异型苯丙酮尿症的诊断与治疗-处理版课件.ppt

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1、异型苯丙酮尿症的诊断与治疗,苯丙酮尿症（PKU）,新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种,苯丙酮尿症的发病率,爱尔兰1/4,404西德1/6,971美国1/10,059日本1/73,000我国1/20,000-1/5,521北方多于南方南方及沿海地区异性PKU（BH4缺乏）较多杂合子1/30 1/50,已知人体所需的氨基酸至少有 40种,必需氨基酸：8 种苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、人体自身不能合成或合成量不能满足人体需要，必须由食物供应。非必需氨基酸：32 种,蛋白质 4-5%苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸 四氢生物蝶呤苯丙酮酸多巴黑色素苯乙酸肾

2、上腺素,导致高苯丙氨酸血症的病因苯丙氨酸血浓度 2 mg/dL（120 mol/L）,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断,肝功能、血糖血液氨基酸分析尿液有机酸分析尿液蝶呤谱分析苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验基因分析,遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类1.苯丙氨酸羟化酶缺乏70-95%1)经典型苯丙酮尿症PKU2)高苯丙氨酸血症HPA2.四氢生物蝶呤缺乏 5-30%BH4缺乏症,遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点分 型 原 因 症 状 治 疗苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺乏 智力低下 饮食控制高苯丙氨酸血症 惊厥 黑色素缺乏 BH4缺乏 四氢喋呤合成酶 肌张力异常 BH4（异型PKU）二氢喋呤还原酶惊厥L-

3、Dopa三磷酸鸟苷环化水解酶智力低下5-HTP 饮食控制,高苯丙氨酸血症的新分类方法-按照对BH4的反应性进行分类,苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症BH4无反应型,多为经典型PKU，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl）BH4反应型，多为中度PKU（血Phe 360-1200 mol/L）或 轻度HPA（血Phe 360 mol/L）四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%)二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏(32%)其他,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断,患者新生儿期多无特异症状，依靠临床表现难以鉴别病因对所有高苯丙氨酸血症患者应及早进行病因鉴别，以正确治疗、

4、降低误诊率，改善预后。鉴别诊断方法：尿蝶呤谱分析DHPR酶活性测定BH4负荷试验基因诊断,尿蝶呤谱分析（HPLC）,N：新蝶呤B：生物蝶呤,DHPR酶活性测定,外周血2滴（8 mm）至新生儿筛查专用滤纸岛津双光束分光光度计在波长为550 nm的双光束实时比色，测得单位时间内产生亚铁细胞色素C 的nmol数，间接地反映出DHPR活性（mol/min 5mmdisc）,BH4负荷试验,血Phe 600 mol/L时，直接进行BH4负荷试验（20 mg/kg）血Phe 600 mol/L，进行Phe（100 mg/kg）+BH4（20 mg/kg）联合负荷试验服BH4前、服后2、4、6、8、24h测

5、定血Phe浓度BH4负荷试验阳性：口服BH4后血Phe下降30以上苯丙氨酸羟化酶缺乏症:20为BH4反应型经典型PKU：大多数对BH4无反应中度及轻度HPA：60-70有反应，多在8h-24h PTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 DHPRD：反应多在68h后，或无反应,各型HPA对BH4反应示意图,各类BH4缺乏症对BH4的反应,在全国HPA患儿中发病率BH4缺乏症为10%左右。PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68%。PTPSD发病率较高的前10位省市：江西、香港、湖南、福建、广东、四川、浙江、上海、黑龙江、山东。长江以北地区HPA发病率较高，长江以南地区

6、BH4D发病率较高（80%华东及南部）,我国BH4缺乏症的发病情况,脑脊液蝶呤及神经递质代谢,脑脊液蝶呤谱与尿蝶呤谱一致测定脑脊液中神经递质代谢产物有助于鉴别其他神经递质代谢障碍，高香草酸（HVA）及 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA)BH4缺乏症根据酶缺乏程度分为严重型伴严重的神经系统损害脑脊液神经递质代谢产物水平降低外周型 仅有HPA，无明显神经系统损害症状脑脊液中神经递质代谢产物水平正常,经典型苯丙酮尿症的特点1)生后数月起智力运动落后，最终导致中度-极重度智力低下;2)半数患儿合并癫痫,1/3表现为婴儿痉挛症;3)多有烦躁、多动、孤独症倾向等精神行为异常;4)黑色素缺乏，毛发黄，皮肤白，

