药物安全性评价之二GLP的实施教材课件.ppt

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1、,药物安全性评价之二GLP的实施,药品的风险来自以下4个方面,产品缺陷 设计、制造警示不合理用药药源性疾病 已知不良反应 可避免的 不可避免的未知不良反应,药 物 研 制 过 程,天然化合物合成化合物生物工程产品,试验动物毒理学药效学药动学,剂型、处方研究,人体试验药效学药动学临床、期试验,临床期试验药物不良反应药物再评价,临床试验,临床应用,药物上市,临床药理研究,药物制剂研究,药理学研究,临床前试验,活性物质,临床前试验,药物安全性评价,市场广阔 前景良好,2007年以前：每年受理药品注册申请近万件2009年SFDA受理药品注册申请：3357件,药物非临床研究机构（通过GLP 认证）,全国

2、42家广西0家正在建设中的，至少8家,药物临床试验机构（通过GCP 认证）,全国：目前338家中、西医院获网上公告（截至2011-09-29）广西：广西壮族自治区人民医院 12个专业广西中医学院第一附属医院 9个专业桂林医学院附属医院 5个专业广西医科大学附属肿瘤医院 1个专业广西医科大学第一附属医院 14个专业广西中医学院附属瑞康医院 9个专业,WHAT IS GXP？,Good Laboratory Practice：药物非临床研究质量管理规范(GCP)Good Clinical Practice(GMP)Good Manufacture Practice(GSP)Good Sale Pr

3、actice(GAP)Good Agricultural Practice of Medicinal Plants and Animals,GXP 软硬件之比较,软件,CCD-SFDA,硬件,GLP实验室常用仪器,1960年代，“反应停事件”美国：两家大公司实验作弊 70年代中期，FDA在评审复核一家大药厂递交的两个药申报资料时，发现存在相互矛盾的数据和不可接受的工作规程（红色2号）美国工业生物实验室（IBT）和生物检测公司（BTI）：EPA从801项重要研究中发现594项无效，占75%；FDA从66项重要研究中发现24项无效，占36%,GLP的起源,对全国研究机构的调查结果,FDA于1976

4、年制定了一个生物研究监督计划，国会拨出专款落实该计划，提出7种方案来保证研究的可靠性和有效性，最后选择GLP。,各环节的微小误差积累，结论偏离真实。,在美国科学研究的不当行为案例Willowbrook 州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒(1957)犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞 接种(1963)Tuskegee 试验：阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗(19301970),GMPGCP存在的问题,GMPGCP存在的问题,在体检普查中，海宁市的沈新连被查出患有腺瘤型大肠息肉（容易导致癌变），海宁市中医院的医生说服她参加了一个名为“人参预防大肠癌研究项目”的试验

5、性科学研究活动。据医生介绍，人参属保健品，服用后大肠息肉能够缩小甚至消失。从1998 年10 月开始，沈新连在当地卫生院医生的监护下，每周免费服用两粒人参丸。而沈新连并不知道，自己已经加入了韩国一家机构进行的药物试验。到1999年7 月，沈新连感到头痛、头晕，检查的结果是高血压，但医生否认了高血压与服用人参丸的关系，于是她仍旧一次不误地服用人参丸，直到2001年三年试验期满。2002 年3 月，沈新连已经不能干农活了，还经常出鼻血，很多次早上起来，嘴里都是淤积的鼻血。2004 年2 月23 日，沈新连在被病痛折磨了两年多后，肾脏彻底坏死，因肾功能衰竭、尿毒症，离开了人世。沈新连的子女叶沈明将负

6、责药物试验的海宁市中医院告上法庭。但法院认为，沈新连服用人参丸与其死亡间的因果关系无法查明，判定叶沈明败诉。,药物临床试验是一种特殊的、实验性医疗行为药物临床试验中医患的权利与义务,受试者的知情权受试者的自主决定权研究者的注意义务研究者的特殊干预义务,生物医学研究的伦理学总原则尊重人（respect for persons）慈善(公众受益，beneficence）公平（justice）,药品非临床研究核心是基于“人是整个系统中最不可靠的环节”这一观念；把控制人为因素放在管理过程的核心地位。,缺陷可通过对研究机构、人员、过程制定合理的标准弥补,“人是世界上最难被说服的高级动物”,-致癌性 遗传毒

