天然药化绪论-课件.ppt

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1、天然药物化学,Medicinal Chemistry of Natural Products,第一节 绪论,一、天然药物化学的内涵,（一）定义（二）主要内容（三）相关概念（四）相关的术语（五）相关课程（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位,二、天然药化的研究对象及其任务,（一）主要研究对象（二）主要研究任务,三、天然药化发展简史,（一）国际发展史（二）国内发展史,四、天然药化研究发展趋势,（一）化学结构研究的发展（二）研究领域的重大转变,（三）组织培养（四）注重结构改造和仿生合成,五、天然药物化学的学习方法,一、天然药物化学的内涵,（一）定义,天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药

2、物中化学成分的一门学科。,化学理论和方法 化学理论是基础,物理学方法 有机化合物波谱学,（二）主要内容,主要研究二次代谢产物,1.中草药成分化学（Chemistry of Constituents of Chinese Traditional and Herbal Drugs）,中 草 药,中 药（三级标准收载）草 药（地方、民间习用）,植物药 动物药 矿物药 海洋生物 微生物,天然 药物,（三）相关概念,植 物 化 学,与农、工、林、牧有关（国计民生）,与医药有关（生物活性成分）,一次代谢产物,二次代谢产物,中草药成分化学 天然药物化学 植物药品化学,植物生物化学,2.植物化学（Phytoc

3、hemistry）,(三)相关联的概念,3.天然产物化学（Chemistry of Natural Products)(IUPAC),4.天然有机化学(Chemistry of Natural Organic Compounds),2.有效部位（Active Extracts）,3.无效成分（Anactive Constituents）,4.杂 质,小蘗碱（Berberine）,(四)相关的术语,1.有效成分（Active Constituents）,单体化合物：1）能用分子式和结构式表示,（五）相关课程,1.有机化学/无机化学 2.分析化学（有机分析/仪器分析）3.生药学/药用植物学 4.有

4、机化合物波谱分析 5.其他学科*注意：各门学科的相关性,天然药物化学是药学专业必修的一门专业课，需要多学科的系统知识。它设置在有机化学、分析化学、光谱解析等课程之后。与下列课程有关：,2.整理、发掘祖国医药学宝库,3.植物化学分类学的研究,4.发展和丰富天然有机化学理论,可卡因(Cocaine),普鲁卡因(Procaine),（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位,1.寻找新药或活性先导化合物,二、天然药化的研究对象及其任务,（一）主要研究对象,1.植物药,2.民族药,3.海洋生物,4.微生物,二）主要研究任务,1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合成）,2.功能性食品用及相关产品

5、,3.中药现代化的研究,三、天然药化发展简史,古代发达与文明的发祥地,尼罗河,Nile,底格里斯-幼发拉底河,埃及,希腊,印度河,Indus,Tigris-Euphrates,黄河,Yellow River,中国,印度,国际发展史,1.天然药物化学的建立与形成,1769 酒石酸(酒石)1975 苯甲酸(安息香)1778 乳酸(酸乳)1785 苹果酸(苹果),1773 尿素(脲),席勒(K.W.Sheller),柏格曼(Bargmann),1822 瑞香苷 1830 苦杏仁苷,卢勒(Rouelle),1776 尿酸(脲),国际发展史,1.天然药物化学的建立与形成,1803 1806 吗啡(鸦片)

6、,德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertrner),1818 士的宁碱 1820 咖啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 乌头碱,morphine,国际发展史,2.天然有机合成化学的建立与发展,2KOCN+(NH4)2SO4 K2SO4+2NH4OCN NH4OCN H2NCONH2,国际发展史,Thalidomide,3.天然药物化学的兴衰,四、天然药化研究发展趋势,(一)化学结构研究,1.快速,morphine,发 现,确 定 结 构,人工合成证实,Reserpine,提取分离:1803-1806,提出结构:1925,合成证实:1952,1952-1956,

7、2.微量,生物碱(Alkaloids),1803-1952 950 950,1952-1962 1107 2057,1962-1972 3443 5500,1972-1987 4500 10000,莲心碱(Liensinine),(一)化学结构研究,3.准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R 60年代 1H-NMR 70年代 13C-NMR 80年代 2D-NMR MS X-ray,四、天然药化研究发展趋势,(二)研究的重大转变,病理模型 动物模型 离休气管 分子水平 酶 水 平 血清药理,粗总皂苷:天 然 4.1%组织培养 21%,薯蓣皂苷元:天 然 1.5%组织培养 2.5%,

