心肌重构机制的研究进展及早期干预研究课件.ppt

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1、心肌重构机制的研究进展,及早期干预研究,邹云增,复旦大学附属中山医院,上海市心血管病研究所,心血管事件链的提出,成为慢性心衰防治的新理念,危险因素,高血压,糖尿病,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏,病死亡,充血性,心力衰竭,心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病,连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥,样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力,衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。,心衰发生发展,最基本机制心室重构,生理性因素,:,运动,妊娠,病理性因素：,高血压,瓣膜病,心肌

2、梗死,心肌病,基因突变多态,代谢异常,心肌重构,生理性和病理性心肌肥厚,病理性心,肌,重,构,?,心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和,表型的变化。其特征为：伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥,大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；心肌细胞凋亡，心衰从,代偿走向失代偿的转折点；心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加,。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横,径增加呈球状,中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会,.,慢性心力衰竭诊断和治疗指南,.,中华心血管病杂志,.,2007;35(12,):1076-95,病理性心肌重构的细胞学基础,从

3、心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：,?,心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢,?,心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）,?,心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少,?,细胞外间质增加,:,细胞外间质、纤维化增加,?,炎症免疫因素：致炎因子,/,抑炎因子失衡，细胞,/,体液免疫,压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭,从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：,?,心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢,?,心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖,?,心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少,?,细胞外间质增加,:,细胞外间质、纤维化增加,?,炎症免疫因素：致炎因子,/,抑炎因子失衡，

4、细胞,/,体液免疫,压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭,?,心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿”向,“失代偿”转化的关键因素之一；,?,因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰竭,进行性恶化的重要基础。,心肌凋亡和自噬,?,心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性,反应之一；,?,自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的,原因。,自噬,凋亡,坏死,心肌细胞死亡,心肌凋亡和自噬,凋亡,自噬,炎症机制,炎症机制在心肌肥厚的发生发展中的作用,已经成为心脏疾病研究领域的热点,?,炎性因子直接引起心肌肥厚反应,:TNF-,a,等,?,炎性因素参与心肌肥厚的发生发展：,IL,TNF-,a,IGF-1,等,?,抗炎治疗对心肌肥

5、厚的效果：他汀等,Kai H,et al,.,Circ J,2009,生理性心肌肥厚,:,运动员的心脏,UCG,的结果,:,左室腔增大,左房不大,心功能正常,Basavarajaiah S,et al,.,JACC,2008:51,左室肥厚的比例,慢性运动后心肌组织的基因芯片分析,Sakamoto M,et al,.,Circ Res,2006:99,HSF1,敲除小鼠运动后心肌肥厚,:,心功能低下,Sakamoto M,et al,.,Circ Res,2006:99,Chronic Exercise,HSF1/HSPs,生理性心肌肥厚,生理性心肌肥厚的机制,心肌细胞增殖与生理性肥厚,Bos

6、trom P et al.Cell 2010,Science 2009,Ki67,Chronic Exercise,HSF1/HSPs,生理性心肌肥厚,心肌细胞增殖,生理性心肌肥厚的机制,慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革,?,40-60,年代,心肾模式,强心、利尿,?,60-70,年代,血流动力学,强心、利尿、扩血管,受体激动剂,?,80,年代以后,心室重构,阻滞神经体液因子和细胞因子的激活,ACEI,受体阻滞剂,醛固酮受体拮抗剂,?,现在,器械及辅助装置,ICD,CRT/CRTD,LVAD,其它,?,将来,基因治疗,;,细胞植入,/,再生,;,异种移植？,多环节、多途径、多方位的治疗优势：,?

7、,强心、利尿、扩血管作用,?,抑制神经内分泌系统激活,?,抑制炎症反应,治疗慢性心衰的中药：芪苈强心,芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解,心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心,室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长,期预后，,显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。,多环节、多途径、多方位的治疗优势：,?,强心、利尿、扩血管作用,?,抑制神经内分泌系统激活,?,抑制炎症反应,心力衰竭的早期干预效果？,治疗慢性心衰的中药：芪苈强心,芪苈强心早期干预研究设想,JCVP-11-250,In revision,小动物专用超声仪,研究方

8、法,动物模型：小鼠压力超负荷（,TAC,）：压力升高,50mmHg,2,周,:,心肌肥厚；,4,周：心力衰竭,干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量（,0.6g/Kg/D,）,阳性对照：血管紧张素,II,受体阻断剂（,Losartan,）,评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学,中等剂量芪苈强心对小鼠生理,参数的影响,中等剂量芪苈强心对压力的影响,超声心动图评价,中等剂量芪苈强心对心肌肥厚,和心脏功能的作用,-,中等剂量芪苈强心对心脏重量,和心肌肥厚的作用,-,组织和形态学评价,心肌纤维化检测,中等剂量芪苈强心对心肌重构,的作用,-,In Situ,Apoptosis Detection TUN

9、EL,中等剂量芪苈强心对心肌细胞,凋亡的作用,免疫组化,:Anti-LC3b,中等剂量芪苈强心对心肌细胞,自噬的作用,炎症因子基因和蛋白表达检测,中等剂量芪苈强心对心肌炎症,的作用,-,心肌细胞增殖因子,Bostrom P et al.Cell 2010,慢性运动,生理性心肌肥厚,C/EBP,b?/,CITED4,?,心肌细胞增殖,?,TAC4,周心肌细胞核分裂标记蛋白,Ki-67,染色,芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子,C/EBP,b,和,CITED4,表达的影响,芪苈强心降低心肌血管紧张素,II,的表达水平，,对于血管紧张素,II,受体（,AT1,受体）的影响？,芪苈强心促进心肌细胞分裂的,作用机制：,ErbB2/ErbB4?,芪苈强心对心肌组织,AT1,受体,表达的影响,芪苈强心对心肌组织细胞增殖相关,受体活性的影响,总,结,芪苈强心胶囊：,延缓压力超负荷后心室重构的发生；,保护压力超负荷后的心脏收缩功能；,减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡和自噬；,调节压力超负荷引起的炎症反应；,促进压力超负荷后的心肌细胞增殖反应。,芪苈强心作用模式图,高血压,心肌肥厚,心力衰竭,心肌重构,芪苈强心胶囊,ERKs,TNF,a,/IGF-1,ANP,etc.,C/EBP,b/,CITED4,etc.,心肌细胞凋亡,/,自噬,/,纤维化,AngII/AT1-R,ErbB2/4,心肌细胞增殖,