7、性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全。,毒理学,局部用药毒性,全身用药毒性,急性毒性,长期毒性,特殊毒性,目的,用药剂量大；重视预试验：毒性范围较窄；GLP要求。,毒理研究的共性,影响生物试验的主要因素及其特点,常见的误差,系统误差偶然误差过失误差,系统误差,定义：是指测量均值与真值之间的差别，是由某些恒定的因素造成的。如：动物对药物的反应，包括个体差异、时辰差异、性别差异、年龄差异、对环境因素感受性的差异；仪器的精确度；试剂的纯度

8、；操作者的习惯性、熟练程度；检测者的感官误差等。,偶然误差,定义：是由实验过程中各种随机的因素共同作用造成的。例如：动物饲养室的条件发生变化；实验动物质量的控制不严；试剂变质或过期；仪器故障；标本处理不当；分组未随机化；毒性反应观测不准确等。,过失误差,定义：是由实验者的不负责任造成的。例如：试验药品保存不当；数字的记录、计算失误；器皿消毒或清洁不够；仪器操作错误；患病动物的治疗用药不当；濒临死亡动物处理不及时等等。,GLP的基本精神,通过实验过程的标准化和规范化，控制和降低各种误差，提高实验数据的质量。,实验条件实验系统实验操作实验资料,标准化规范化,降低系统误差避免偶然误差杜绝过失误差,实

9、验数据和结果的质量,GLP的核心内容,设施：动物、仪器人员：资格、培训标准操作程序（standard operation practice,SOP）质量保证（quality assurance,QA）,GLP的实施,Who 谁是实施GLP的主体？Where 哪些领域必须执行GLP？When 什么时候需要执行GLP？What GLP 要求什么？,1、药物安全性评价机构是实施GLP的主体 药品管理法第31条：药物非临床安全性评价研究机构和临床试验机构分布执行药物非临床研究质量管理规范和临床研究质量管理规范。药物安全性评价机构：是研究方案制定、试验实施的直接操作者；试验过程直接关系到数据的真实性、研

10、究结果的可靠性。,委托单位 是实施GLP的动力目的：准确评价所研发产品的安全性，以便于正确评估开发前景；关心：产品注册的要求（国内、国际）市场前景 公众健康,政府主管部门 关心：公众利益 手段：推进GLP的实施 制定法规、完善政策 监督检查、注册评审 专项支持,2、哪些方面需要执行GLP？,与药品安全性评价有关的研究单次给药的毒性试验（啮齿类/非啮齿类）反复给药的毒性试验（啮齿类/非啮齿类）生殖毒性试验遗传毒性试验（Ames、微核试验、染色体畸变试验）免疫原性试验局部毒性试验（刺激、溶血、皮肤过敏试验）毒代动力学试验致癌试验依赖性试验安全药理试验（心血管、消化、神经系统）,3、什么时候需要执行

11、GLP,软 件,运 行,4、GLP要求什么？怎么做？,具备资源：组织机构、人员、设施、仪器等遵循规则：指导原则、试验方案、SOP等了解特征：试验品特征、试验系统（背景）等文件管理：原始记录、方案与报告、存档等质量保证：审查、培训等,基本要求,真实及时 准确完整,基本要求,防止漏记不可随意涂改不得伪造、编造数据,谁叫你总是0.05,GLP 的组织机构及运行,药学院 刘 丽 敏,组织机构和人员：,1、GLP对组织机构的要求,机构负责人质量保证部门负责人专题负责人工作人员,机构负责人,（1）医药本科以上学历、具备机构的建设和组织管理的业务素质和工作能力；（2）建立工作人员的学历、专业培训、工作经验的

