原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析课件.ppt

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1、原料药生产工艺变更的技术要,求及案例分析,主要内容,一、前言,二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则,三、原料药生产工艺变更的技术要求,四、原料药生产工艺变更案例分析,五、小结,一、前言,一、前言,1,、原料药生产工艺变更的重要性,?,原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变,更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原,料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！,?,原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存,在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主,要变更。,?,应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险,一、前言,2,、与原料药工艺变

2、更研究相关的技术要求,?,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,?,化学药物杂质研究技术指导原则,?,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则,?,“关于按,CTD,格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”,（国食药监注【,2010,】,387,号）附件,?,ICH,指导原则,Q7,、,Q8,、,Q9,、,Q10,、,Q11,一、前言,3,、强调两点,?,变更研究,简化的研究,?,变更会引发风险,对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要,二、原料药生产工艺变更研究,和评价的一般原则,二、一般原则,1,、总体要求,变更研究指导原则中的要求：,不应对药物的安全性、有效性,和质量可控性产生

3、负面影响；,新要求：,?,变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应,参照现行技术要求进行；,?,生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，,其质量还应符合现行的技术要求。,二、一般原则,2,、变更的分类,变更研究指导原则：按程度分类,类变更,类变更,类变,小,大,类变更,：变更试剂、起始原料的来源,类变更,：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准,类变更：变更反应条件、合成路线,变更程度越大，所引发的风险越高；,变更程度的大小是相对的，有时,类变更,也可能会对终产品的关键质量,属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。,二、一般原则,3,、原料药生产

4、工艺变更研究的逻辑,基于风险控制,基于科学,变更研究和风险控制的主体,-,申请人,生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性,带来风险,分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，,并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控,明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施,制订风险控制的有效措施,三、原料药生产工艺变更的技术,要求,三、技术要求,1,、原料药工艺研究的研究内容,（,1,）明确原料药的关键质量属性（,CQAs,）；,（,2,）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；,（,3,）研究确认可能对原料药的,CQAs,产生影响的物料属性（如起始原料、,中,间体的属性）及工艺参数

5、、确定关键工艺参数（,CPPs,）,（,4,）研究确定物料属性、工艺参数与原料药,CQAs,的关联；,（,5,）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间,体）、过程控制、终产品的控制。,（,6,）生产工艺放大,原料药制备研究技术指导原则,（,7,）工艺验证,CTD,格式申报的技术要求,三、技术要求,2,、原料药生产工艺变更研究的研究内容,（,1,）明确原料药的关键质量属性（,CQAs,）；,（,2,）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药,CQAs,的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关,研究内容；,（,3,）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理

6、性；,（,4,）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工,艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需,要进行调整；,三、技术要求,（,5,）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实,现变更所引起风险的有效控制；,（,6,）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认；,（,7,）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变,更是否引起原料药化学结构的变化、,CQAs,的变化（杂质谱、,晶型、粒度等）；,（,8,）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验,证方法学是否适用，质控限度是否需要调整；,（,9,）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。,三、

7、技术要求,3,、几类重要变更的主要研究内容和技术要求,目前申报量较大的几类重要变更：,?,变更整个工艺路线,?,缩短合成路线,?,变更反应条件和参数、变更某步或几步反应,以上几类变更皆属于,类变更。,三、技术要求,重要变更之一,变更整个工艺路线,?,动植物提取,化学合成,?,微生物发酵,化学合成,OH,O,N,CH,3,H,3,CO,三、技术要求,?,工艺路线,A,工艺路线,B,原工艺路线,变更后工艺路线,CH,2,COOH,Cl,NH,2,Cl,Cl,Cl,Cl,H,N,CH,2,COOK,Cl,Cl,H,N,CH,2,COONa,+,O,O,Cl,Cl,Cl,Cl,NPh,Cl,Cl,Cl

8、,Cl,NHPh,Cl,Cl,NPh,Cl,Cl,CH,2,Cl,O,N,Cl,Cl,O,NH,Cl,Cl,COONa,Cl,2,PhNH,2,DMF,ClCH,2,COCl,AlCl,3,NaOH,三、技术要求,风险分析：,?,该类变更的风险更高,?,工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可,比性。,研究要求：,?,基本等同于新申请,?,研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”,进行。,三、技术要求,重要变更之二,缩短生产工艺,?,将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产,?,购买其他公司按化工产品生产的中间体,原工艺：,变更工艺后，以,E,或,F,为起始原料经,1-2,步反