7、虹膜色浅;5)鼠尿样体臭;6)血苯丙氨酸 20 mg/dL(1200 molL);7)尿三氯化铁试验 半数阳性;8)脑影像学改变脑萎缩、髓鞘发育迟缓.,PKU的治疗-低苯丙氨酸饮食,限制天然蛋白质的摄入，控制苯丙氨酸摄取量如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类、部分零食添加剂（糖精）,PKU的治疗-低苯丙氨酸饮食,控制天然蛋白质的摄入，使苯丙氨酸摄入量维持在最低生理需要量.补充奶粉或氨基酸粉,保证蛋白质.保证热量、维生素、矿物质、微量元素等营养需求.定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，个体化饮食指导，使血苯丙氨酸浓度控制在适当范围.,四氢蝶呤（BH4）缺乏症（异型PKU）病因：6-丙酮酰四氢蝶呤

8、合成酶（PTPS）缺乏症6-丙酮酰四氢蝶呤还原酶缺乏症三磷酸鸟苷环化水解酶（GTPch）缺乏症墨蝶呤还原酶缺乏症二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶缺乏症,BH4 缺乏症（异型PKU）的临床表现重症多自婴儿早期发病，婴幼儿期死亡率高顽固性惊厥，发育落后吞咽困难，胃肠功能紊乱肌张力异常（低下、亢进、或时高时低）免疫力低下轻症（外周型、温和型）：锥体外系损害短暂型：因成熟延迟导致新生儿一过性高苯丙氨酸血症，随着酶的成熟，临床症状消失。,BH4 缺乏症的诊断,血苯丙氨酸：波动于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或低蛋白饮食的状态下可低于2 mg/dl，导致漏诊

9、。尿蝶呤分析 各型BH4缺乏症患者尿蝶呤谱不同,5岁1岁时被诊为PKU1-5岁特殊饮食治疗无效智力低下癫痫斜视痉挛性瘫痪5岁时诊断为PTPS缺乏,颜*家系,第一胎，男，生后数日抽搐，发育落后，瘫软，2岁时死于肺炎。第2胎，颜*，女，类似，2个月时发现高苯丙氨酸血症，被诊为“苯丙酮尿症”，开始饮食治疗。血液苯丙氨酸浓度控制良好，但是症状进行性加重，每隔2 4天哭闹，角弓反张样发作。2岁时经尿液蝶呤谱分析明确为6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症，PTPS基因存在两个致病突变。放弃治疗，3岁时死于呼吸道感染，呼吸衰竭。第3胎，在胎16周时经羊水细胞基因分析证实为患者，引产。第4胎，在胎17周时经羊水细胞基因

10、分析证实不携带PTPS基因突变，正常分娩，男，现7岁，健康。,霍*，辽宁籍，男，智力运动正常1岁起出现“发作性无力”，被诊为“癫痫”,抗痫治疗无效；2岁时发现高苯丙氨酸血症（2 15 mg/dl）；曾经服用低苯丙氨酸饮食无效；10岁时入院检查，苯丙氨酸-BH4负荷试验阳性；尿蝶呤谱分析：生物蝶呤浓度显著下降；基因诊断：PTPS基因11q22.3-q23.3两个突变诊断：PTPS缺乏所致BH4缺乏症 发作性肌张力不全治疗：美多巴 62.5 mg x 2次/日 BH4 10安mg x 3次/日,何*，男，23岁来院第 1 胎，围产期正常。运动发育落后，“软”，3岁会走。智力轻度落后，学习困难。15