12、档案材料（3）统筹设施、设备和实验条件；（4）确保足够数量的合格的工作人员，职责明确；（5）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展，监督研究实施；（6）组织制定和修改SOP，确保工作人员掌握相关的SOP；（7）每项研究开始前，聘任专题负责人，更换有原因、有记录；（8）审查批准实验方案和总结报告；（9）任命质量保证部门负责人，处理质量保证部门的报告；（10）与协作或委托单位签订书面合同。,质量保证部门：以“第三者”的身份监督每一项研究，保证设施、设备、人员、方法、操作、记录和控制符合GLP,（1）独立开展工作；（2）人员数量不少于5%；（3）保存主计划表、实验方案和总结报告的副本；（4）审核实验方

13、案、实验记录和总结报告；（5）检查每项研究的实施，制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等；（6）向机构负责人和专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；（7）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（8）参与标准操作规程的制定，保存SOP的副本。,专题负责人,（1）医药本科以上学历，业务素质和工作能力；（2）制定实验方案，提出修订或补充相应SOP的建议，分析研究结果，撰写总结报告；（3）严格执行实验方案，若有修改，应经QA确认，机构负责人批准；（4）确保工作人员明确所承担的工作，掌握SOP；（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录及时、直接、准确、清楚；（6）详细记

14、录实验中出现的意外情况和采取的补救措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理QA提出的问题。,实验工作人员,（1）学历、专业培训、知识结构、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP，严格执行有关的SOP；（3）及时、准确和清楚地进行试验记录，向专题负责人书面报告；（4）着装，健康检查，供试品、对照品和实验系统不受污染；（5）培训、考核，并取得上岗资格。,2、GLP对设备设施的要求,实验设施的设计（单通道、双通道、人流、物流、动物流）供电系统（双路）动物饲养系统环境保障系统废弃物处理系统计算机管理系统各功能实验室（布局合理、设施配套）

15、,3、GLP对软件管理的要求,管理制度的制定与实施SOP的制定与遵从目的：规范实验室工作，保证实验数据的质量,标准操作规程（Standard Operation Procedure SOP）,为了有效地实施和完成非临床试验中的每项工作或操作而制定的标准而详细的书面规程。SOP：将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。,SOP是一种程序,SOP是一种作业程序,SOP是一种标准化的作业程序,细化，量化和优化,标准操作规程（SOP）,意义：明确人员职责 统一操作标准 保障物质条件 保证数据质量,标准操作规程（SOP）,类型：管理制度类 设计规范类 工作程序类 仪

16、器操作类,SOP的制订范围,（一）标准操作规程的编辑和管理；（二）质量保证程序；（三）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；（四）动物房和实验室的准备及环境因素的调控；（五）实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；（六）计算机系统的操作和管理；（七）实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理；（八）实验动物的观察记录及实验操作；（九）各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术；（十）濒死或已死亡动物的检查处理；（十一）动物的尸检、组织病理学检查；（十二）实验标本的采集、编号和检验；（十三）各种实验数据的管理和处理；（十四）工作人员的健康检查制度；（十五）动物

17、尸体及其它废弃物的处理；（十六）需要制定标准操作规程的其它工作。,标准操作规程（SOP）,实施要求：不断培训严格遵守方便参阅偏离记录及时修订,制订原则:依据充分操作性强清晰准确避免差错格式统一,写所要做的，做所要写的，记录所做的,研究工作的实施,制定主计划表,任命专题负责人,制定实验方案,修改补充SOP,实验实施,总结报告,资料、标本归档,机构负责人,机构负责人,专题负责人,专题负责人,专题负责人及工作人员,专题负责人,专题负责人,QA保存副本,QA审查，机构负责人批准，方案与SOP培训,QA检查,专题负责人签字，QA审查，机构负责人批准,档案室负责人签收,研究工作的实施,实验方案 在启动前由

18、专题负责人制定书面的实验方案；经质量保证部门审查，机构负责人批准；对于实验方案的偏离，应经质量保证部门审查，机构负责人批准。变更的内容、理由及日期，应记入档案，并与原实验方案一起保存。接受委托的研究，实验方案应经委托单位认可。,实验方案的内容,（一）研究专题的名称或代号及研究目的；（二）非临床安全性评价研究机构和委托单位的名称及地址；（三）专题负责人和参加实验的工作人员姓名；（四）供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、有关理化性质及生物特性；（五）实验系统及选择理由；（六）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级；（七）实验动物的识别方法；（八）实验动物饲养管理的环境条件；

