缓释剂型他汀-疗效与安全的平衡ABmeeting课件.ppt

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1、缓释剂型他汀疗效与安全的平衡,肠腔,门静脉循环,肝脏,系统循环,药物的吸收过程,Birkett DF.Australian Prescriber 1991;14:14-17,他汀类药物肝脏首过效应明显，大多数他汀肝脏首过清除60%,他汀缓释片的设计：必要性和合理性,肝脏对药物摄取存在饱和效应药代动力学证据,氟伐他汀单次应用剂量从10mg到20mg，循环药量成比例的增加，然而剂量超过20mg后，循环药量超比例的增加，可能存在肝脏首过饱和性,Appel S Drugs of today 1996;32(Suppl.A):37-55.,给药时间,氟伐他汀血浆浓度(ng/ml),氟伐他汀10mg,氟伐

2、他汀20mg,氟伐他汀40mg,他汀缓释片的设计：必要性和合理性,0 5 10 20 40 80(mg),其它他汀同样具有肝脏对药物摄取存在饱和效应,阿托伐他汀剂量超过20mg后循环药量不成比例的增加。,AUC(hng/mL),阿托伐他汀,Donald D,et al.Clin Pharmacol Ther 1996;60:68795,肝脏对药物摄取的饱和效应带来的临床问题,他汀大剂量口服后，肝脏药物增加有限,从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6%,他汀大剂量口服后，循环药物浓度急剧增加，导致不良反应增加,中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志 2007;3

3、5(5):390-413.Alsheikh-Ali AA et al.J Am Coll Cardiol;50:409-18,他汀缓释片的设计：必要性和合理性,他 汀,肠道吸收迅速,肝脏摄取,单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度,系统暴露,不良反应,Smith HT et al.Am J Hypertens 1993;6:375S-382S.Appel-Dingemanse S et al.Presented at:29th European Symposium on Clinical Pharmacy;2000;Basel,Switzerland.,在肠道缓慢吸收,避免肝脏对药物摄取的饱和作用,

4、降脂疗效增加,延长肝脏对药物的接触时间,他汀缓释的意义,他汀缓释片的设计：必要性和合理性,氟伐他汀缓释片的缓释原理,胶体外层逐渐溶解，氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放,骨架片,摄入,外层为亲水聚合物,水合后形成胶体层,氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构,Data on file.Novartis Pharmaceuticals Corporation.,专利释放技术0级动力学释放8小时,0,0.5,2,4,8,时间（小时）,释放比例（）,Data on file,Barilla D,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59,剂量增加到160mg仍

5、未出现肝脏饱和效应,口服后时间,Fluvastatin 10mg,Fluvastatin 20mg,Fluvastatin 40mg,速释胶囊,缓释片,氟伐他汀血药浓度(ng/ml),40mg剂量下观察到了饱和效应,避免了肝脏对氟伐他汀摄取的饱和效应,缓释片与速释胶囊药代动力学曲线比较,吸收速率减慢50%,系统暴露减少50%,Barilla D,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59,速率：Cmax/AUC0-t 0.19 vs.0.37药量：AUC0-t(ng*h/ml)564 vs.1165,平均血药浓度(ng/ml),0,10,20,30,40,

6、时间（小时）,0,200,400,600,800,1000,1200,氟伐他汀缓释片80mg（餐时）,氟伐他汀缓释片80mg（餐后2.5h）,氟伐他汀速释片80mg,氟伐他汀缓释片的药代动力学不受食物的影响,Appel-Dingemanse et al.Abstract presented at European Symposium on Clinical Pharmacy Congress,Basel,Switzerland.2000 Data on File.XUO320B Study W 251.Novartis Pharmaceuticals Corporation,氟伐他汀钠缓释片可

7、以1天中任何时间服用,Hubert Scharnagl,et al.Cardiology 2006;106:241248,氟伐他汀钠缓释片的调脂疗效和安全性,缓释片III期试验汇总,双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行组研究共入选1,674例原发性高胆固醇血症患者,Ballantyne CM et al.Clin Ther 2001;23:177192.,降脂疗效突破“6%”原则,27%,38%,40,35,30,25,20,15,10,5,0,氟伐他汀钠缓释剂80 mg 日1次,氟伐他汀速释胶囊40 mg 日1次,LDL-C 中位降低(%),氟伐他汀速释胶囊40 mg bid,38%,11

8、%,Ballantyne CM et al.Clin Ther 2001;23:177192.,治疗4周,治疗4周后,40%的患者LDL-C的降幅 40%,Ballantyne et al.Clin Ther 2001;23:17792,应用氟伐他汀钠缓释片80mg日1次(n=835),40%的患者LDL-C的降幅40%,升高HDL-C幅度，最高达21%,N=450 272 750 98 64 203 21 15 36,HDL-C较基线幅度(%),Ballantyne CM et al.Clin Ther 2001;23:177192.,24周,*P0.01,+P0.05 vs.来适可40mg

