子宫内膜异位症基础及临床研究现状-课件.ppt

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1、子宫内膜异位症基础及临床研究现状,子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是一种迷惑不解的妇科常见病。现代研究的深入正在揭开“它”的神秘面纱，从基础及临床二个方面寻找突破口，可喜的是研究的日渐深入，已有一定的进展，它将成为新世纪的重大课题之一，也是我们国家重点课题之一。,定 义：传统认为具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆粘膜以外的身体其它部位时，称为子宫内膜异位症。现有学者提出异位种植的子宫内膜存在“自我消融现象”，为依赖雌激素月经副现象，只有当异位内膜反复出血并引起症状时，才能称为子宫内膜异位症。,阴道直肠腺肌瘤或阴道直肠内异症（Rectovaginal，adenomyo

2、ma or endometriosis）是指阴道直肠间有明显痛性结节，病理证实为 EM，但腹腔镜检查盆腔正常，其发生与苗勒氏管残迹化生有关，或称继发性苗勒氏管系统（Secondary Mullerian system）。主要由平滑肌、异常活跃腺体组成，无分泌功能，激素受体含量少，较少受卵巢激素影响。,流行病学调查 发病率占妇科住院手术妇女的15%，近年来明显升高（其实还要高）。流行特点：好发于育龄期妇女，其中以 25-45 岁多见。近年来陆续发现有年轻化趋势。在绝经后妇女常有发现，妊娠也不能完全阻断EM的发生，并有恶变倾向，约 0.7-1%。在有不孕症及盆腔疼痛患者中，比例可达 21-48%。

3、,发病的高危因素 免疫功能紊乱 月经异常 生殖道畸形 遗传因素：EM家族史阳性者，发病率高于对照组，且 患者年龄较轻，病情较重，单卵双胎常同时 发现EM。EM和卵巢肿瘤有相关性：内膜样癌及透明细胞癌。二恶英（dioxin）：一种化学工业制剂，垃圾燃烧中含量 高，是一种重要的环境激素，促进EM种植。,人工流产术及剖宫产术，绝育术（宫角压力增大致腺肌瘤）发达国家高于发展中国家紧身衣造成腹盆腔内压改变易形成EM念珠菌感染与EM发病有关：白色念珠菌可激活巨噬细胞 引起 IL-1，TNF-及前列腺素 E2升高，补体C介导 的吞噬作用受到制抑，是自身免疫性变化触发因素。EM患者及其家属的过敏体质：过敏反应

4、及过敏性疾病 存在IgE介导的迟发型变态反应，引起人们关注。,病因学研究 Sampson学说（1925）：经血逆流种植学说 Meyer学说（20世纪初）：上皮化生学说 医源性播散理论：种植学说 血管淋巴转移至远离盆腔部位 腹腔内环境异常：腹腔液中细胞及生化组成不同造成 条件性EM：免疫系统功能正常时，机体防御功能是以 阻止内膜种植，逆流经血仅形成EM产生的条件或环境。疾病性EM：机体抵抗力下降，一些内膜逃避免疫监视 呈异位生长、种植，出现损伤及疾病。,研究动向 子宫内膜种值与生长完成三步曲：粘附侵袭血管形成 激素与受体在促进和抑制过程中起重要作用（ER-）局部和盆腹腔各种酶、酶抑制剂、生长因子

5、、细胞因子等 在其中产生影响。EM遗传基因：近期研究已发现EM患者在位内膜或异位 内膜基因差异，这将预示：（1）基因差异体现EM患者与正常在位内膜的区别。（2）是异位内膜与在位内膜差异。（3）是EM患者经血内膜在异地粘附、侵袭、生长能力的关键。（4）为EM基因治疗奠定理论和实验基础。,EM的综合认识,遗传性疾病 免疫性疾病 炎症性疾病 出血性疾病 器官依赖性疾病 激素依赖性疾病 基因变异性疾病,疼 痛：周期性痛经，占30-50%，其余可在周期任何时候疼痛 与病变深度有关，与大小无关 进行性加重（用药针卧床）性交痛（要求特异性体位）慢性盆腔痛（持续6个月以上）并非继发性痛经 患侧腰腿痛不 孕：占

