第六章___病毒的进化-课件.ppt

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1、1,第六章 病毒的进化,2,第六章 病毒的进化,病毒的进化：病毒的由来、存在及其发展演变的过程、特征和规律。研究病毒进化的难度：1）病毒特别微小2）病毒没有化石3）病毒进化的随机性强,3,1.有关病毒起源的学说,4.RNA病毒的进化,5.病毒与机体相互作用进化关系,本章内容,2.研究病毒分子进化的有关方法,3.DNA病毒的进化,4,前言,特点:从进化的角度来说,病毒是高度的进化的生物,并仍在不断的进化。,病毒一般只编码从宿主细胞中不能得到的功能,除功能基因外很少浪费基因组序列.,病毒的结构在进化过程中演变得具有双重功能:蛋白质外壳一方面保护病毒在环境中的稳定性,另方面保证病毒进入细胞后能迅速脱

2、掉外壳进行复制.,5,前言,意义:通过研究现存的病毒,希望了解病毒的起源和进化历程,预示病毒特别是人类病原病毒未来的变异和进化方向,需要了解随着环境因素的变化,病毒将如何变异、变异的速度、选择压力等,从而能有效地控制和避免人类和动物病毒病的爆发.,6,前言,三种类型的病毒:单纯以DNA为遗传物质的病毒 生活不同阶段以DNA和RNA为遗传物质的病毒 单纯以RNA为遗传物质的病毒 一般认为它们有着不同的起源和不同的进化.,7,1、病毒起源的学说,病毒从何而来？这是生物进化问题上一个至关重要的研究课题，是一个不折不扣的悬而未决的问题。,8,1、病毒起源的学说,病毒起源:病毒或遗传物质从它的前身大分子

3、中独立出来进行自主复制和进化的时候,称为病毒起源.,退化性学说,病毒起源于宿主细胞中的DNA和RNA成分的学说,病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子学说,三类起源学说:,9,1.1、退化性学说,该学说认为:病毒是细胞内寄生物的退化形式.代表人:Green 1935 Burnet 1945 Lwoff 1959 理由:细胞内寄生的产生原因可能是由于微生物对某种不能穿透细胞膜的代谢发生了严重依赖.在细胞内,这类寄生物可以在不影响生存的情况下逐渐丢失部分生物学功能.它们所必需保留的功能是具有自主复制的DNA复制原点,对复制进行调控的反式调控蛋白及能与宿主生物合成及复制系统相互作用的顺式和反式功能.

4、支持证据:一些中间型的细胞内寄生物,如立克次体，衣原体；麻风杆菌,10,退化性起源学说对病毒的起源的解释：,1.寄生物在细胞内产生独立复制的DNA质粒；2.编码寄生物亚细胞结构单位的基因发生突变，形成病毒的衣壳蛋白。,11,1.2.病毒起源于宿主细胞中的DNA和RNA成分的学说,该学说认为:病毒是正常的细胞组分在进化过程中获得了自主复制的能力，独立进化来的.能解释所有的病毒起源:DNA病毒起源于质粒或转移因子 RNA病毒起源于自主复制的mRNA 反转录病毒起源于反转座子 病毒独立的条件:有复制的起始位点 有保护性蛋白质外壳,12,1.2.1.复制的起始位点,起始位点:启动DNA和RNA复制的序

5、列.RNA病毒的复制起始位点一般位于线性分子的末端.DNA病毒的起始位点一般位于分子的内部并有明显的结构特征.由于病毒很少完全自身编码病毒DNA和RNA复制所需的蛋白质,通常会有宿主蛋白共同参与复制的起始.,13,1.2.2.类病毒和卫星病毒,14,1.2.3.质粒、转座子,质粒、转座子它们的起源和进化可能和病毒的起源和进化有关.质粒:细胞中能够自我复制的DNA分子.它的复制条件和病毒一样,它的研究利于了解DNA病毒的起源和进化.转座子:是从DNA的一个位点转移到另一个位点的大小为75040000bp的DNA分子.许多DNA病毒的基因组组成与它相似,两者是否具有相同的祖先,有待进一步研究.,1

