第4章中枢神经系统药物2-课件.ppt

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1、4.1 镇静催眠药（p74-84）4.2 抗癫痫药（p84-94）4.3 抗精神失常药（p95-110）4.4 抗抑郁药（p110-119）4.5 抗焦虑药和抗躁狂药(p119-120）4.6 神经退行性疾病治疗药（p122-134）4.7 镇痛药（p135-148）,第4章 中枢神经系统药物,4.1 镇静催眠药 Sedative-hypnotics4.2 抗癫痫药 Antiepileptics4.3 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,4.1 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbit

2、urates其它类药物,1.苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物：地西泮,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）,1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,1).苯二氮卓类药物的发展及结

3、构类型（3）,在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）,以噻吩代替苯环，保留安定作用,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）,在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）,在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,苯二氮卓类药物的结构类型,2).苯二氮卓类药物的构效关系（1）,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好

4、活性,2).苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B环（1）是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2).苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B环（2）3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性,2).苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低,2).苯二氮卓类药物的构效关系（5）,3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱,3).苯二氮卓

5、类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,4).苯二氮卓类药物的体内代谢,5).苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,6).苯二氮卓类药物的代表药物（1）,地西泮 Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,Chem

6、ical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,6).苯二氮卓类药物的代表药物（2）,Diazepam的合成路线,4.2 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物,2.巴比妥类药物 B

7、arbiturates,结构分类构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯巴比妥,1).巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,2).巴比妥类药物的分类（1）,2).巴比妥类药物的分类（2）,2).巴比妥类药物的分类（3）,2).巴比妥类药物的分类（4）,3).巴比妥类药物的构效关系,酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响,酸性解离常数对药物作用的影响,脂水分配系数对药物作用的影响（1）,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为410烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增

8、强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,脂水分配系数对药物作用的影响（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）,5位取代基的生物氧化（1）,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的

9、影响（4）,酶促水解开环,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）,脱硫,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）,N脱烃基,5).巴比妥类药物的理化通性,互变异构性酸性易水解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开

10、环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药过量引起中毒，甚至死亡,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物,3.其它类镇静催眠药（1）,醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1,咪唑并吡啶类,唑吡坦 Zolpidem,3.其它类镇静催眠药（2）,内源性促睡眠物质促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素 Melatonin,