药物制剂的处方前设计课件.ppt

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1、1,药物制剂的处方前设计,2,本章学习要求：,掌握药物制剂处方前设计的概念及其意义熟悉处方前设计的一般过程了解常用优化设计方法及新药报批内容。,3,第一节 药物制剂处方前设计工作Preformulation Studies,一、概述1、处方前设计的内容主要包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定等。处方前设计的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。,4,2、处方前设计的主要任务(1)获取新药的相关参数；(2)测定其动力学特征；(3)测定与处方有关的物理性质；(4)测

2、定新药物与普通辅料间的相互作用。,5,3、制剂设计的基础(1)给药途径和剂型的确定临床用药目的及给药的途径和剂型的确定药物的理化性质及给药的途径和剂型的确定,6,(2)制剂设计的基本原则安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；稳定性(stability)；顺应性(compliance)；此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。,7,(3)制剂的剂型与药物吸收固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物的跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水性、药物的浓度等有关。,8,液体制剂与药物吸收液体药物

3、不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚至没有溶出过程，因而药物的吸收相对较快。,9,皮肤、粘膜给药与吸收药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密切关系，一般油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢，分子量不宜超过1000。,10,(4)制剂的评价与生物利用度毒理学评价(包括急、慢性，有时还要进行致畸、致突等实验)；药效学评价；药物动力学与生物利用度,11,处方设计前工作流程图,12,二、文献检索,13,三、分析方法的研究,一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强

4、的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。目前,常用方法有UV法、荧光分析法、高效液相法(HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。,14,四、处方前工作中的药物理化性质的测定,(一)溶解度(Solubility)和pKa 1、测定溶解度和pKa的意义溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。,15,药物pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。,16,Kaplan于

5、1972年提出，在pH17范围内(37)，药物在水中的溶解度：当10mg/ml时，吸收不会受限；在110mg/ml时，可能出现吸收问题；当1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。,17,2、溶解度和pKa的测定(1)溶解度的测定特性溶解度(intrinsic solubility)不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility),亦称为表观溶解度(apparent solubility)。,18,特性溶解度的测定,19,20,(2)pKa的测定,Handerson-Hasselbac

6、h公式 对弱酸性药物：pH=pKa+log(ionized drug)/(un-ionized drug)对弱碱性药物：pH=pKa+log(un-ionized drug)/(ionized drug),21,(3)注意项对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂(如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时，即可估算出水中pKa值。溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间6072小时。,22,溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。

7、对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。,23,(4)溶解度与介电常数有关,24,(二)分配系数(Partition Coefficient),1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例。Po/w=在油中的药物浓度Cs(oil)/在水中的药物浓度Cs(water),25,2、分配系数测定Po/w=(CoilVoil/CwaterVwater)equilibrium查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。,26,(三)多晶型(polymorphism),1、多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上

8、的晶型，称为多晶型。多晶型是药物很重要的一个物理性质；不同晶型引起物质理化性质的差异；不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。,27,一些药物的多晶型现象,奥沙尼奎醋酸可的松甲苯咪唑 无味氯霉素黄体酮头孢呋新酯那格列奈,28,2、晶形,晶形是指结晶的外部形态，受结晶条件和结晶环境的影响发生变化晶型与晶形相互的关联性质,29,3、晶型的基本分类,稳定型亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶剂化物无定形,30,多晶型-分子不同的排列(堆积)方式或不同的构像。水化物或溶剂化物-水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中。无定形-分子的无序排

9、列(堆积)形成，结晶度为零。,31,4、晶型的转换的类型,单变型晶型转变互变型晶形转变,32,5、晶型转换的原理,结晶转化的限速步骤是晶核的形成亚稳态晶型向稳态晶型转化的机制 在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂；形成无序态固体，类似于局部的无定形；形成新的与更稳定晶型相关的分子间作用力。,33,6、多晶型转化的影响因素,湿度水、溶剂温度附加剂,34,多晶型的转化,35,7、研究多晶型的方法,(1)溶出速度法：,36,37,(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线谱不同。(3)红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体

10、出现双折射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；,38,(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA),39,8、在制剂过程中的多晶型现象,溶剂的应用溶解和混悬研磨和粉碎制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术球形结聚,40,9、可能引起的问题,(1)在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、外观和(或)生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬液，错用了多晶型物，就会结块。(2)不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。(3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。,41,(4)由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物

11、学性质发生变化。(5)化学稳定性差，如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。,42,(四)吸湿性(hygroscopicity),1、定义：吸湿性是指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，是每一化学结构或每一结构系列物质的内在性质。,43,2、特性：不同辅料具有不同程度的吸湿性：常用稀释剂中，如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性，磷酸钙、乳糖等；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。,44,对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关：如巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其吸湿性也增大很

12、多。,45,药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致：如苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很大，分别为0.6mgml-1和1000mgml-1,但都不吸湿。,46,47,3、意义：处方前对药物和各种辅料吸湿性研究，可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。4、应用：绝大多数吸湿性药物，在RH30%45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以条件。,48,泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。对于胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移

13、方向。,49,(五)粉体学性质,1、内容药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。,50,2、影响对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性均产生极大的影响。如流动性、含量均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等。药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状对于水能否快速透入固体制剂有影响，因而对其崩解、溶出乃至吸收有影响。,51,3、测定粉末粒度测定常用方法有筛析法、显微测定法、沉降法和电感应法等。在制剂研究中，采用压汞孔度计测定孔隙率。Washburn公式：ln=-q(1/r)cos式中，P汞挤入孔隙所需压力；q常数；表面张力；接触角；r孔隙半径。