6、5,1.2.4.可复制的mRNAs,RNA病毒起源是独立于DNA病毒的.有人认为RNA病毒起源的一种可能是：细胞的mRNA获得了自我复制的能力,一旦这种自我复制的mRNA获得了编码蛋白的基因,一个简单的RNA病毒就诞生了.,16,1.2.5反转子,由于1999年在古细菌中发现了所谓“反转子”的遗传单位，这为病毒在基因水平上的起源及进化提供了新的证据：“反转子”是仅含一个基因并且能自我复制的一段核酸分子，具有重要的基因捕获功能。其基因与宿主细胞等位基因高度同源，且在密码子的使用频率上也有高度的相似性，经过考证，初步估计“反转子”在4亿年前就存在了。,17,1.2.5反转子,在古细菌进化的过程中，

7、反转子从细菌基因中捕获基因，扩大自身的遗传信息量并增加生物学功能，最原始的感染性病毒颗粒由此产生，原始病毒采取不同的复制策略，因此产生了不同病毒的进化。,18,1.2.5反转子,由此生命的起源是从细菌开始的，细菌是病毒进化摇篮。据此推测：地球上最早出现的病毒可能是经RNA为基因组的逆转录病毒，然后再发展成以DNA为基因组的逆转录病毒，最后出现的是DNA病毒，而RNA病毒则很可能有其独立的演化途径。,19,1.3.病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子学说,该学说认为:病毒起源于自主复制的RNA分子.首先是RNA的形成和复制,然后演变出RNA-蛋白质介导的一系列反应,第三步产生了DNA.DNA由

8、于比RNA稳定而最终成为遗传信息.,20,1.3.病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子学说,证据:RNA分子具有至少三种化学功能 核糖核酸酶的活性.能自我拼接去掉内部的核酸序列(核酶)有实验表明,以RNA作引物可以合成依赖于模板的多聚胞嘧啶核酸.RNA的反应性有利于它作为催化物而不利于它成为遗传物质.有些分子被包装在细胞或组织中,形成宿主细胞,另一些分子则自我复制或寄生在宿主细胞中,进化为病毒.,21,总而言之，病毒起源是复杂和多元化的，不同病毒有着不同的起源，至少在DNA病毒和RNA病毒之间是如此，随着更多研究资料的积累，相信我们会获得更多的新证据。有一点目前是有基本的共识的，那就是病毒是

9、一个可动遗传单元，在相应的条件下进行细胞之间的定位传递。作为大分子物质，病毒起源实际就是生物大分子的起源，是当今生命科学中最重要的命题之一。,22,2.研究病毒分子进化的有关方法,单基因进化树基因组的排列与进化研究基因组的基因组成与进化研究,23,2.1利用核苷酸或蛋白质序列绘制单基因进化树,在构建进化树时，首先利用计算机程序对具有多个同源基因的核苷酸或蛋白质序列进行同源序列的优化排序，然后利用定量分子系统学的方法，如邻接法、最大简约法等，构建出单基因的进化树，从而预测相对应的物种。利用单基因序列做出的进化树，可以用来研究病毒的亲缘关系、进化速率和流行病学分析。单基因进化树在相当程度上可能不能

10、反映病毒的进化，而仅仅代表了基因的进化。,24,2.2基因组的排列与进化研究,利用基因组的排列顺序做进化树：基因组上基因的排列顺序可以通过一定的方法构建成进化树。比如2001年，Herniou等人利用相对断裂点矩阵法和邻近基因配对法构建了杆状病毒基因组进化树。与单基因进化树相比，它们从另一个侧面反映了基因组的进化规律，也就是基因组的重排现象。,25,2.3基因组的基因组成与进化研究,通过对基因组中基因的组成分析，了解在病毒的进化过程中，病毒基因的进化过程，为进一步研究基因功能鉴定良好的基础。,26,3.DNA病毒的进化,3.1.影响DNA病毒的进化的因素3.1.1.突变和重组 影响病毒基因组产