11、 岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，“絮叨”；无惊厥。MRI：轻度脑萎缩。一般生化分析：未见异常。临床诊断：脑变性病？,特殊生化分析1.血液苯丙氨酸正常，氨基酸谱正常，2.尿有机酸分析：3-羟基苯乙酸浓度增高3.血液酯酰肉碱谱分析：未见异常4.苯丙氨酸-四氢生物蝶呤联合负荷试验 血液苯丙氨酸浓度 苯丙氨酸负荷前1.8 mg/dl口服苯丙氨酸后2小时16.4 mg/dl口服四氢生物蝶呤后2小时 6.1 mg/dl口服四氢生物蝶呤后4小时3.5 mg/dl口服四氢生物蝶呤后8小时2.0 mg/dl提示四氢生物蝶呤缺乏症,尿蝶呤谱分析生物蝶呤降低新蝶呤增高诊断 6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症

12、治疗四氢生物蝶呤（BH4）美多巴5-羟色氨酸疗效显著,女，18岁，14岁时确诊为BH4 缺乏症（异型PKU）自幼智力运动落后，瘫痪，“软”，发作性肌张力不全，疲劳时加重。1岁时被诊为“脑瘫，癫痫”，抗癫痫、训练无效。一般血液/尿液生化检查未见异常，脑CT、MRI正常。14岁时来院就诊，尿液代谢筛查显示3-羟基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸浓度稍高（3 mg/dl），生物蝶呤比例显著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。经基因诊断进一步确认。四氢生物蝶呤、美多巴、5羟色氨酸疗效显著，运动功能逐渐恢复，半年后入学，现在6年级毕业。,BH4缺乏症的治疗,治疗越早效果越好，生后1个月内治疗最好补

13、充BH4，使血Phe浓度降至正常PTPSD：25 mg/Kg/d，分次口服补充神经递质前质，改善神经系统症状L-DOPA/5-15 mg/Kg/d，分次口服 Carbidopa 1-4 mg/Kg/d，分次口服 注意“ON-Off”现象，多巴剂量分4-6次可改善 5-HTP：5-10m/Kg/d，分3次口服 DHPRD：低苯丙氨酸饮食联合亚叶酸（10-20 mg/d）治疗,重视患者的生活管理与营养支持,预防疲劳注意营养监测，合理干预，保证热量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维生素的摄入病情控制良好状态下预防接种,预 防,避免出生，减少出生1）遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。2）产前诊断：孕

14、8-12周胎盘绒毛细胞酶活性测定胎盘绒毛细胞基因分析孕16-20周羊水生化检测羊水细胞的酶活性测定羊水细胞基因分析,第三胎女10个月BH4缺乏症家系（PTPS症家族史）经产前诊断出生,山东，1个月发病，低苯丙氨酸奶粉治疗2年无效，3岁时死于肺炎,IVS3+1GA,C259T,IVS3+1GAC259T,IVS3+1GAC259T,正常,早期筛查新生儿筛查2)高危筛查血氨基酸分析尿有机酸分析 尿蝶呤谱分析 酶学诊断基因筛查,关于苯丙酮尿症依然有很多待解的课题,四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷30%以上的苯丙氨酸羟化酶缺陷患者对四氢生物蝶呤反应良好待解释的病例部分多巴反应性肌张力不全脑生物蝶呤

15、缺乏更多的治疗方法，饮食治疗不再是唯一的方法苯丙氨酸裂解酶大中性氨基酸细胞治疗,四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥？,男婴，足月分娩，Apgar评分良好。父母健康。生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，其余常规检查未见异常。颅脑B超“缺血缺氧性脑病？”，临床初步诊断“新生儿惊厥原因待查”，鉴别诊断：宫内感染、遗传代谢病 抗感染、苯巴比妥、维生素B6等治疗无效。血液氨基酸、酯酰肉碱分析结果正常，尿液苯丙氨酸代谢产物（苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸）增高，蝶呤谱正常，不支持四氢生物蝶呤合成酶缺乏症。四氢生物蝶呤10毫克口服，2小时后惊厥停止，现在5岁，四氢生物蝶呤10毫克/日，维持治疗，发育良好。问题？脑生物蝶呤缺乏症？血脑屏障转运异常？,期待：越来越多的高质量的代谢病治疗用食品、药品的研发期望：多学科合作，提高代谢病患者生活质量。感谢！,