19、（九）饲料名称或代号；（十）实验用的溶媒、乳化剂及其它介质；（十一）供试品和对照品的给药途径、方法、剂量、频率和用药期限及选择的理由；（十二）所用毒性研究指导原则的文件及文献；（十三）各种指标的检测方法和频率；（十四）数据统计处理方法；（十五）实验资料的保存地点。,具体研究的实施,每一项研究都应有一个唯一标识，该研究的所有样品都应有这个标识，研究中得到的样本应被标识以确认其来源；参加实验的工作人员，应严格执行实验方案和相应的SOP，发现异常现象时应及时向专题负责人报告；实验人员应及时、直接、准确、清楚地记录所有数据，并注明记录日期，记录者签名；记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可辨，并注明

20、修改的理由及修改日期，修改者签名；对于直接录入计算机的数据，应在录入过程中进行核对。计算机化的系统的设计应能保留所有的审核痕迹以显示所有的数据更改，且不能删除原始数据。,记 录 的 作 用,记录是总结报告的依据；证明相关行为发生过；在发生任何问题时追根溯源；证明试验是严格按照GLP、有关法规、SOP及试验方案进行的。没有书面记录，就没有发生！No ducumentation,no happening!,实验记录的要求,及时、准确 实时、实地记录，不得补计或随意增减数据；采用和仪器精确度相适应的有效数字真实、完整 必须与实际测定值保持一致；应包括样品名称、所属实验项目、送样时间、测定方法、实验条

21、件、测定结果等；每项实验的操作者、记录着、复核者应签名可溯源 实验报告中的内容有源文件,实验结果的报告,研究工作结束后，专题负责人应及时写出总结报告，签名或盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见，机构负责人批准。批准日期作为实验结束日期。,总结报告主要内容,（一）研究专题的名称或代号及研究目的；（二）非临床安全性评价研究机构和委托单位的名称和地址；（三）研究起止日期；（四）供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、稳定性、含量、浓度、纯度、组分及其它特性；（五）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源、动物合格证号及签发单位、接收日期和饲养条件；（六）供试品和对照品的给药途径、剂量

22、、方法、频率和给药期限；（七）供试品和对照品的剂量设计依据；（八）影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况；（九）各种指标检测方法和频率；（十）专题负责人与所有参加工作的人员姓名和承担的工作内容；（十一）分析数据所采用的统计方法；（十二）实验结果和结论；（十三）原始资料和标本的保存地点。,摘 要,题目：内容：药名、剂量及分组、给药途径、方法、给药周期、动物及数量、主要检测指标、结果、结论要求：详细；严谨；描述清楚,正 文,题目目的供试品、溶媒对照品供试品：名称、含量、形状、包装、规格、批号、稳定性、保存、使用注意事项、提供单位；对照品：名称、成分、浓度、形状、规格、批号、保存、生产单

23、位、备注；供试品留样、供试品及对照品的配制、标识、保管、使用、剩余供试品的处理。,正 文,动物及饲养1、种系、质量、繁育单位、许可证号、购入动物性别及种类、购入时年龄、检疫、环境适应及饲养、试验系统及选择理由；2、给药时年龄、体重、组数、各组动物数、分组方法、试验动物及笼子的标记方法；3、饲养房间温湿度、换气、照明时间、清扫及消毒、饲养笼种类、饲养密度；4、饲料种类、生产单位、主要成分含量、沙门氏菌测定、杂质的限度及分析、污染物的确认分析、饲料的保存、给料方法；5、饮用水种类、供水方法、水中污染物含量的确认。,正 文,给药途径及方法1、剂量设计理由（应详细而充分）、组别构成、给药体积、给药次数