11、生进化的主要力量是突变和重组.由于病毒变异频率快、短时间能复制许多代、会产生一些缺陷性病毒,导致病毒变异快.变异导致病毒生物功能的巨大变化.从而改变了病毒与宿主细胞的关系,面对新宿主的选择压力成为迫使病毒进化的原因之一.,27,3.1.影响DNA病毒的进化的因素,3.1.2.由于基因组大小的限制所产生的进化约束基因的倍增:病毒的外壳对病毒的基因组的大小产生了限制,而病毒基因组上很少有非编码序列存在.许多基因家族是靠基因倍增和漂移所产生,但因基因组缺少空间,这类基因会在病毒进化中丢失.,28,3.1.影响DNA病毒的进化的因素,3.1.2.由于基因组大小的限制所产生的进化约束非必需基因:病毒通过

12、非必需基因进化出一种导致免疫反应弱化的机制,使子代病毒的产量提高,从而达到长期慢性或持续性生长.如腺病毒的E3糖蛋白基因.,29,4.RNA病毒的进化,4.1.RNA病毒超家族 RNA病毒可以看作是一类特殊的mRNA分子.有三大组:正链病毒:基因组能直接翻译成蛋白质,不含蛋白质的基因组有感染性.负链病毒:基因组为mRNA的互补链能,必须先转录才能翻译.双链病毒:根据序列的同源性,RNA病毒被组合成几个超家族,30,4.RNA病毒的进化,4.1.RNA病毒超家族同一家族的不同病毒被视为来源于同一祖先.所有的RNA病毒可以用几个超家族来涵盖,说明RNA病毒的起源在地球上生命的进化史中可能只出现过几

13、次。事实上，RNA病毒在进化史上可能只有一次起源，目前所有的RNA病毒可能是由一个原始的病毒经过分化、重组、基因复制而产生的,31,4.2.RNA病毒的分歧速率,数据表明:RNA病毒的进化速度比宿主的进化速度快.主要是它的突变频率比宿主细胞大约高4个数量级.快速变异率使得人们推断,现存的具有复制蛋白序列同源性的动、植物RNA病毒在进化上相互分离的时间要远晚于植物与动物分离的时间.,32,4.3.RNA病毒变异发生的机制,4.3.1.突变 RNA病毒变异与进化的主要原因是突变,特别是点突变.此外还有缺失突变和重排.多数RNA聚合酶不具备错误修复能力.错误发生率高.突变基因组的存在有利于病毒迅速适

14、应各类变化着的环境.,33,4.3.2.重排,两个具有分段基因组的病毒在产生子代病毒时将其遗传物质重新组合,称重排.重排是具有分段基因组的病毒进化的一个机制.在进化中,随着条件不同,病毒有时可以分散形成分段基因组,有时又可组成单一基因组,前者的优势是可以借助重排方便地进行遗传交换,而后者的优势是能将包含所有遗传信息的单一RNA分子便利地包装和运输.,34,4.3.3.重组,重组是两种不同来源的序列经过共价组合形成新的核酸序列.RNA 病毒重组现象并不普遍.真核细胞一般不具RNA聚合酶,RNA病毒也不编码有利于重组的酶系统.但这并不意味着RNA病毒不发生重组.,35,病毒进化的特征：,1）新病毒

15、不断产生，基本上从另一种宿主的病毒演化而来,2）新病毒产生后，在新宿主体内分化变异速度快,3）新病毒稳定后，其毒力大多在中等水平,4）病毒进化有一定随机性，又受选择压力而呈一定的方向性 和稳定性,5）病毒各基因在进化上具有不同的进化特征,36,5、病毒与机体相互作用的进化关系,对微生物的进化研究表明，任何具有感染能力的微生物（包括病毒）在其生存及增殖能力上的成功进化都取决于它的表型选择。很显然，这样的表型选择起源于病毒的遗传可变性。,37,5、病毒与机体相互作用的进化关系,对于病毒来说，基因突变的产生，实际上依然是由于在病毒感染过程中，病毒与宿主细胞的相互作用所形成的选择诱导效应，这类突变对病