8、(四)注重结构改造和仿生合成,1)解决植物活性成分含量偏少 2)合理保护药用资源,1.活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分 2.由单纯化学转向生物活性成分研究 3.由单味中药转向复方中药 4.生物活性检测转向分子水平,(三)组织培养,五、学习天然药物化学方法,（一）基本骨架类型及其结构特征,（二）各类成分的理化性质,（三）各类成分的提取分离方法,（四）各类成分的结构测定方法,理 论 和 实 践 并 重,特别注意,第二节 生物合成(Biosynthesis),生物合成假说 植物代谢及其代谢产物“植物亲缘相关性学说”与“植物化学分类学”生物合成途径 了解生物合成的意义,一、生物合成假说,生物合

9、成假说的提出 1.植物化学家的强烈的科学愿望 2.由各类同化合物的积累而产生联想 3.某些成分已能初步解释,一、生物合成假说,二、植物代谢及其代谢产物,(一)一次代谢及其代谢产物 1.一次代谢 维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。2.一次代谢产物(primary metabolites)糖类 蛋白质 脂质 核酸 3.一次代谢产物的作用 1）植物的营养物质 2）人类赖以生存的物质基础,植物一次代谢与生物合成过程,三羧酸循环（TCA）丁酮二酸-酮戊二酸 丁二酸,CO2 H2O,h/叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,

10、苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,-氨基乙酰丙酸,二、植物代谢及其代谢产物,(一)二次代谢及其代谢产物 1.二次代谢 以一次代谢产生的代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。2.二次代谢产物(secondary metabolites)产生结构千变万化、千奇百怪、珣丽多姿的化学物质。3.二次代谢产物的作用 1）维持植物的特性与特征 2）重要的药物资源,植物二次代谢与生物合成程,三羧酸循环（TCA）丁酮二酸-酮戊二酸 丁二酸,鞣酸类,CO2 H2O,h/叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡

11、萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,萜 类,甾 醇,胡萝卜素类,生物碱类,肽 类,含氮化合物,香豆素、木 脂（质）素,黄酮类,-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸类,醌 类,胆 碱,卟啉类,前列腺素类,脂肪族及芳香族聚酮类,二次代谢产物归类,二次代谢 产 物,苷 类 非苷类（苷元）+糖 挥发油,*脂肪族 萜 类 芳香酚类,酸性物质 碱性物质 中性物质,脂肪族 芳香族,香豆素类 木脂素类 木质素类,苯丙素类 黄 酮 类 醌 类 鞣 质,植物甾醇 强 心 苷 皂 苷,单 萜 倍 半 萜 二 萜 二倍半萜 三 萜 多 萜,甾 族 萜 类,生物碱 N 族,油 脂,植物

12、体内的物质代谢与生物合成过程,三羧酸循环（TCA）丁酮二酸-酮戊二酸 丁二酸,鞣酸类,CO2 H2O,h/叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,萜 类,甾 醇,胡萝卜素类,-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸类,醌 类,胆 碱,卟啉类,前列腺素类,脂肪族及芳香族聚酮类,生物碱类,肽 类,含氮化合物,香豆素、木 脂（质）素,黄酮类,三、“植物亲缘相关性学说”与“植物化学分类学”,1.“植物亲缘相关性学说”同科同属植物往往含有骨架相同或结构类似的化学成分。如：,2.“植物化

13、学分类学”按照化学成分的类别(骨架类别)进行分类。是原来按照形态 特征分类的另一种分类方法。,C-non-D-homo-steroid,湖北贝母 梭砂贝母,Hupehenine,百合科,贝母属,四、主要的生物合成途径,(一）基本结构单位,氨基酸,萜 类,甾 醇,生物碱类,香豆素 木质素 木脂体,黄酮类,脂肪族类 苯酚、苯 醌、蒽醌等聚酮类,异戊烯单元,糖单元,氨基酸单元,1.醋酸丙二酸途径(acetate-malonate pathway)合成成分类别：脂肪酸类,（二）主要的生物合成途径,脂肪酸类生物合成途径,（二）主要合成途径,苯酚、苯醌、蒽酮和蒽醌类生物合成途径,1.醋酸丙二酸途径(ace