24、、频率、时间、途径以及选择的理由、动物解剖日期；2、恢复期 观察时间及指标描述,观测指标、测定方法和次数1、一般情况、体重、食量；2、血液学指标；3、生化指标、尿液检查等；4、ECG、器官病检、骨髓象检查；5、系统解剖描述、脏器指数、镜检等,正 文,正 文,数据处理、统计分析 数据结果图表表示 选择恰当的统计方法 P值大小要具体分析,正 文,结果与讨论 中毒症状 起始、达峰和恢复时间 无毒性剂量（NOAEL)中毒剂量 致死剂量 安全范围 毒性大小和性质 毒性靶器官 临床监测重点,正 文,参考文献 指导原则 相关参考书 主要文献病理检查报告（附病理照片、盖章及签名）,结 语,切实做好预试 周密设

25、计剂量 精心饲养动物 细心观察反应 认真测定指标 实事求是总结,共 勉,态度决定前途 思路决定出路细节决定成败 有备才能无患,谢 谢！,1、最孤独的时光，会塑造最坚强的自己。2、把脸一直向着阳光，这样就不会见到阴影。3、永远不要埋怨你已经发生的事情，要么就改变它，要么就安静的接受它。4、不论你在什么时候开始，重要的是开始之后就不要停止。5、通往光明的道路是平坦的，为了成功，为了奋斗的渴望，我们不得不努力。6、付出了不一定有回报，但不付出永远没有回报。7、成功就是你被击落到失望的深渊之后反弹得有多高。8、为了照亮夜空，星星才站在天空的高处。9、我们的人生必须励志，不励志就仿佛没有灵魂。10、拼尽

26、全力，逼自己优秀一把，青春已所剩不多。11、一个人如果不能从内心去原谅别人，那他就永远不会心安理得。12、每个人心里都有一段伤痕，时间才是最好的疗剂。13、如果我不坚强，那就等着别人来嘲笑。14、早晨给自己一个微笑，种下一天旳阳光。15、没有爱不会死，不过有了爱会活过来。16、失败的定义：什么都要做，什么都在做，却从未做完过，也未做好过。17、当我微笑着说我很好的时候，你应该对我说，安好就好。18、人不仅要做好事，更要以准确的方式做好事。19、我们并不需要用太华丽的语言来包裹自己，因为我们要做最真实的自己。20、一个人除非自己有信心，否则无法带给别人信心。21、为别人鼓掌的人也是在给自己的生命

27、加油。22、失去金钱的人损失甚少，失去健康的人损失极多，失去勇气的人损失一切。23、相信就是强大，怀疑只会抑制能力，而信仰就是力量。24、那些尝试去做某事却失败的人，比那些什么也不尝试做却成功的人不知要好上多少。25、自己打败自己是最可悲的失败，自己战胜自己是最可贵的胜利。26、没有热忱，世间便无进步。27、失败并不意味你浪费了时间和生命，失败表明你有理由重新开始。28、青春如此华美，却在烟火在散场。29、生命的道路上永远没有捷径可言，只有脚踏实地走下去。30、只要还有明天，今天就永远是起跑线。31、认真可以把事情做对，而用心却可以做到完美。32、如果上帝没有帮助你那他一定相信你可以。33、只

28、要有信心，人永远不会挫败。34、珍惜今天的美好就是为了让明天的回忆更美好。35、只要你在路上，就不要放弃前进的勇气，走走停停的生活会一直继续。36、大起大落谁都有拍拍灰尘继续走。37、孤独并不可怕，每个人都是孤独的，可怕的是害怕孤独。38、宁可失败在你喜欢的事情上，也不要成功在你所憎恶的事情上。39、我很平凡，但骨子里的我却很勇敢。40、眼中闪烁的泪光，也将化作永不妥协的坚强。41、我不去想是否能够成功，既然选了远方，便只顾风雨兼程。42、宁可自己去原谅别人，莫等别人来原谅自己。43、踩着垃圾到达的高度和踩着金子到达的高度是一样的。44、每天告诉自己一次：我真的很不错。45、人生最大的挑战没过