6、30-50%，EM是继发不孕主要原因。月经异常：过多，经期延长，不规则出血，与卵巢功能异常有关。非子宫部位出血：咳血、血尿、便血、鼻衄、癫痕出血增大。,主要症状,CA125与EM抗体的检测意义I-II期EM血CA125值大多正常：III-IV期EM血CA125多为阳性囊内液高于血清CA125血清CA125值与痛经程度成正比EM患者CA125呈中高度表达，一般在200U/ml以下。腹腔液中CA125水平较血清CA125高10-100倍，经高倍稀释（1：100）检测腹腔液水平能正确反应病情程度。,辅助检查,CA125值阴性不排除血清CA125水平与AFS评分呈正相关，敏感性50-68%，特异性90

7、%。血清子宫内膜抗体阳性率60%，与病情程度无关；敏感性60-90%，特异性60-100%（但在抗体制备及检测 方法差异很大）血清CA125升高合并子宫内膜抗体阳性，虽然感性降 低，特异性可达100%，诊断基本成立。血清CA125在手术及药物治疗后，水平也随之下降，可 用于监测EM患者治疗后疗效。,腹腔镜检查诊断意义子宫内膜异位病灶腔镜下分类及表现：（1）无色素异位病灶：小水泡，浆液性囊泡，表现隆起。（2）含色素异位病灶：紫兰色结节出血囊泡煤 渣样散在含铁血红素着色点状出血斑 浆膜下出血EM囊肿（3）EM继发病变粘连和挛缩瘢痕（4）血管增生以病灶为中心放射状分布，或增生错综 不规则（5）人工气

8、腹介质CO2有助于病灶显示（30min后）,（6）腹膜缺损环形、筛孔样缺损。多分布于阔韧带后叶、后陷窝及骶韧带对侧，由腹膜纤维化瘢痕化而致。（7）卵巢EM囊肿是卵巢皮质内陷形成，分表面型及内陷型 两种，对激素反应不同，可表现为皮质表面色泽改变和 局部隆起。（8）一般大网膜无粘连，如镜下粘连表明囊肿破裂或并有感 染。（9）结节性EM：组织学特征成纤维和肌组织为主要成 分，含有稀少的、伸展的子宫内膜腺体及间质组织，表 面呈结节状隆起时可在镜下发现，对药物一般不敏感。,特殊部位EMEM早期临床误诊率可达70%，而发生在盆腔外特殊部位误诊率更高，在生殖器外发生率高达34%，虽有症状，但无特征。有经验者

9、诊断率为75%，无经验者仅为20%，腹腔镜提高诊断率达95%。特 点：病灶大小与疼痛不成比例 有时不与盆腔EM并存 少数绝经后妇女仍有活性 妊娠并不完全抑制病情发展 结 论：增加诊治难度，造成不必要脏器切除，鉴别 诊断困难。,临床分类：肠 道 EM：占3-37%，直肠乙状结肠阑尾、末端回肠泌尿道EM：占1.2%，膀胱（84%）输尿管（15%）肾脏（4%）尿道（4%）。瘢 痕 EM：腹壁、会阴、阴道等，医源化EM误诊率达17.26-63.63%，手术史主要以妇产科手术种类为主。肺 部 EM：气胸、血胸、咳血、肺部结节、合并胸膜和横 隔EM。其 它：脐EM、腹股沟EM、腹膜后EM、淋巴结EM。,E

10、M急腹症现象病 因：异位囊肿壁糟脆 异位囊肿壁厚薄不均 异位囊肿粘连处张力大 随月经周期激素影响发生出血，囊内压升高致破裂 外力作用或自发破裂诊 断 率：国内报道目前为37.5-78%发 生 率：卵巢内异症破裂发生率为8%时 间：常见于月经后半期或经期 术中发现巧克力液量报道100-1000ml，常见100-200ml。手术范围：根据病变程度、年龄及对生育的要求而定。腹腔镜 仍是首选方法。,EM R-AFS分期不足及局限性 记分存在随意性 不能完全反应事实 有肉眼观察方面错误 对生育的估计不确切 不能反应病变类型及时期 不能表达疼痛 非临床参数（生化、内分泌指标、标志物等）组织学检查没有 累及