14、,52,(六)稳定性研究,、概述(1)定义：药物的稳定性试验是研究热、氧气、水分及光对药物稳定性的影响，同时也可用来确定合适的保管和贮存药物的技术和方法。,53,(2)研究范围 化学稳定性：含量、色泽变化毒性外观。物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分层等。生物学稳定性：产品变质，腐败。,54,(3)影响药物稳定性因素热、光、氧、水分、pH及辅料等。,55,(4)意义：通过对药物本身稳定性的研究，可对处方组成、制剂工艺、辅料和稳定性附加剂的选用和合适的包装设计起重要指导作用，同时，可保证研制出优质的制剂产品，确保临床用药的安全性、有效性。,56,(七)药物的配伍研究,1、目的：药物与辅料的

15、互相的配伍研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。2、固体制剂的配伍研究(1)赋形剂对药物稳定性影响的实验方法,57,药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，亦用小瓶密封。然后，在5、25、50、60和4000lx光照下进行加速实验，定期取样测定含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物稳定性。,58,(2)药物与赋形剂相互作用的检测方法TCL或HPLC：测定分解物质，测出杂质或降解产物。漫反射光谱法：测定药物的颜色变化，检测药物与辅料的相互作用。热分析

16、法：探测熔融吸热的变化，研究多晶型物、溶剂化及药物与辅料的相互作用。,59,热分析法分类差示热分析法(differential thermal analysis,DTA)差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)热重分析法(thermogravimetry,TG)导数热重分析法(derivative thermogravimetry,DTG),60,DTA的原理DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。试样发生物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，而在DTA曲线上产生放热或吸热峰。,61,应用将

17、混合物DTA曲线同药物、赋形剂本身原来的DTA曲线比较，可判断药物与赋形剂是否有相互作用，若有相互作用，混合物DTA曲线可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。,62,放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。吸热峰说明出现熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程。,63,64,65,3、液体制剂的配伍研究(1)pH-反应速度图目的：选择最稳定的pH和缓冲液。大多数药物的降解是水解或氧化，常受到缓冲液B、H+、OH-催化作用影响，其K值为：K=k+H+OH-+kBB式中，K为速度常数，k+、k-、kB分别为H+、OH-和 B的催化速度常数。,66,(2)液体制制对注射

18、剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂如重金属（同时含有或不含有螯合剂）或抗氧剂（在含氧或含氮的环境中）的溶液中进行研究，目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。,67,对药物液体和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。对口服液体制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。,68,(八)药物的生物药剂学特征与处方前工作,1、药物的吸收、分布与消除,69,2、药物的生物利用度和体内动力学参数,(1)生物利用度主要指制剂中药物吸收的速度和程度。(2)主要参数为吸收速度常数(ka)、达

19、峰时间(Tmax)、峰浓(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和吸收百分数。,70,(3)影响生物利用度的主要因素生物因素：种族、体重、性别、年龄、遗传性差异以及生理、病理条件等。,71,剂型因素：不同剂型、药物理化因素、辅料与附加剂等的性质及用量、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。其中，药物的理化因素包括粒径、晶型、溶解度、溶出速度、化学稳定性、药物的配伍及相互作用等。,72,3、药物与制剂的溶出,73,(1)体外溶出试验,A.Noyes-Whitney方程 方程推导 Ficks第一扩散定律：J=-DdC/dX 式中，J-扩散速度，D-药物扩散系数，X-扩散距离，C-为浓度，d

20、C/dX为浓度梯度。Noyes-Whitney方程：dM/dt=DA(Cs-C)/h 亦可写为：dC/dt=DA(Cs-C)/Vh 式中，A-溶出表面积，D-药物扩散系数，V-溶出介质体积，h-扩散层厚度，Cs-药物的饱和溶液浓度，C-时间t时的药物浓度，M-溶解的药量。,74,特性溶出速率(intrinsic dissolution rate)定义：指固体药物在单位时间从单位表面积溶出的量，是药物固有的物理特性，通常用mgcm-2min-1表示。测定方法：通过恒定表面法（使用油压机和相应的压片模具）测定药物的特性溶出速率。,75,当CsC(药物浓度不超过其溶解度的15%，即符合漏槽条件，si

21、nk condition)时，则：dM/dt=DACs/h 以M/A对t作图，其斜率DCs/h为特性溶出速率。应用:1mgcm-2min-1时，吸收不会受限；0.1mgcm-2min-1时，吸收受溶出速率限制。,76,(2)半体内试验,目的：进行临床试验前，检查一下生物吸收特性。方法：采用肠囊反转法和在体肠灌流法。,77,(3)体内试验,78,第二节 药物制剂的优化设计,一、概述：一般，先通过预试验选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。采用优化技术的优点：1）省时，降低成本以达产品设计要求。2）提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性。3）提高和保证最终产品质量。,79

22、,二、优化参数：限制性参数和非限制性参数。三、正交设计(orthogonal design)四、均匀设计(uniform design)五、单纯形优化法(simplex optimization method)六、拉氏优化法(Lagrangian),80,第三节 新药制剂的研究与申报,一、新药分类（2002年12月1日执行）(一)化学药（6类）1、未在国内外上市销售的药品：(1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；,81,(2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；(4)由已上市销售的多组份药物制备为较少

23、组份的药物；(5)新的复方制剂。,82,2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：(1)已在国外上市销售的原料药及其制剂；(2)已在国外上市销售的复方制剂；(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。,83,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,84,(二)中药、天然药物（11类）,1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药

24、用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。,85,5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。,86,8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,87,三、申报新制剂的四个主要内容,（一）处方工艺、辅料等（二）稳定性试验（三）溶出度试验(质量标准)难溶或难以吸收的药物；治疗量与中毒量相近的药物；要求速效或长效的制剂；用于治疗严重疾病或急救用的药物。（四）生物利用度 绝对生物利用度；相对生物利用度。,88,END,