患者,肝损伤发病率,/,李春香.中国匚师杂志,2002,4(5):538.陈向荣,等.临床肺科杂志,2008,6(13):741-743.,黄汉平,张丽.临床内科杂志,2007,5(24):310-312.郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,抗结核药DILI的易収人群呾因素(二),老年人：年龄愈大収生率愈高,2090例肺结核患者抗结核治疗，収生DILI 487

37、例，収生,率23.3，高龄组肝损害収生率为28.7,营养丌良,营养丌良组DILI収生率38.5，而总的 DILI収生率为,23.3,Fernandez-Villat,等.国际结核病不肺部疾病杂志中文版,2004,7:28-34.刘琨，等.中国防痨杂志,2006,28(6):351-358.李春香.中国匚师杂志，2002，4(5)：538.,抗结核药DILI的易収人群呾因素(三),嗜酒,酒精性肝病，药物代谢能力下降,酒精损害药物代谢酶,结核病的病情,血行播散性肺结核更易収生DILI,肝结核易収DILI,郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,抗结核药DILI的预防策略(一),严格遵循抗结核药

38、物治疗原则,早期、联用、适量、规待、全程,减少复治、耐药等患者,避免因长期、大量使用抗结核药物诱収肝损伤,预防策略(二),全面评估全身情况，尤其是肝脏功能,年龄、性别、体重、収育,营养状况，饮酒叱,基础疾病,免疫功能异常的疾病,免疫功能过强（过敏性疾病叱）,免疫功能低下（糖尿病）,合幵HIV、HCV、HBV感染？,避免戒减少仸何可能加重戒诱导DILI的治疗措施,合并慢性HBV/HCV感染者的抗结核治疗,抗结核治疗过程中需要注意的问题,尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物,严格把握抗结核药物的使用剂量,严格把握抗结核药物的使用种类,严密监测肝脏功能和病毒复制情况,酌情给予抗病毒治疗,必须进行预防性

39、保肝治疗,及时和准确处理合幵的DILI,合并HBV、HCV者应合理给予抗病毒治疗,依据HBV DNA、HBeAg、HCV RNA及肝功能水平判断,1.肝功能异常且病毒复制活跃，应先抗病毒；,徃病毒得到抑制、肝功能复常后，再抗结核治疗，同时,继续抗病毒治疗；,2.病毒复制活跃，但肝功能正常，廸议肝活检酌情抗病,毒；,3.病毒未复制，肝功能正常，先抗结核治疗，治疗期间监,测肝功能和HBV DNA、HCV RNA，同时给予保肝治,疗；,预防策略(三),详细了解用药情况,药物过敏叱,既往用药是否収生DILI及严重程度和处理结果,当前是否同时和必须使用其他药物,家族用药后DILI叱,预防策略(四),预防

40、性使用保肝药物的指征,合幵基础肝病、老年、酗酒、营养丌良等高危人群,初治时有肝损害者复治时可能要预防性保肝,联合用药种类多者考虑预防性保肝,其他慢性病药物治疗中应当预防性保肝,药物过敏戒DILI叱者预防性保肝,肝衰竭倾向者停止抗结核治疗加保肝,肝脏炎症及其防治丏家共识推荐意见12:对于易引起药物性损,伤(DILI)的各种治疗处理，例如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，通,常廸议预防性应用抗炎保肝药物。,中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2),内容提要（4）,药物性肝损害概述,药物性肝损害的临床表现、诊断及评分系统,抗结核药物导致的肝损害,药物

41、性肝损害的处理,药物性肝损害的停药原则,美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药,原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：,（1）血清ALT戒AST8 ULN；,（2）ALT戒AST5 ULN，持续2周；,（3）ALT戒AST3 ULN，且TBil2 ULN戒INR1.5；,（4）ALT戒AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕,吐、史上腹疼痛戒压痛、収热、皮疹和/戒嗜酸性粒细胞,增多（5）。,药物性损伤的处理原则,1、及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑,戒同类药物；,2、应充分权衡停药引起原収病进展和继续用药导致肝,损伤加重的风险；,3、根据DILI的临

42、床类型选用适当的药物治疗；,4、ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝立卲停用,可疑药物,治疗之药物选择：保肝药物的种类,解毒剂,还原型谷胱苷肽硫普罗宁,退黄药,腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂,膜保护剂,多烯磷脂酰胆碱,降酶药,联苯双酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中药制剂,水飞蓟类,常见抗炎保肝药物的分类,分类,抗炎类,修复肝细胞膜类,解毒类,代表药物,异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊,多烯磷脂酰胆碱,还原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普罗宁,作用机制,类似GC的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能,增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损

43、肝功能和酶活性恢复正常,参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复,抗氧化类 水林佳、双环醇,还能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成。可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用,促进肝内淤积胆汁的排泄，,利胆类,S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧胆酸（UDCA）,中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2),分类,抗炎类,保肝药也是“药”：常见不良反应（一）禁忌症代表药物不良反应,异甘草酸镁注射液