9、应生成,API,。,A,R,3,R,2,R,1,R,3,R,4,R,1,R,3,R,4,R,1,C,D,E,F,Step1,Step2,Step3,Step5,Step4,Step6,精,制,三、技术要求,风险分析：,?,变更的风险更高,?,变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品,的,CQAs,产生直接影响；,?,由起始原料中引入的杂质的风险大大增加；,?,难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析,带来困难；,?,难以进行遗传毒性杂质的研究和控制,需重点论证起始原料选择的合理性,三、技术要求,关键质量属性（,CQAs,）,?,原料药的,CQAs,通常包括那些影响鉴别、

10、纯度、生物活性和稳,定性的属性或特性，,?,当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可,将其指定为关键质量属性,?,常被指定的,CQAs,?,手性纯度,?,各特定杂质和非特定杂质,?,晶型、粒度,三、技术要求,确定,CQAs,的意义：,?,对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义,?,可以针对性的进行物料控制，制定控制策略,?,明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）,OCO,2,Et,O,OH,HO,O,OCO,2,Et,O,OH,O,OCO,2,Et,O,OH,Cl,O,OH,O,OH,Cl,O,OH,O,OH,Cl,O,F,OCO,2,Et,O,OH,O,O,OCO,2,

11、Et,O,OH,Cl,O,F,THF,+,环,氧,化,反,应,氟,代,反,应,水,解,反,应,倍,他,米,松,9,10,11,13,12,（,终,产,品,中,的,杂,质,）,（,副,产,物,）,DMSO/100,(if1%),PCl,5,三、技术要求,起始原料选择,-1,起始原料：,用于生产某种,API,并成为该,API,结构的重要结构组成部分的,一种原料、中间体或,API,，,API,起始物料可以是已上市的商品、,以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是,企业自己生产的物质,ICH,指导原则,Q7,。,三、技术要求,起始原料选择,-2,起始原料选择的基本原则：,?,通常在生产工艺

12、的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件,的改变对原料药质量的潜在影响较小。,?,生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的,杂质有更多的机会由精制操作中被除去。,?,工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。,?,从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便,了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的,形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于,原料药的生产工艺。,三、技术要求,起始原料选择,-3,起始原料选择的合理性论证,申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。,可包含以下信息：,?,分析方法检测起始原料中杂质的能力；,?,在后续工艺步骤中，杂质及

13、其衍生物的去向和清除；,?,每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。,三、技术要求,起始原料选择,-4,合理确定起始原料的质控限度,?,考察起始原料对后续工艺，尤其是,API,杂质谱的影响可以为制,定其质量标准提供有力支持；,?,可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质,加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。,?,起始原料的质控限度应合理。由于后续工艺中提取分离操作,和终产品的纯化过程，有时对起始原料质控标准控制的过分,严格可能不必要,。,三、技术要求,起始原料中的异构,体杂质（,%,）,API,粗品中的异构,体杂质（,%,）,消旋化产生的异构,体杂质（,%,）,API,精

14、制后的异构,体杂质（,%,）,1.06,2.19,1.13,0.11,3.06,4.12,1.06,0.18,4.06,5.03,0.97,0.20,5.05,6.12,1.07,0.38,7.05,8.07,1.02,1.69,S,NHCH,3,OH,API,三、技术要求,起始原料的具体要求,对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况，,起始原料的具体要：,（,1,）原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商；,（,2,）应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供,应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生,产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起,始原料。应

15、提供供应商审计报告；,三、技术要求,（,3,）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂,质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析，,并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量,进行详细的研究；,（,4,）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，,有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方,法和限度。,三、技术要求,重要变更之三,变更反应条件和反应参数、变更某一,步或几步反应,?,因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行,相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；,?,因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反,

16、应发生变更,。,三、技术要求,例如：不同容量的反应釜，由于釜体传热的不同，需要调整反应条,件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。,该步反应系立体选择性反应，需超低温（,-78,）来控制产品的光学,纯度。,反应釜由,100L,变为,500L,，需考察能否达到所需的低温，反应时间和,搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品的,CQA,光学纯度产生影,响。,N,F,OMe,O,O,OH,N,F,OMe,OH,O,OH,Et,2,BOMe,NaBH,4,三、技术要求,风险分析,?,变更的风险较高,?,可能会对原料药,CQAs,产生重要影响,需重点研究和验证变更后得关键工艺参数是否需,要进行调整

