药剂学16章-制剂新技术-课件.ppt

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1、第16章 制剂新技术,固体分散体技术包合技术微囊与微球的制备技术脂质体的制备技术纳米乳与亚微乳的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术,第一节 固体分散体技术,一、概述固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶体、微晶、无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散体技术。,固体分散技术的特点：,增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。,二、载体材料,（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材

2、料（三）肠溶性载体材料,（一）、水溶性载体材料,聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63C），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，但易吸潮。其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。,（二）、难溶性载体材料,纤维素类：乙基纤维素（EC）广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有机溶剂，其载药量大、稳定性好、不易老化。聚丙烯酸树脂类：Eudragit（包括胃溶性E、胃肠不溶性RL和RS等几种）。广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释

3、药速率。其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等,（三）、肠溶性载体材料,纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。聚丙烯酸树脂类：常用号及号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。,三、固体分散体的类型,简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部

4、分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。,固体分散体的制备方法,一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。,三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）。四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药

5、物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。,六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。,五、固体分散体的速释和缓释原理,速释：药物高度分散在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。,缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的

6、溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。,六、固体分散体的物相鉴定,溶解度及溶出速率 热分析法 粉末X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法,定义发展 组成及分类包合原理包合材料,第二节 包合物制备技术,一、概述,包合技术：系指一种分子被包合于另一种分子 的空穴结构内，形成包合物的过程。包合物（inclusion complex）：是一种分子被包合在另一种分子空穴结构内，形成的特殊络合物。,（一）、包合物的组成,主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。,主分子（host molecule）客分子（guest molecule）,分子囊,管形包合物

7、,层状包合物,笼形包合物,（二）、包合物的分类,二、包合材料,环糊精（cyclodextrin，CD)：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有、三中CD，最常用的为-CD。,1.环糊精的分子结构,实 例 照 片,2.三种CD的基本性质,三、包合过程,物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。,图 例,两种CD包合前列腺素F2,-CYD包合吲哚美辛,包合物的特点,增加药物的溶解度和溶出度 液体药物粉末化与防挥发 掩盖药物的不

8、良臭味和降低刺激性 提高药物稳定性,防氧化防光分解防热破坏,四、包合物的制备,饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法,包合物的制备,（一）、饱和水溶液法：将CD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。（二）、研磨法：取CD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。,三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。四、喷雾干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、

9、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。,五、包合物的验证方法,（一）X射线衍射法（二）红外光谱法（三）核磁共振谱法（四）荧光光谱法（五）圆二色谱法（六）热分析法（七）薄层色谱法（八）紫外分光光度法,第四节 微囊与微球的制备技术,微囊（microcapsules）即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料作为囊膜，将固态或者液体药物包裹而成的药壳型微囊。,一、概述,药物微囊化的目的：1、掩盖药物的不良味道；2、提高药物稳定性；3、减少对胃的刺激；4、减少复方药物的配伍变化；5、使液态药物固体化；6、可制备缓释或者控释制剂；7、可使药物浓集于靶区；8、用于生物活性药物包囊。,二、载体材料,

10、分三类：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。壳聚糖：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。,载体材料,2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、纤维醋法酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸(PLA)、聚氨基酸等。,三、微囊的制备,（一）、物理化学法：又称相分离法，是在药物与材料的混合物中，加入另一种物质，用以降低材料的溶解度，使材料从溶液中凝聚出来而沉积在药物的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。,1.微囊化步骤：,药物

11、的分散、载体材料的加入、材料的沉积和材料的固化四步。,2.微囊化方法,单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法,原理：将药物分散在明胶溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。,（1）单凝聚法：在高分子材料中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。,固体或液体药物 3%-5%明胶溶液 混悬液（乳状液）50C，加10%醋酸溶液调节 pH3.5-3.8，加60%硫酸钠 凝聚囊 加稀释液 沉降囊 15C以下，37%甲醛溶液（20%Na

12、OH调节pH8-9）固化囊 水洗至无甲醛 微 囊,单凝聚法制备微囊的工艺流程,流程说明（成囊条件）,可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。,由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳pH范围是8-9。,2、复凝聚法(complex coacervation)利用两

13、种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。,复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物(芯材)为分散相，在40-60温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。,与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：C

14、MC、CAP等。可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。,复凝聚法的工艺流程,微囊化方法,（二）、物理机械法：在气相中进行微囊化,喷雾干燥法喷雾凝结法空气悬浮法多孔离心法超临界流体法,微囊化方法,（三）、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。,界面缩聚法辐射交联法,四、微球的制备,微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1-250m。,常用的材料,天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等合

15、成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。磁性微球,磁性微球,首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织的特异性，提高疗效，减少不良反应。,五、影响微囊、微球粒径的因素,1、药物的粒径通常如要求微囊粒微约为10m时，囊心物粒径应达1-2m；要求微囊粒微约为50m时，囊心物粒径应达在6m以下。2、载体材料的用量一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊膜厚度相同的微囊，所需材料愈多。,3、制备方法,4、制备温度一般温