16、毒来说是常见的。对某些病毒而言，这类突变引起的表型变化并不明显，但对另外一些病毒，这类突变引起的表型变化极为显著，它常常形成直接的病毒抗原性、毒力的改变，其中最典型的例子就是流感病毒。,38,5、病毒与机体相互作用的进化关系,这个RNA 病毒的两个主要抗原成分（血凝素抗原和神经氨酸酶抗原）的变化周期之短暂、变化速度之快，令人类对他造成的疾病流行常常防不胜防。另外众所周知的人免疫缺陷病毒（HIV病毒）从其被发现以来的几十年间，基因突变导致抗原性漂移的速度也是极为明显的，以至于在一定程度上其疫苗研究屡屡受挫。,39,5、病毒与机体相互作用的进化关系,病毒的基因突变以及其所导致的表型变化均是发生在其

17、感染宿主细胞之后，尤其明显的是表现为此感染在宿主群体基本完成了一次流行之后。这很明显的提示，病毒的进化，无论其是有利于病毒的生存，还是不利于病毒的生存，或者如同前面所说的增加病毒毒力还是减弱病毒毒力，均取决于它与宿主细胞、个体、群体相互作用的感染过程。,40,5、病毒与机体相互作用的进化关系,因此，对病毒进化的认识就是对病毒与细胞互相作用的认识，简单说，也就是从病毒在个体宿主细胞的感染过程到宿主机体乃至宿主群体的感染过程的认识。反之，如果要深入了解形成一种特定病毒感染激励的系统背景，就应该认识病毒与宿主机体在相互作用的进化过程中所建立起来的一系列相互关系,41,5、病毒与机体相互作用的进化关系

18、,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒要感染细胞，其首要的前提条件就是结合到细胞膜上。由于病毒的表面结构较为简单，不具有其他微生物如细菌等所具有的吸附的表面辅助结构，例如鞭毛、纤毛等，因此，以一种较大的蛋白结构或是囊膜与蛋白亚单位形成的结构与细胞结合，必须寻找一个相应的位于细胞表面的结合分子，也就是通常说的“受体”。,42,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,例如，流感病毒的受体为细胞膜表面的唾液酸分子。这种流感病毒与唾液酸分子的结合从生物化学的意义上看，实际上就是蛋白分子与另一个（后者可以是蛋白分子、多糖分子等）在结构构象上的对应关系，而形成空间上的相互接近，并在氢键、范德华力的作用下

19、完成的结构结合过程。,43,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,在一些相应的研究资料中，展示了许多有意思的现象。例如在病毒壳蛋白中的一个氨基酸的改变可以影响病毒与受体的识别，以致改变病毒的组织嗜性甚至改变其病理结果。有一些资料表明，在流感病毒血凝素蛋白中的一个氨基酸变化，即可使病毒与结构略有不同的受体分子的结合特异性发生改变,44,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,仅能感染灵长类动物的脊髓灰质炎病毒l型Mahoney株的壳蛋白中制造一个氨基酸的突变。就可以使其能够感染啮齿类动物的小鼠。,45,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,这些结果提示，在病毒增殖过程中，只要某些突变一旦发生，病毒

20、与受体的结合作用就会发生改变，而且这种改变直接影响到病毒的感染能力及感染对象。事实上，在病毒与细胞相互作用中，由于宿主生物环境的原因使病毒发生突变的概率是很大的。,46,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,因此，这实际上为病毒识别受体的能力不断变化提供了机理上的可能。在某些不断引起宿主群体感染的病毒中，这种可能性就更大，因为其基因突变率将会在病毒与宿主的不断作用过程中变得更高。,47,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,在HIV的病原学研究中，可以找到诸多的佐证。例如，对于HIV的来源，一个倾向性的共识就是由于猿猴免疫缺陷病毒(SIV)在偶然的情况下感染人体后，SIV在经过感染人T细胞或其