17、，中间体质控项目是否需要调整。,三、技术要求,关键步骤和关键工艺参数控制,关键步骤？,一般认为：精制等操作步骤、较难控制的步骤为“关键步,骤”。,关键工艺参数（,CPPs,）：,一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响，因此应,进行检测和控制，以确保能生产出预期质量的产品。,三、技术要求,关键工艺参数的界定,?,关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析,来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键,工艺参数。,?,关键工艺参数一般都会对,API,的,CQAs,产生重要影响，且具有较,大的控制难度；对,API,的,CQAs,无影响的工艺参数为非关键工艺,参数；,?,如果生

18、产操作中，生产工艺的正常操作范围（,NORs,）与经证,实的可接受范围（,PRA,）接近，则可能被界定为关键工艺参数。,三、技术要求,关键工艺参数范围的确定,Temperature,Conversion,To 11+12,Selectivity,For 11,30,15%,91%,40,46%,87%,50,65%,88%,60,82%,96%,70,79%,96%,80,54%,97%,Mole ratio,H,2,O,2,:10,Conversion,To 11+12,Selectivity,For 11,1:1,68%,8%,2:1,75%,89.3%,2.1:1,78%,95.9%,2

19、.2;1,82%,96.3%,2.5:1,84%,96%,2.2:1,CH,3,SO,3,H,CH,3,SO,3,H,Cl,Cl,CH,3,SO,3,H,Cl,+,H,2,O,2,HCl,10,11,12,三、技术要求,变更申请中关键工艺参数的相关要求,：,?,对于变更整个生产工艺的补充申请，应按照新申请的要求进,行整个生产工艺中各单元反应的关键工艺参数界定和控制研,究；,?,对于变更生产工艺中某一步反应、或缩短生产工艺的补充申,请，应进行该步反应之后、或缩短生产工艺后的各单元反应,的关键工艺参数界定和控制研究资料，确定变更步骤的所涉,及的关键工艺参数是否需要进行调整；,?,对于生产工艺放大、

20、工艺参数调整的补充申请，应验证原来,确定的工艺参数范围的适用性。,三、技术要求,中间体控制,?,应列出变更后生产工艺中的重要中间体的内控标准，,并提供中间体的质量控制的合理性依据。,?,中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的,CQAs,的控制相关联。,?,基于终产品的,CQAs,控制的需要，来制定中间体中相,关项目的控制限度。,基于终产品的,CQA,杂质,12,控制的需要，制定中间体,9,中,10,的控制限度。,OCO,2,Et,O,OH,HO,O,OCO,2,Et,O,OH,O,OCO,2,Et,O,OH,Cl,O,OH,O,OH,Cl,O,OH,O,OH,Cl,O,F,OCO,2,Et,

21、O,OH,O,O,OCO,2,Et,O,OH,Cl,O,F,THF,+,环,氧,化,反,应,氟,代,反,应,水,解,反,应,倍,他,米,松,9,10,11,13,12,（,终,产,品,中,的,杂,质,）,（,副,产,物,）,DMSO/100,(if1%),PCl,5,三、技术要求,变更中间体质量标准的补充申请,对于变更中间体质量标准的补充申请，也应论证变,更后中间体的质量控制范围与终产品的,CQAs,的关系。,三、技术要求,例：,R,R-CZT-3,是,CZT-3,中主要的杂质之一，小试研究显示,R,R-CZT-3,含,量最高可达,4.89%,，该批次的,CZT-3,经过现有工艺得到的,CZT

22、-5,时，,CQA,光学异构体,R,R-CZT-5,符合限度要求（,0.5%,）；,3,批工艺验证批次样品,中,R,R-CZT-3,的量在,3.23%-3.80%,，所制备的原料药符合标准。,申请将,CZT-3,中的,R,R-CZT-3,限度由,1.0%,修改为,5%,批号,CZT-3,中的,R,R-CZT-3,终产品,CZT-5,中,R,R-CZT-5,20100101,3.37%,0.25%,20100102,2.98%,0.26%,20100308,4.98%,0.31%,20100901,3.80%,0.18%,20100902,3.23%,0.21%,20100903,3.77%,0

