药品国际注册实施指引课件.ppt

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1、药品国际注册简介,王淑仙 研究员 中国医学基金会新药发展基金管理委员会主任 国家食品药品管理局药品评价中心原副主任 2004 10,药品进入国际市场的准则 药品作为特殊商品，每一个国家对药品的准入都非常严格，必须审批。中国：中华人民共和国药品管理法第五章,第三十九条规定，进口药品，需经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准，安全有效的，发给进口药品注册证书，方可批准进口。,美国：药品进口美国，必须由FDA批准。由于FDA在世界各国医药界的权威性，它的批准 对于取得整个国际市场有举足轻重的意义。我国是最大的原料药生产国，而美国则是最大的原料药进口国。在每年近100亿美元的美国药品

2、制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。,在药品生市场日趋国际化的今天，企业产品获得美国FDA的批准已是大势所趋。比如，2001年美国9.11事件之后，需大量的环丙沙星，我国有最大的生产能力，却没有获得美国FDA的批准。大定单由德国一家公司取得。现在越来越多的企业，特别是其产品在国际市场上已经具有相当大的影响力的企业，已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始为产品进入美国市场做准备工作,基本概念 一 药品国际注册的定义 药品国际注册：是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口

3、国对进口药品注册登记管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。或针对药品出口从事的一切申请注册活动通常被人们称为DMF注册。,二 药品国际注册的分类 1、按区域划分1).美国注册：在美国联邦药品、食品、化妆品管理局注册，简称FDA注册。2).欧洲药典委员会注册：即在欧洲药典委员会的32个成员国内注册，通称申请COS，即欧洲药典适应性证书，Certrificate Of Snitability 的缩写。,3).在欧洲其它国家药品主管部门注册，即产品出口到欧洲的某个国家，就必须在那个国家获得许可证，在欧洲那个国家注册主要是针对产品只销售到那个国家或者是注册的产品没有收载到欧洲药典

4、是只收载到某个国家的药典里。通常叫EDMF注册。如产品在英国销售就必须在英国注册，在瑞士出口就的在瑞士注册.,4).在世界上其它国家注册，根据企业产品出口的需要，如果进口国要求注册的就必须按照进口国的要求编制注册资料进行注册，如日本国注册，俄罗斯注册，印度注册等，现在一般在FDA和欧洲药典委员会以及欧洲部分国家注册的较多，而在其它国家和地区注册的较少，国际上也有一些国家进口药品不需要注册。,2、按注册种类划分：1).FDA注册 2).申请COS即欧洲药典适应性证明书 3).申请EDMF注册号 3、按注册药品使用对象分：1).人用药的注册，即DMF注册 2).兽用药的注册，即VMF注册,三 药品

5、国际注册的区别 美国药品食品管理局注册即FDA注册，按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药品）都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合现行药品生产质量管理规范（GMP）要求。到目前为止与国际其它地区和国家注册的最大的区别在于药品出口企业要申请FDA的现场进行检查，。,欧洲药典委员会注册：即申请欧洲药典适应性证书,由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。COS证书在欧洲药典委员会的3

6、2个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理挡案（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相类似，但又有不同；,1.两者都是一种支持药品注册的材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请。2.两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入32个欧洲药典委员会成员国的市场必须提交的文件；3.COS和EDMF都可以做为原料药进入欧洲市场的申请程序，可以任选其中之一，没有必要重复申请；,4.不同的是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必须与使用该原料药的制剂的上市申请同时进行。即COS的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDM

7、F的申请就必须事先找到使用该原料药的欧洲代理商。这个代理商可以是制剂厂家本身也可以是供给制剂厂家的销售商。5.COS是一个证书，而EDMF只给一个参考号（Reference No）,四 获准注册的凭据 1、一般情况下FDA对药品申请注册厂家进行现场检查后发给厂家一份483表，即现场检查缺陷表，厂家针对缺陷表中的缺陷问题迅速提出整改意见或方案，由FDA检查官检查并评估整改报告，并确认所有缺陷问题均得到整改后，结合现场检查的问题给厂家一份检查报告（EIR）拷贝，它是FDA官员依照FOIA和ZICFR Partzo编写的内容。在此报告中会提及该企业申请注册的品种符合GMP标题21联邦法规，21021