11、深部器官不清 非典型上皮变化缺乏,建议改良R-AFS分期（加入）：疼痛的分类 病变的广泛性，有V期 病变的大小、类型 记录病变活动性 组织学评价 CA125水平,EM癌变新说 EM是常见良性疾病，研究表明，它可能经历非典型子宫内膜异位症（atypical EM，aEM）阶段发展至恶性肿瘤，可以认为是EM恶变的癌前病变。恶变发生率：0.33-1.5%。恶变部位：78%发生在卵巢，22%发生在卵巢外。恶变主要类型为子宫内膜样癌，约占75%，其次为透明细胞 癌，肉瘤等。卵巢EM存在不典型腺体改变占3-6%。,不典型增生分轻、中、重度，有恶性潜能，长期可能发展 成卵巢癌，轻中度约占20%，重度占3.6

12、%。EM恶变确诊条件：癌细胞和异位内膜组织并存 二者具有组织学上相关性 排除其它原发肿瘤存在 显微镜下异位子宫内膜向恶性移行的形态学证据,建议病理学家作出EM是否合并非典型异位症报告雌激素导致EM发生恶变及癌前病变。雌激素来源途径：产生雌激素肿瘤 卵巢间质增生 内源性雌激素转化 激素替代治疗（HRT）雌激素导致EM恶变常见为分化好的腺癌，占69%，预后好，5年生存活率为82%。EM恶变常早期发现，分化好，应手术切除，做淋巴活检，病变限于卵巢者，术后孕激素治疗；已有转移者可行化疗。,治 疗 治疗目的：,减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 减缩及去除病灶 预防及减少复发（复发率50-60%）,五个最好

13、治疗,腹腔镜是最好的治疗 卵巢抑制是最好的治疗 助孕技术是最好的治疗 促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是最推崇药物“反向添加”及“退缩方案”是减轻副 作用的最佳选择,EM治疗对策 抗 粘 附 抗 侵 袭 抗血管生成 抗雌激素治疗 基因治疗,考虑治疗条件 年龄大小 症状程度 病变程度 妊娠的希望 既往治疗状态,手术必要性 明确诊断，不主张“试验治疗”明确病变程度、类型、侵润范围 切除病灶、破坏及减灭病变 确定期别及下一步治疗方案 分离粘连、恢复解剖位置，有助于妊娠 减轻症状 减少或预防复发,手术种类 保守性手术 半根治性手术 根治性手术,卵巢EM手术目的 卵巢囊肿除外恶性 切除异位灶（剔除

14、巧囊）减少卵巢损伤，保护卵泡 减少术后粘连，分离及冲洗 腹腔镜手术为首选,药物治疗历史 50年代：开始药物治疗 60年代：激素类药物避孕治疗 70年代：丹那唑应用 80年代：GnRHa（1984），内美通 90年代：GnRHa（gonadotrophin releasing hormone analogues，GnRHa）及反 相添加治疗，缩退治疗.,药物治疗理论基础 异位内膜中含有ER、PR及受体亚型 雌激素引起增生 雄激素抑制增生 假孕疗法：抑制下丘脑及垂体分泌，副反应轻 丹 那 唑：雄激素甾体衍生物，类雄激素作用，抑制垂 体促性腺功能，抑制E2合成、内膜生长。（E2 维持在146pmol

15、/L）,米非司酮：孕激素拮抗剂，抗孕激素导致无排卵状态，使用后E2处于230pmol/L，使异位内膜对E2 缺乏反应，产生凋亡。GnRHa：可抑制FSH及LH分泌，使E2水平下降至绝经 水平，出现“药物性切除卵巢”作用，闭经，疼痛消失、病灶缩小，达到治疗目的，增加 骨丢失。E2在73pmol/L。,雌激素治疗窗理论 不同组织或器官对雌激素敏感性不同 治疗窗定义：调整雌激素水平在一个既能控制异位内膜生长又 能预防绝经相关问题水平。不同组织对E2敏感性高低依次为：骨及钙代谢 促性腺激素 阴道上皮 血 脂 肝 蛋 白,雌激素依赖疾病对E2敏感性高低依次为：乳 腺 癌（E2在37-73pmol/L时促