23、.17%,三、技术要求,工艺验证：,应对变更后生产工艺进行研究与验证，以确定变,更后工艺的合理性和可放大性。重点针对变更内容,进行研究和验证，验证方案应包括对所有变更的关,键工艺参数进行了研究和控制。,三、技术要求,4,、生产工艺变更的相关变更研究,质量研究与质量标准,-1,质量标准,：研究用质量标准应符合当前的技术要求。,如果国内外对该品种质控要求已经提高，则应在变,更生产工艺的同时参照新的质量标准和要求（特别,是,CQAs,如有关物质）进行研究工作，而不可沿用原,批准的质控水平较低的质量标准进行研究。,三、技术要求,质量研究与质量标准,-2,质量对比研究,?,应根据变更的具体情况，选择适当

24、的项目与变更前的原,料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未,引起原料药质量的降低。,?,重点关注,CQAs,如澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等,项目。,?,根据变更的情况对有关物质、残留溶剂、含量等项目的,检测方法的适用性进行分析，决定是否需要重新进行方,法学验证。,三、技术要求,质量研究与质量标准,-3,杂质研究,-1,（,1,）杂质谱分析：,?,工艺变更前后的杂质谱应具有可比性；,?,原则上工艺变更不应引起杂质种类的增多和杂质水平的增加；,?,如工艺路线发生较大变更，产生高于鉴定限的新增杂质，应,参照杂质研究指导原则的要求进行定性研究和定量控制。,三、技术要求,杂质分析,-2,

25、（,2,）方法适用性：应对方法的适用性进行研究，证实,采用的检测方法可以有效的检出各已知杂质。,?,应结合现行版中国药典以及国外主流药典中的杂质信息对各工艺杂,质进行针对性的研究和控制。,?,应结合工艺路线的长短以及工艺过程中对前期杂质的去除能力确定,是否需要在终产品中对各起始原料和中间体进行研究和控制。,?,如工艺路线较长，工艺过程对前期杂质有较好的去除能力，且在中,间体内控标准中进行了限量控制，可不强求在终产品中对起始原料,和中间体进行研究和控制。,三、技术要求,杂质分析,-3,（,3,）杂质对比研究：应结合比较研究的结果进行评价,?,如果变更前后样品的杂质未超出杂质研究指导原则中鉴定限，

26、,则可接受，对是否与原研原料药进行杂质比较不做硬性要求；,?,如含有超出鉴定限的杂质，但原研原料药或相应参比制剂中,也存在该杂质，则原研产品中的杂质含量对于本品中该杂质,限度的确定具有重要的参考意义；,?,如与原研原料药或相应制剂相比新增大于鉴定限的杂质，则,应按照杂质研究指导原则对杂质进行研究。,三、技术要求,5,、其他研究,?,结构确证,?,稳定性对比研究,?,参照变更研究指导原则及,CTD,格式申报的技术要求,进行。,四、原料药生产工艺变更案例分析,四、案例分析,案例一：缩短生产工艺的变更申请,变更内容：某沙坦类药物,原工艺以化合物,A,为起始原料、经酰化、硝化、还原、环合,得到关键中间

27、体,，再与另一起始原料,缩合，然后经还原、,水解、精制即得,*,沙坦；,现变更为以外购中间体,和,为起始原料，经缩合、还原、,水解,3,步反应生产,*,沙坦；,四、案例分析,?,研究和评价的逻辑：,生产工艺研究,结构,确证,质量研究和,质量标准,稳定性研究,风险评估以确定变更,是否可行,API,的,CQAs,是否明确,变更后起始原料的合,理性是否进行了论证,关键工艺参数和中间体的,研究和控制是否充分,是否进行工艺验证以,证明变更可以实施,化学结构,理化性质,新增杂质,的结构是,否明确,关键研究项目的方,法学验证是否充分,杂质谱分析,是否到位,标准中限度的,确定是否合适,四、案例分析,研究与评价

28、要点,-1,：,风险评估：该变更属于缩短生产工艺的申请，变更后,8,步反应,缩短为,3,步。变更后工艺路线缩短，工艺过程对起始原料中的杂,质清除能力下降，外购起始原料的质量对终产品质量的影响较,大，不利于终产品的质量控制。,?,应进行充分的质量风险评估；,?,应论证外购起始原料选择的合理性，并加强对外购起始原料的,相关控制；,?,应,进行变更后工艺中各单元反应的工艺参数与终产品,CQAs,的关,联性研究，加强对,关键工艺,的控制；,?,应进行深入的杂质对比分析和杂质控制，确保终产品质量不下,降。,四、案例分析,研究与评价要点,-2,：,起始原料：,?,提供了外购中间体,供应商,*,的,审计报告