16、度愈低，粒径愈大。5、制备时的搅拌速度在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。6、附加剂的浓度,六、微囊中药物的释放,1.释药机制：扩散囊膜或骨架的溶解囊膜或骨架的消化与降解,2.影响药物释放速度的因素：微囊的粒径囊膜或骨架的厚度载体材料的物理化学性质药物的性质工艺条件与剂型介质的pH介质的离子强度,七、微囊、微球的质量评价,1、形态、粒径及其分布可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体。用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊或微

17、球，并将粒径范围划分为若干单元(如5-10、10-15、15-20m等)。,粒径分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。,2.药物的载药量和包封率,（1）药物含量测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。,（2）药物的载药量和包封率载药量=(微囊（球）内的药量/微囊（球）的总重量)100%包封率=微囊（球）内的药量/(微囊（球）内的药量+介质中的药量)100%包封产率=微囊（球）内的药量/投药量)100%载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%的微囊，而用相分离法制得的微

18、囊包封产率常为20-80%。,4、微囊中药物的释放速度可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定。5、有机溶剂残留量参考ICH规定,第六节 脂质体的制备技术,脂质体（Liposomes）：是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。分类：单室、多室脂质体脂质体的组成和结构：脂质体系由磷脂为膜材及附加剂（如胆固醇）组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团。,脂质体常用的膜材,磷脂类：卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱（Synthetic dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline 简称DPPC）、合成磷脂

19、酰丝氨酸（Phosphatidyl Serine,PS）、磷脂酰肌醇（Phosphatidyl inostiols简称PI）等胆固醇类：胆固醇、胆固醇乙酰脂、-谷甾醇、牛胆酸钠等,结构简图,磷脂结构式,胆固醇（cholesterol,CH）结构图,卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式,单室脂质体的结构图,多室脂质体的结构图,脂质体的性质,1.相变温度当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶”态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（phase transition temp

20、erature）。,2.脂质体荷电性,含酸性脂质，如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。,脂质体的作用特点,1.脂质体的靶向性（1）被动（天然）靶向性：（2）物理和化学靶向性：（3）主动靶向性：2.脂质体的长效作用（缓释性）3.脂质体降低药物毒性 4.脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性 5.脂质体的细胞亲和性与组织相容性,脂质体作为药物载体的应用,1.抗肿瘤药物的载体 2.抗寄生虫药物载体 3.抗菌药物载体 4.激素类药物载体 5

21、.酶的载体 6.作为解毒剂的载体 7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 8.抗结核药物的载体 9.脂质体在遗传工程中应用 10.脂质体作为基因治疗药物的载体,脂质体的制备方法,（一）薄膜分散法（Thin-film dispersion method）又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层（Large multilamellar）脂质体，其粒径范围约1-5m。,（二）逆相蒸发法,Reverse-phase evaporation method（

22、REV）最初由Szoka提出，一般的制法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1316）进行短时超声，直至形成稳定的W/O乳剂。然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转帮助器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得到大单层脂质体（200-1000nm）。,（三）二次乳化法,double emulsion method本法是由Matsumoto等报道的。指将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化（第1次），形成W/O的反相胶团，减压除去部分溶剂或不除去也可，然后加较大量的水相

23、进行（第2次）乳化，形成W/O/W复乳，减压蒸发除去有机溶剂，即得脂质体。此法包封率为20-80%。,（四）熔融法,熔融法是将磷脂和表面活性剂加少量水相分散，胆固醇熔融后与之混合，然后滴入65左右的水相溶液中保温制得。该法不使用有机溶剂，比较适合于工业化生产。,（五）注入法,将类脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中（油相），然后把油相均速注射到恒温在有机溶剂沸点以上的水相（含水溶性药物）中，搅拌挥尽有机溶剂，再乳匀或超声得到脂质体。,（六）冷冻干燥法,该法系将类脂质高度分散在水溶液中，冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。冻结保护剂的选择：甘露醇、葡萄糖等,脂质体的质量评价,（一）脂质体形态观察、粒径和粒度分布测量（二）主药含量测定（三）体外释放度测定（四）脂质体包封率的测定（五）渗漏率测定（六）脂质体体内分布试验（七）磷脂的氧化程度（八）有机溶剂残留量,（四）脂质体包封率的测定,包封率又称包裹率，包括重量包封率（Qw）、体积包封率（Qv）、药脂包封比（Ew）。包封率的测定方法有直接对制剂进行测定和分离出脂质体测定，常用的分离方法有：葡聚糖凝胶过滤法（分子筛法）、超滤膜过滤法、超速离心法、微型柱离心法和透析法等。,END！,