16、其生长）子宫肌瘤（E2在55-92pmol/L时体积缩小50%）子宫内膜（E2在37-73pmol/L时萎缩，在238pmol/L时生长）GnRHa治疗后，E2降至73pmol/L,结 论：骨代谢对E2最敏感，子宫内膜敏感性最低。治疗窗应在既不影响骨代谢又不刺激内膜 生长的最低E2间。E2在110-165pmol/L之间可作为雌激素治疗窗。请注意治疗窗有个体差异，因人确定用药方 案，必要时检测E2水平。,EM新动向 美国圣地亚哥 第八界国际子宫内膜异位症大会（2002-2-26）会议主要内容：基础与临床研究 慢性盆腔疼痛与不孕 EM与HRT 诊断与治疗新进展,流病调查700例EM，60对双胞胎

17、姐妹，有家族聚集性美犹他州117个三代EM中，49%至少有2代血亲 特 点：（1）染色体不稳定（2）有癌基因表达，P53（3）杂合性丢失（LOH）：卵巢癌常见（4）不正常细胞生长（5）新生血管形成和生长（6）侵袭性：模型建立，发现上皮细胞在1小时可有侵润。,MMP（matrix metalloproteinases，MMPs）细胞外基质金属蛋白酶（降解细胞外基质，使异位细胞植入）TIMPs（tissue inhibitors of metalloproteinases）MMP的天然抑制剂（1）MMP高水平是侵袭力增加的标志（2）MMP/TIMP表达在月经周期各阶段不同，维持平衡（3）GnRHa

18、可直接作用于MMP（4）MMP与细胞因子、免疫细胞和激素相互作用（5）有四种MMP抑制剂可阻止垂体移植诱导的EM及腺肌症发生,慢性盆腔痛（chronic pelvic pain，CPP）特 点：性 质：疼痛尖锐 部 位：深部及皮肤表面均有痛点 方 向：放散性 时 间：与月经有关或无关 合并事件：月经、性生活、排尿、药物、饮食、大便等 腹腔镜是诊断CPP金标准 不能解释CPP可能就是EM，但比例甚高 未查出病因，无恶性先兆，先应用止痛及避孕，消炎药 有一定合理性,结 论：盆腔疼痛是EM主要症状 EM又是CPP的主要原因 71-87%的CPP有EM 80%EM有CPP 外科手术可使80%CPP症状

19、缓解（开腹、腔镜）,EM与不孕：助孕是积极措施 卵子质量受EM影响 LUF学说 可达14%抗EM抗体存在，自身免疫综合征 巨噬细胞的功能 排卵及输卵管功能障碍 盆腔炎症 助孕生殖技术是重要的主动的措施 IVF/ET受孕比促排卵（COH）和人工受精（AIH）比例高,EM诊治规范 腹腔镜诊断、处理 内分泌调查：找出其它不孕因素 轻、中度EM：期待半年，指导受孕。辅助生育技术（assisted reproductive technology）COH/AIH 若不成功 IVF/ET 争取成功 COH（controlled ovarian hyperstimulation）：控制超排卵 IVF/ET（i

20、n vitro fertiligation and embryo trasfer）：体外受精及 胚胎种值 重度EM，用GnRHa3个月，或直接IVF/ET,CA125动态检测 月经期（第2-4天，M）：测定CA125值 非月经期（第10-15天，N）：测定CA125值 M/N%值与R-AFS等分期有明显相关性EM治疗现政策缺陷 短疗程，短时间 均有轻、重不等副作用 易于复发 治疗费用高 缺乏循证（前瞻性、大样本、随机性研究）,基本治疗状态及思考 单药治疗复发率高 手术+药物使复发率下降 GnRHa治疗中，5年复发率53.4%，轻者36.9%，重者74.4%开腹与腹腔镜手术复发率14%全切不能治愈EM 绝经不能完全治愈EM 如果病变及实验室证实为良性，病程轻，可以促排卵治疗,EM与HRT在绝经后关系 全子宫+双附件切除术后或GnRHa使用后，可用HRT改善生活质量，防止骨质丢失。绝经后复发率2-8%，手术率1-4%。使用HRT不增加患病率 最好加用孕激素，达到HRT的“一低二高”低E抑制EM生长 高解除潮热症状 高达防骨丢失水平,欢迎批评指正！,