9、 QN,+,+,*,6,7,10,7,10,8,9,12,21,0,5,10,15,20,25,所有患者,TG:200-299,TG:300,速释胶囊 40mg QN,速释胶囊 40mg BID,氟伐他汀钠缓释片 80mg QN,降低TG幅度，最高达31%,*p 0.05 vs 氟伐他汀速释剂 40mg qd,所有患者,200,200299,300,TG24周时平均改变(%),基线 TG(mg/dL),10%,17%,24%,19%,16%,26%,22%,19%,17%,24%,31%,12%,35,30,25,20,15,10,5,0,氟伐他汀钠缓释剂,40 qn,氟伐他汀速释剂,40 m

10、g bid,*,Ballantyne CM et al.Clin Ther 2001;23:177192.,降低糖尿病病人的小而致密的LDL,-28%,安慰剂(n=39),氟伐他汀缓释片 80mg(n=31),ApoB(mg/L),密度,L6,V,300,250,200,150,100,50,0,300,250,200,150,100,50,I,L5,L4,L2,L3,L1,密度,L6,V,I,L5,L4,L2,L3,L1,*,*,*,*,*,*,*,*,基线,基线,*p0.001,ApoB(mg/L),治疗8周,基线,基线,治疗8周,小而致密的LDL-C,Winkler K et al.J

11、Clin Endocrinol Metab.2002;87:5484-5490,2型糖尿病患者，干预8周,与阿托伐他汀的头对头研究,单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)，纳入100例2型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月,-4,-2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,HDL-C,较基线变化率%,12,-2,氟伐他汀80mg(n=50),阿托伐他汀20mg(n=50),与阿托伐他汀比p0.01,*,5,-3,apo A-I,+,+与阿托伐他汀比p0.05,Bevilacqua M,et al.Current Therape

12、utic Research 2004;65:330-344.,调脂疗效总结全面调节血脂谱,Ballantyne CM et al.Clin Ther 2001;23:177192.,80mg缓释片的安全性,大剂量他汀的安全性问题,美国FDA对大剂量辛伐他汀（80mg）肌肉方面的安全性提出警告,遗传学与药物安全性SLCO1B1基因多态性,OATP1B1是所有他汀的底物，SLCO1B1基因负责编码OATP1B1,它的多态性影响了他汀的吸收，这种多态性对不同种类他汀的影响是不同的。辛伐他汀所受的影响最大，并且和辛伐他汀导致的肌病密切相关。,对于白种人,不同SLCO1B1基因型推荐的他汀最大剂量,Ni

13、emi M.VOLUME 87 NUMBER 1,JANUARY 2010,E.N Engl.J.Med.2008,359:789-799.,c.521CC型与c.521TT型比较,能够耐受说明书推荐的最大剂量,药物需要减量,只能耐受小剂量,氟伐他汀缓释片80mg的安全性,双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行组研究共入选1,674例原发性高胆固醇血症患者,Ballantyne CM et al.Clin Ther 2001;23:177192.,老年患者应用缓释片80mg治疗的安全性,15(2.4)2100311,19(3.1)48528,由于不良事件终止治疗 心血管系统 胃肠道系统 肝胆系

14、统 骨骼肌肉系统 其他,72(11.5)18(2.8)37(5.9)1(0.1),68(11.2)20(3.2)37(6.0)2(0.3),任何不良事件任何与药物相关的不良事件任何中至重的不良事件任何与药物相关的严重不良事件,622(100),607(100),患者数,安慰剂n(%),氟伐他汀缓释剂80mgn(%),1229例入选年龄在7085 岁之间的老年高胆固醇血症患者，随机接受氟伐他汀缓释片80mg或安慰剂，治疗1年。,Bruckert E et al.Am J Geriatr cardiol.2003;12:225-31.,连续2次ALT/AST3ULN,CK5ULN,0,0,0,0,

15、80mg肌肉不良反应发生率与安慰剂接近,对1987-2001年间所有由诺华公司发起的随机临床试验进行汇总，评估来适可单药治疗发生肌病的危险性 8,951例患者，接受来适可/缓释片（2080mg/d）或安慰剂计算肌酸激酶5 倍正常上限和10 倍正常上限的患者所占的百分比,Benghozi et al.Am J Cardiol 2002;89:2313Thompson et al.JAMA 2003;289:168190,PRIMO研究,优势比是以普伐他汀作为参考计算得出 P 值由卡方检验得出,Bruckert E,et al.Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403-1

16、4.,全国范围内非选择性的观察性研究，7924位患者，他汀至少治疗3个月,他汀使用时要注意药物相互作用,2010美国FDA对辛伐他汀与其它药物联合时剂量的建议,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm#SafetyAnnouncement,氟伐他汀与其它药物发生相互作用的风险低,表示无相互作用的报道；,表示有相互作用的报道,Corsini.Int J Clin Pract 2004;58:494503,氟伐他汀缓释剂80mg适合中国人的他汀,满足更多患者LDL-C达标的要求，全面调节血脂谱服用方法简单：每天1次，效果不受饮食和服用时间的影响安全性良好，药物相互作用少,氟伐他汀钠缓释片疗效与安全的平衡,