21、他细胞后发生较大的变异，形成了能够识别人CD4受体及其他趋化素受体的能力，最终形成了HIV。,48,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,另外，实验还提示，麻疹疫苗的Edmonston株是与CD46受体结合细胞的，但其他一些麻疹病毒株则不使用CD46受体，而使用表达于B淋巴细胞或T淋巴细胞表面的SLAM受体(一种糖蛋白)开始其感染，二者之间的差异是Edmon-ston株在减毒过程中改变了膜蛋白上血凝素中的一个氨基酸。,49,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用中，形成的选择压力促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化，导致受体识别范围、结合能力的改变。这在其进化

22、适应的过程中具有极大的意义。而病毒在这种自然压力下的进化趋势，就是病毒本身不断借助与宿主的相互作用，寻找更加适宜的生存宿主和生存方式的原动力。,50,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,另一个角度讲，病毒在与宿主相互作用的过程中，如果不能适应这种自然压力，其所导致的基因突变亦可能是致死性的。虽然这方面明确的证据尚欠肯定，但从理论上看，这种可能性是存在的。在历史上记载的曾经肆虐于尼罗河流域，但后来却自行消失的“昏睡性脑病”，也可能与此机理有一定的关联。,51,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,病毒在受体识别及结合能力上的进化，对于病毒整体上与宿主相互作用后导致的全面进化来说，只是其中一个方

23、面，但是这个方面的进化无疑对病毒的新种的形成，对病毒感染宿主的扩大、组织嗜性的改变等都极为重要。因为这个能力决定了病毒的感染，也就是病毒生存所必需的增殖过程能否在新的环境中开始。,52,由于病毒结构上与受体结合的结构部位通常都是免疫学中的中和抗体所涉及的主要抗原表位，因此，这个部位在与受体结合过程中的改变也必然形成免疫逃逸效应，即机体中曾经针对此抗原表位形成的中和性抗体将对该病毒的再次入侵失去中和能力，从而使病毒在受体识别及结合能力上的变化演变为病毒在宿主群体中感染能力的变化。,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,53,5.1病毒及其识别细胞受体能力的进化,2002年出现的SARS病毒(急性

24、呼吸道重症综合症病毒)就表现了作为冠状病毒(Coronavi，u，)新准种在与受体结合的S蛋白结构的特异性。虽然该S蛋白所能识别的受体尚不清楚，但序列同源性在50以上的变异表明，该S蛋白识别并结合的受体已不可能还是冠状病毒人株229E或O443两个株所能识别的受体了。,54,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,除了单细胞生物(如细菌）外。大多数与病毒关系密切的宿主是分化程度较高的多细胞动物或植物，而对脊椎动物来说，由于其进化特点，它们大多数都在分化发展过程中行成了一套具有“防御外来病害侵入的免疫系统，这一系统通过机体的体液信号网络系统和神经系”的调节，可以从整体上对外来的病害侵入做出全面的

25、反应，尤其针对病毒或其他病原体，机体免疫系统可以体液免疫和细胞免疫反应的形式局限、消灭或清除入侵者。,55,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,这样一个防御系统的存在，就宿主机体而言。是一个有效清除外来异物、保证机体环境趋于平衡的手段:对病毒和其他病原体来说，则是在细胞水平之上、与病毒密切相关的、能和病毒在机体层次上相互作用的反应系统，它对病毒及其他病原体的作用，形成了更高层面上的进化压力和自然选择的力量。,56,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,这种力量可以分为两个方面:一是在不断进化中趋于完善的天然免疫系统，它包括多种非特异性的细胞和杀伤性因子，是在病毒侵入机体后立即做出应急反应

26、的系统;,57,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,另一个是在长期与病原体的斗争中不断得到改进的获得性免疫系统，它包括特异性的杀伤细胞、识别辅助细胞、特异性抗体、免疫记忆性细胞等，是在病毒初次入侵后能够加以认识形成特异性反应，并在病毒再次入侵时立即识别并加以反应性清除的系统。,58,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,由此构成的对病毒的选择压力通常称为免疫选择。进化理论和实验分析表明，病毒在这样的免疫选择之下形成的本能反应就是逃避宿主的免疫防卫。这种逃避的主要方式就是利用病毒基因中序列突变的多样性。这种方式在一些病毒(如流感病毒和包括HIV在内的逆转录病毒家族)表现出极其典型的特征。,