14、tate-malonate pathway)合成成分类别：酚类、蒽酮、蒽醌类化合物。,（二）主要合成途径,萜、甾族类生物合成途径,2.甲戊二羟酸途径(mevalonic acid pathway)合成成分类别：萜 类、甾体类化合物,3.桂皮酸 莽草酸途径(cinnamic acid shikimic acid pathway）合成成分类别：香豆素类、木脂素和木质素类、黄酮类,香豆素类、木脂素和木质素类、黄酮类生物合成途径,4.氨基酸途径(amino acid pathway）合成成分类别：生物碱类、,生物碱类生物合成途径,五、了解生物合成的意义,(一)利用植物亲缘相关性 1.推测天然化合物的结

15、构 2.定向寻找天然活性成分 3.植物化学分类(二)组织培养 1.工业生产有效成分 2.生物调控，提高活性成分含量,第三节 提取分离方法,一、概述(一)中草药化学成分的构成特点(二)提取分离前的文献调研 二、中草药有效成分的提取(一)常用提取方法(二)溶剂提取法 三、中草药有效成分的分离与精制(一)根据物质溶解度差别进行分离(二)根据物质分配系数差异进行分离(三)根据物质吸附能力差异进行分离(四)根据物质分子大小差异进行分离(五)根据物质解离程度差异进行分离 四、提取与分离中草药有效成分的注意点(一)光照的影响(二)酸碱的影响(三)温度的影响(四)溶剂的影响(五)层析的影响,一、概 述,(一)

16、中草药化学成分的构成特点 1.同种植物含有多种结构类型的化学成分,苦参,2.总成分含量少而种类多,长春花,黄酮类 生物碱,贝母,生物碱 萜 类 甾醇类,3.有效成分含量低,总生物碱含量 1/千 分离生物碱单体 68种,长春碱 3/万,长春新碱 3/百万,美登碱 2/千万,一、概 述,(二)提取分离前的文献调研 1.立题着眼点 1)为什么要立题 2)怎样做 2.了解前人的研究工作 1)做过研究没有?2)研究的深度和广度 3.原植物的鉴定 1)原植物的拉丁学名 2)采集地点和时间 3)药及部位 4)民间药用情况,二、中草药有效成分的提取,(一)常用提取方法 溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法,压榨法,

17、溶剂法,蒸馏法,原理：与水蒸气产生共沸点 范围：挥发油,升华法,原理：相似者相溶 范围：所有化学成分,原理：遇热挥发，遇冷凝固 范围：游离蒽醌,原理：机械挤压 范围：新鲜药材、种籽植物油,(二)溶剂提取法,石油醚环己烷苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水,1.常用溶剂的性质,2.天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系,溶剂提取法,溶剂提取法,3.选择溶剂注意点 1)对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小 2)不与化学成分起化学变化 3)经济、易得、使用安全,4.常见溶剂提取工艺 1)浸渍法 2)渗滤法 3)煎煮法 4)热回流提取法,影响提取效率 的 因 素,1)原料粉碎度 2)提取时间 3)提取温度

18、4)设备条件,三、中草药有效成分的分离与精制,(一)根据物质溶解度差别进行分离 1.原理:相似者相溶 2.方法:1)重结晶法 利用温度差异对样品溶解度的不同达到分离 2)混合溶剂法 H2O-EtOH、EtOH H2O、EtOH-Et2O,粗组份,少量易溶样品溶剂,样品溶液,滴加难溶样品溶剂,放置,结晶,3)pH调整法,4)沉淀法,样品,酸水液,无机酸盐,H2O,H2S,有机酸盐,重金属硫化物,有机酸,有机溶剂萃取,有机溶剂萃取,生物碱,(二)根据物质分配系数的不同进行分离,1.原理:利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不 同达到分离,2)分离因子（b值）与分离难易的关系,K=CU/CL,

19、b=KA/KB,K值与萃取次数成反比，即K值越大，萃取次数越少，反之越多,b值越大，越易分离；b 1时，无法分离,1)分配系数（K值）与萃取次数的关系,B.Ka 与 pKa 表示酸碱性化合物酸碱性强弱,而 pH 值变化则可改变化合的存在状态。,(二)根据物质分配系数的不同进行分离,3)酸碱度（pH值）对分配比的影响,A.游离型与解离型,1.原理:,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,1.吸附层析的种类,2.物理吸附 1）基本规律：“相似者易于吸附”2）基本特点：无选择性、可逆吸附、快速 3）基本原理：吸附与解吸附的往复循环 4）三要素 吸附剂、溶质(被分离物)、溶剂,物 理 吸 附 化 学 吸