29、于战胜自己！46、愚痴的人，一直想要别人了解他。有智慧的人，却努力的了解自己。47、现实的压力压的我们喘不过气也压的我们走向成功。48、心若有阳光，你便会看见这个世界有那么多美好值得期待和向往。49、相信自己，你能作茧自缚，就能破茧成蝶。50、不能强迫别人来爱自己，只能努力让自己成为值得爱的人。51、不要拿过去的记忆，来折磨现在的自己。52、汗水是成功的润滑剂。53、人必须有自信，这是成功的秘密。54、成功的秘密在于始终如一地忠于目标。55、只有一条路不能选择那就是放弃。56、最后的措手不及是因为当初游刃有余的自己57、现实很近又很冷，梦想很远却很温暖。58、没有人能替你承受痛苦，也没有人能抢

30、走你的坚强。59、不要拿我跟任何人比，我不是谁的影子，更不是谁的替代品，我不知道年少轻狂，我只懂得胜者为。60、如果你看到面前的阴影，别怕，那是因为你的背后有阳光。61、宁可笑着流泪，绝不哭着后悔。62、觉得自己做得到和做不到，只在一念之间。63、跌倒，撞墙，一败涂地，都不用害怕，年轻叫你勇敢。64、做最好的今天，回顾最好的昨天，迎接最美好的明天。65、每件事情都必须有一个期限，否则，大多数人都会有多少时间就花掉多少时间。66、当你被压力压得透不过气来的时候，记住，碳正是因为压力而变成闪耀的钻石。67、现实会告诉你，不努力就会被生活给踩死。无需找什么借口，一无所有，就是拼的理由。68、人生道路

31、，绝大多数人，绝大多数时候，人都只能靠自己。69、不是某人使你烦恼，而是你拿某人的言行来烦恼自己。70、当一个人真正觉悟的一刻，他放弃追寻外在世界的财富，而开始追寻他內心世界的真正财富。71、失败并不意味你浪费了时间和生命，失败表明你有理由重新开始。72、人生应该树立目标，否则你的精力会白白浪费。73、山涧的泉水经过一路曲折，才唱出一支美妙的歌。74、时间告诉我，无理取闹的年龄过了，该懂事了。75、命运是不存在的，它不过是失败者拿来逃避现实的借口。76、人总是在失去了才知道珍惜！77、要铭记在心：每天都是一年中最美好的日子。78、生活远没有咖啡那么苦涩，关键是喝它的人怎么品味！每个人都喜欢和向

32、往随心所欲的生活，殊不知随心所欲根本不是生活。79、别拿自己的无知说成是别人的愚昧！80、天空的高度是鸟儿飞出来的，水无论有多深是鱼儿游出来的。81、思想如钻子，必须集中在一点钻下去才有力量。82、如果我坚持什么，就是用大炮也不能打倒我。83、我们要以今天为坐标，畅想未来几年后的自己。84、日出时，努力使每一天都开心而有意义，不为别人，为自己。85、有梦就去追，没死就别停。86、今天不为学习买单，未来就为贫穷买单。87、因为一无所有这才是拼下去的理由。88、只要我还有梦，就会看到彩虹!89、你既认准这条路，又何必在意要走多久。90、尽管社会是这样的现实和残酷，但我们还是必须往下走。91、能把在面前行走的机会抓住的人，十有八九都会成功。92、你能够先知先觉地领导产业，后知后觉地苦苦追赶，或不知不觉地被淘汰。93、强烈的信仰会赢取坚强的人，然后又使他们更坚强。94、人生，不可能一帆风顺，有得就有失，有爱就有恨，有快乐就会有苦恼，有生就有死，生活就是这样。95、好习惯的养成，在于不受坏习惯的诱惑。96、凡过于把幸运之事归功于自我的聪明和智谋的人多半是结局很不幸的。97、如果我们一直告诫自己要开心过每一天，就是说我们并不开心。98、天气影响身体，身体决定思想，思想左右心情。99、不论你在什么时候结束，重要的是结束之后就不要悔恨。100、只要还有明天，今天就永远是起跑线。,