27、59,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,流感病毒，尤其是甲型流感病毒，它的生物学特点就是其抗原性始终呈持续不断的变异。从大的方面看，该病毒作为一种在自然界广泛分布、具有极广宿主范围的病毒，通过其在神经氨酸酶(NA)及血凝素(HA)两个主要抗原成分上的变异和在不同亚种中的杂交重组，使不同的感染体不断地改变其宿主范围，尤其是禽类流感发生向人类感染的转移。,60,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,这方面较典型的例子即是1997年香港发生的H5N1流感株在人类的感染，即是由于禽类的流行株向人类的转移所致。另外。在人群中的流行株则常常以抗原变异和抗原漂移的形式在人群中反复传播。例如，发生于1

28、918年的世界性流感大流行，其致病株经后来的基因分型命名为HIN1亚型，自那以后至20世纪50年代之间，该型病毒还以其变异株引起了两次世界性的流感大流行;,61,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,1957年，起源于、中国贵州的HIN2亚型在形成流行后很快取代了HIN1型，导致了亚洲甲型流感的流行:1968年，H5N2亚型自中国香港出现后又取代了HIN2亚型;在1977年，HIN1亚型在中国的北方地区再度出现，但未取代H5N2亚型，而是与后者共同在人群中形成流行。,62,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,这种在抗原上不断出现变异的原因，当然不可能不是该病毒基因中易于变异的特性所致，但

29、同时，常常为人们所忽视的是病毒这类抗原易于变异的特性，实际上亦是由于所感染机体的免疫压力协同形成的。,63,5.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化,同时，作为病毒免疫反应中重要的一部分，细胞免疫反应也以抑制病毒在机体内增殖的方式对病毒的进化形成相应的免疫选择作用。而病毒也以一种未知的方式反馈作用于机体细胞免疫系统，二者的相互作用形成了病毒在其复制及感染病理学特性上的改变和细胞免疫性状的改变。,64,5.3病毒在群体感染中的进化,病毒感染所表现的主要形式是在宿主群中形成个体到个体之间的传播。就是病毒本身来说，这种传播所涉及的个体越多越好，因为病毒可以从此传播过程中获得最大的生物学利益，即其可以形

30、成尽可能大的准种群。但如前所说，病毒在传播中所涉及的个体越多，其受到的选择压力的累积效应就越大，因而促使病毒发生相应特定进化的动力就越大。,65,5.3病毒在群体感染中的进化,通常，病毒在一种宿主体内的增殖总是受到机体的物埋方式和生物化学方式的限制。同时还有宿主免疫系统的吞噬杀伤及抗体中和的限制以及可能存在的其他微生物的限制，因此，这些作为入侵者的病毒必须具有能够增强其生存能力的表型，才能在这样的生物学环境中繁衍。,66,4.3病毒在群体感染中的进化,例如，某些病毒能够以整合或潜伏的方式与宿主细胞共同生存，某些病毒可以产生阻止细胞凋亡的产物以保证其增殖具有一个稳定的环境等等。对此，宿主机体通常以增强其吞噬杀伤的功能细胞(如T细胞、B细胞及巨噬细胞等)的繁殖来特异地杀伤、清除这些病毒感染的细胞。,67,5.3病毒在群体感染中的进化,对这种免疫压力，病毒则表现为突变的方法来加以反映，通常是前面所述的抗原变异来逃避宿主免疫系统的吞噬杀伤作用，以降低机体免疫压力对它们的影响。这样一个关系在病毒群体和宿主中形成一个群体动力学的平衡状态。由于以往对此的研究常常以定性的方法来探讨这一关系，因此未能准确地反映这种可以表现为数学关系形式的动力学性质。,