29、,，包括供应商的资质证明、,详细的工艺资料和内控,标,准,?,提供了双方的,供货协议,?,对生产工艺进行了约定；,?,工艺：以,*,为起始原料，经,*,、,*,、,*,反应即得。,?,制定了,的,内控标准,?,质控项目和限度,?,熔点：,155-158,?,比旋度：,-24,-28,?,有关物质：,HPLC,法，色谱条件为,；限度为：,RRT0.65,1.5%,；单个未知杂质,0.5%,；总杂质,2.5%,；,?,对应异构体：手性,HPLC,法，色谱条件为,；限度,1.0%,；,?,含量测定：非水滴定法，限度,95.0%,?,有关物质检查提供了方法学验证资料。,四、案例分析,研究与评价要点,-

30、3,关键步骤和中间体的控制：,?,明确了变更后各步反应的关键工艺参数和主要中间,体的质控指,标,，并对关键工艺参数进行了界定研究，,提供了各关键工艺参数的范围和参数界定的试验依,据。,四、案例分析,研究与评价要点,-4,：,?,杂质研究：,?,叠氮化物,：参照,EP,方法进行了叠氮化物的检查，方法采用离子色谱法，,色谱条件同,EP7.0,。专属性、检测限、线性、精密度等研究表明方法可,行，样品实测值皆符合,EP,中的限度；,?,对映异构体,：参照,CP2010,和,EP7.0,方法采用手性,HPLC,法，色谱条件同药,典方法。方法学研究表明方法可行。,?,有关物质,：原,标,准采用等度洗脱法，

31、本次参照,EP7.0,采用梯度洗脱法，,色谱条件同,EP,标,准。方法学研究结果：各起始原料、中间体、工艺,杂质、,EP,标,准中的,2,个已知杂质（杂质,E,和,F,）皆可与主峰良好分离，,线性、溶液稳定性（,24h,）、检测限符合要求，方法可行。,四、案例分析,研究与评价要点,-5,：,?,杂质对比研究：,对比检查新工艺,3,批样品和远工艺,1,批样品，结果如下：,?,有关物质限度：原执行,标,准为总杂质不得过,1.0%,，要求修改为：单个杂,质不得过,0.1%,，杂质总不得过,0.5%,。,批号,叠氮,化物,对应异,构体,有关物质,杂质,E,杂质,F,单个未知杂质,总杂质,2010080

32、1,（新）,0.02%,0.25%,0,0.1%,0.08%,0.21%,20100812,（新）,0,0.21%,0,0.1%,0.09%,0.29%,20100818,（新）,0.01%,0.31%,0,0.2%,0.05%,0.18%,20100625,（新）,0.01%,0.42%,0,0.3%,0.32%,0.81%,四、案例分析,案例二：某利尿药变更生产工艺,变更内容：,?,生产工艺路线未发生变更,?,起始原料,A,质量,标,准的变更；,?,增加溶媒的回收套用；,?,批量变更，即起始原料,A,的投料量由,30Kg,变为,90Kg,；,?,反应参数的变更，包括温度、时间及溶媒用量等。

33、,四、案例分析,1,、变更内容之一：起始原料的,标准变更,起始原料,A,的质量标准变更,?,变更前,纯度：,HPLC,面积归一化法，主成分,95.0%,；,?,变更后,有关物质：,HPLC,法，单个杂质,4.0%,，总杂质,10.0%,含量：容量法，含量,90.0%,。,四、案例分析,存在问题,：,?,未对进行该项变更的原因及合理性进行说明；,?,未进行风险评估，未分析变更可能引发的风险；,?,孤立的为变而变，未明确起始原料的,标,准设量与终产品,CQAs,的关联。,?,变更前后,标,准的设置项目不同，但总体看变更后得质控标,准有所降低，但未提供支持该项变更的相关研究资料，未提,供变更后,标,