20、 附 半化学吸附,固液吸附,吸附,再吸附,解吸,再解吸,直至分离,吸附剂,溶 质,溶 剂,强,弱,强,强,中,弱,弱,中,中,极性吸附剂 吸附剂的吸附力一定时，溶质极性 越强，洗脱剂的极性也应越强。,非极性吸附剂 吸附剂的吸附力一定时，溶质极性 越强，洗脱剂的极性越弱。,2.物理吸附 5）极性强弱的判断(与功能基的种类、数目多少和排列方式有关)(1)亲水性基团与极性成正比，亲脂性基团与极性成反比；(2)游离型化合物极性弱、具亲脂性，解离型化合物极性强、具亲水性；6）溶剂的极性依据介电常数来决定 3.化学吸附 1）基本特点：有选择性、不可逆吸附 2）基本原理：产生化学反应(1)酸性物质与Al2O

21、3发生化学反应(2)碱性物质与硅胶发生化学反应(3)Al2O3容易发生结构的异构化 3）应尽量避免 4.半化学吸附 1）基本特点：介于物理吸附和化学吸附之间 2）基本原理：以氢键的形式产生吸附,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,聚酰胺吸附层析原理,聚酰胺吸附层析原理,(三)根据物质分子大小差异进行分离,1.基本原理 利用分子筛的原理分离物质 分子筛层析(molecular sieve filtration chromatography)排阻层析(exclusion chromatography)凝胶过滤层析(gel filtration chromatog

22、raphy)2.三要素 载体(葡聚糖凝胶)、溶质(被分离物)、洗脱剂 3.分离物质范围 糖苷类成分,(三)根据物质解离程度差异进行分离,1.基本原理 利用酸、碱化合物在解离状态时与阴、阳离子树脂产生离子交换的原理达到分离的方法。2.三要素 固定相(离子交换树脂)、溶质(被分离物)、洗脱剂 3.分离物质范围 酸、碱类化合物,1.酸的影响 1),四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(二)酸碱的影响,2),2.碱的影响,四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(一)光照的影响,1.酸的影响 1),四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(二)酸碱的影响,2),2.碱的影响,(三)温度的影响 高温、高热

23、会引起化合物的氧化、聚合、树脂化等结构变化，颜色加深。,四、提取与分离中草药有效成分的注意点,(四)溶剂的影响,(五)层析的影响 注意在 Al2O3 柱层析时可能引起被分离物的结构异构化、分子重排等到变化，得到的是次生产物，而不是原生产物。如：,四、提取与分离中草药有效成分的注意点,第四节 天然产物结构研究法,一、化学结构研究的目的与意义 二、结构研究步骤与方法(一)查阅文献(二)化合物纯度的测定 1.外观：晶型与色泽 2.Mp 3.TLC(三)物理常数测定 固体 液体(四)分子量的测定 1.经典方法 2.现代方法 HR-MS,第四节 天然产物结构研究法,二、结构研究步骤与方法(五)分子式的测

24、定 1.元素分析法 2.质谱法 HR-MS 同位素丰度法 3.H、C-NMR法(六)不饱度的计算=-I/2+/2+1(七)分子结构骨架的测定 1.专属性反应 2.植物亲缘相关性 3.光谱特征 4.部分合成 5.化学降解(八)功能团的判断 1.化学法 2.光谱法(九)光谱分析,第四节 天然产物结构研究法,三、结构研究实例 今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据：1.无色针晶，mp 154156，a 59(EtOH)2.易溶于MeOH,EtOH,H2O，难溶于CHCl3,Et2O 3.Molish反应（+），FeCl3反应（）4.IR(cm-1):32503500,1610,1590,1575,1075,1045,1020,1010,860,830。5.MS(m/z):286(M+),163,145,127,124(100%);其乙酰物 m/z 496（M+）6.苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及D-葡萄糖 7.酶水解后所得针晶测得下列数据：1）mp 112115 2）元素分析 C 67.4%H 6.50%3）Gibbs 反应(）4）FeCl3 反应（+）5）MS(m/z):124(M+)6)1H-NMR(d):3.97(1H,t,D2O交换消失)4.51(2H,d)6.78,7.18(4H,AA,BB系统)8.20(1H,s,D2O交换消失),请写出该结构，并说明理由,