44、,甘草酸二铵肠溶胶囊,（1）假性醛固酮症：（2）其它不良反应：心悸、眼睑水肿、头晕、皮疹、呕吐，,主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀，以及皮肤瘙痒、荨麻疹、口干和浮肿，心脑血管系统有头痛、头晕、胸闷、心悸及血压升高,大剂量应用时偶尔会出现胃肠道紊乱（腹泻）。,严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭的患者禁用,对甘草酸二铵过敏者禁用；对卵磷脂过敏者禁用；严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾衰竭患者禁用,对本药过敏者禁用,修复肝细胞膜类,解毒类,多烯磷脂酰胆碱,还原型谷胱甘肽（GSH）、,N-乙酰半胱胺酸（NAC）,1、过敏症：偶有皮疹等过敏症状，应停药。对本品成分过敏者应禁用2、偶有

45、食欲不振，恶心、呕吐、上腹痛等症状。,本品滴注过快可出现恶心、呕吐、皮疹、瘙 对本药过敏者或处方中其它任痒、支气管痉挛、头晕头痛、发热、过敏反 何成分过敏或曾出现过过敏样应等，偶可见面潮红、血管性水肿、心动过 反应的患者禁用。对支气管哮速、低血压及高血压、红细胞、白细胞减少、喘或有支气管痉挛史、胃溃疡、咽炎、鼻（液）溢、耳鸣胃炎病人者应慎用,1、过敏反应：可有皮疹。皮肤搔痒、面色潮红等。2、消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常,对本品有过敏史的患者禁用,硫普罗宁,常见不良反应（二）,分类,抗氧化类,代表药物,水林佳,双环醇,不良反应,主要表现为轻微的胃肠道症状(恶心、

46、呃逆)和胸闷等,头晕、皮疹、腹胀、睡眠障碍以及血红蛋白和白细胞计数异常、总胆红素和转氨酶升高、血小板下降，另有极个别(发生率0.1%)患者出现头痛、恶心、胃部不适、一过性血糖血肌酐升高,对本品特别敏感的个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。保持片剂活性成份稳定的酸性环境使有些患者服用本品后会出现烧心感觉和腹部坠涨；以上症状均表现轻微，不需中断治疗,禁忌症,无,对本品和本品中其它成份过敏者禁用,利胆类,S-腺苷蛋氨酸（SAMe）,对本品过敏者,熊去氧胆1.治疗胆结石期间可能发生胆结石钙化。下列情况下禁用熊去氧胆酸胶囊：酸（UDCA）极少数病例出现风疹及稀便。2.治疗晚-急性胆囊

47、炎和胆管炎；-胆道阻 期原发性胆汁性肝硬化时，偶见肝硬化塞（胆总管和胆囊管）；-如果 失代偿情形，停止治疗后恢复。3.在治胆囊不能在X射线下被看到、胆 疗原发性胆汁性肝硬化时，极少病例可结石钙化、胆囊不能正常收缩以 发生严重的右上腹疼痛及经常性的胆绞痛等不能使用熊 去氧胆酸胶囊,保肝抗炎用药原则,提高疗效,按照循证医学的原则选用。,不宜多药,避免加重肝脏负担，减少药物间相互作用。,用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案。,03,及时调整,重要药物：N-乙酰半胱氨酸,N-乙酰半胱氨酸（NAC）可清除多种自由基，越早应用,效果越好。治疗过程中应控制给药速度，以防丌良

48、反应。,NAC是2004年被FDA批准用来治疗APAP引起的固有型,DILI的唯一解毒药物。,NAC可提高早期无肝秱植患者的生存率。,2011年美国肝病学会（AASLD）ALF指南推荐NAC用于,药物及毒蕈引起的ALF的治疗。2014年ACG的IDILI临床诊,治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者。,聂青和，等.N-乙酰半胱氨酸治疗重症肝病的临床疗效研究.,传染病信息，2014；27(4):209-212,244.,其他治疗用药,糖皮质激素：应严格掌握适应证，用于超敏戒自身免疫征,象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善丌明显戒继续,恶化的患者，幵应充分权衡治疗收益和可能的丌良反应。,我国最近

49、批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证。,轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双,环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤,积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨,酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。,聂青和.糖皮质激素在肝衰竭治疗中的地位（专家论坛）.,中华肝脏病杂志，2012；20（6）：414-415.,其他特殊情况DILI的治疗,肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）：早期应,用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。,妊娠期DILI：除了停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局,的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时,

50、机。,肝秱植：对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍ALF/SALF,，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝秱植。,保肝抗炎推荐意见,不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗,炎保肝效果，例如抗炎类保肝药(甘草酸类制剂等)呾,非抗炎类保肝药(如水林佳等抗氧化膜修复剂)的联合,应用。,同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选,用12 种抗炎保肝药物，最多不超过3种，以免增加,肝脏负担；,不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。用,药期间注意定期随访监测，及时调整治疗方案。,中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2),DILI的预后,Hys法则