34、准中有关物质和含量限度确定的依据；,?,从后续的质量对比研究看，该项变更后终产品中的有关物质,有一个增加；,?,综合判断，该项变更的依据不足。,四、案例分析,2,、变更内容之二：增加溶媒的回收套用,?,合成工艺过程中各步反应所有有机溶剂的回收套用：,（,1,）,在粗品制备的硫代反应中，甲醇回收套用于本步骤；（,2,）在,成品制备中，甲醇回收套用于本步骤。,?,溶剂的回收套用为工业化生产中的惯例，通过回收套用可以,减少废液的生成量，减轻环保的压力，且可有效降低成本，,变更理由合理；,四、案例分析,存在问题,：,?,未评估该项变更可能引发的风险；,?,溶剂套用可能会产生新风险，如毒性溶剂和试剂的蓄

35、积、反,复回收使用中新杂质的产生等。,?,未对溶剂回收的具体方法、各步反应所使用的溶剂中回收套,用溶剂和新加溶剂的配比、套用溶剂的使用周期、何种情况,下中止使用套用溶剂等进行说明。,?,该变更事项存在一定的质量和安全性风险，现有的资料不足,以支持该项变更申请。,四、案例分析,3,、,变更内容之三：批量变更和工艺参数变更,生产批量增加至原批量的,3,倍，工艺步骤和,参数也发生了变更,?,提供了变更后得工艺步骤和参数，并对关键工艺参,数（界定为：硫代反应温度、结晶温度、结晶时间）,进行了说明；,四、案例分析,存在问题：,?,未评估该项变更可能引发的风险；,?,关键工艺参数：未提供关键工艺参数界定的

36、相关研究资,料和界定依据；,?,未说明控制策略（如中间体控制，在线监控）是否需要,进行相应的调整；,?,未说明批量增加后与之相匹配的生产设备。,?,工艺验证：未提供变更后的工艺验证资料和验证报告，,提供的资料尚不足以支持生产工艺参数的变更。,四、案例分析,4,、质量研究方面存在的问题：,杂质分析,-1,?,质量标准沿用原标准，杂质限度为总杂质,1.0%,；,?,EP7.0,中对各已知杂质进行了定量控制，限度为杂质,I,不得过,0.5%,，,杂质,E,、,F,分别不得过,0.3%,，杂质,A,、,C,分别不得过,0.2%,，杂质,D,不得,过,0.15%,，单个未知杂质不得过,0.10%,，总杂

37、质不得过,0.7%,。,?,申报资料中未对各已知杂质进行研究和控制；,?,目前的有关物质限度偏宽。,四、案例分析,4,、质量研究方面存在的问题,：,杂质分析,-2,?,未对原质量标准中杂质检查方法的适用性进行验证；,?,工艺变更前后样品中杂质,I,的量变化不大，但,254nm,下除杂质,I,以外的其他杂质的总量，变更后样品有一定增加；,?,变更前后样品中皆存在大于鉴定限度（,0.1%,）的未知杂质，,未对这些杂质进行进一步的研究和控制。,四、案例分析,批号,254nm,下,283nm,下,两波长总量,XH00N100801,（变更后）,0.61%,0.05%,0.66%,XH00N100802

38、,（变更后）,0.36%,0.04%,0.40%,XH00N100803,（变更后）,0.30%,0.02%,0.32%,XH00N100804,（变更后）,0.29%,0.01%,0.30%,XH00N110701,（变更前）,0.22%,0.02%,0.24%,XH00N110702,（变更前）,0.22%,0.02%,0.24%,XH00N110703,（变更前）,0.20%,0.02%,0.22%,四、案例分析,目前生产工艺变更申请中存在的问题小结,?,风险意识缺乏，对变更可能引发的风险不够重视，未进行充,分的风险评估；,?,视变更研究为“简化的补充性”研究；,?,对于缩短工艺的补充申请，未论证起始原料选择的合理性，,对外购起始原料的相关控制不够；,?,未界定关键工艺参数，或界定理由不充分；,?,质量研究不够深入，未对原标准中关键质控项目方法的适用,性进行验证，未对可能存在的已知杂质、超过鉴定限度的未,知杂质进行研究和控制。,五、小结,?,持续的改进、提高产品质量，是药品全生命周期,管理的重要内容,?,生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量,可控性带来风险；,?,分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的,影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更,是否可以被接受；,?,制订风险控制的有效措施，以实现对变更所引起,风险的有效控制。,