8、1部分。,2、欧洲药典委员会对药品注册获准后会发给申请药品注册企业一张欧洲药典适应性证明书，简称COS。3、在欧洲其它国家进行EDMF注册，注册当局对企业申请注册的资料即DMF资料或VMF资料审查后如果没有什么需要补充的问题就给申请企业该品种一个注册登记号（Reference No）。,药品国际注册机构 一.美国药品食品管理局（FDA）食品和药品管理局是美国最古老和最受到尊重的消费者保护机构之一。FDA的职责或使命是：通过帮助安全和有效的产品及时上市并监督投入使用的产品的持续安全性，促进和保护公共健康。FDA 1997现行条例（PL105115）确认了FDA公众健康保护规定并确定了此机构的使命

9、,1、通过迅速有效地检查临床研究并及时地对规定产品的上市采取适当措施以促进公众健康；2、对于此类产品，通过确保食品安全、有益、卫生和标识适当；人用药和兽用药的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妆品安全并标示适当以及以公众健康和安全免受电子产品辐射来保护公众健康。,3.通过适当途径与其它国家的代理参与减少管理负担，协调管理标准并达成适当的互补方案 4.按秘书长的规定，应与科学家、药品专家和公共健康专家商议并联合消费者、用户、生产商、进口商、打包商、批发商和零售商执行上述1-3条职责。,地址：US.Food&Drug Administration Center For Veterin

10、ary Medicine Division Of Compliance(HFV-230)7500 Standish Place Rockville,MD20855 Fax:(301)827-1498 FDA网址：www.fda.gov 参考：hypertext updated by jch 1998-DCT-19,二.欧洲药品质量管理委员会 EUROPEAN DIR ECTORATE FOR THF WUALITY OF MEDICINESCEDQM(EDQM).欧洲药品质量管理委员会是由欧洲32个成员国组成的药品注册与管理机构。欧洲药典中即收载有人用药，也收载有兽用药。地址：226 Aven

11、ue de Colmar(Entrance Me Schertz)B.P.907 F-67029 Strasbourg Tel:+33(0)388412000 Fax:+33(0)388412771 E-mail:Certificationphear.org http:/www.pheur.org,三 欧洲其它国家药品注册机构 1、英国兽药管理局 地址：D.wylievmd.defrea.gsi.gor.uk 2、西班牙药品管理局 3、德国药品管理局 4、比利时药品管理局 5、卢森保药品管理局以及欧洲、亚洲等国药品管理局等，企业可以根据产品销向选定注册国家进行注册。,药品国际注册程序 一 美国

12、FDA注册程序1.按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合美国GMP的要求。FDA自2002年6月份正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准，把对原料药的管制从原来联邦大法典21章的第210和211部分分离出来。现在FDA主要依据Q7A对药品注册和监督进行管理。,2.申请FDA注册的基本程序 1).进行国际市场行情调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与方向做出正确的判断和预测，分析选择好申请注册的品种。2).选择申请代理

13、人和代理经销商，并签订委托协议，签署委托书保密协议。3).编写申请文件，原料药为DMF文件（如果是兽用原料药就是VMF文件）由代理人完成申请文件终稿的编写，并向FDA递交取得DMF或VMF文件登记号。4).FDA收到申请文件后，经初审合格后，发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。,5).企业按美国现行GMP即cGMP要求进行厂房，设施，设备的改造并严格按照Q7A 条款建立企业药品生产质量管理的各项软件程序并对相关人员进行培训，让相关人员对 cGMP所有程序熟悉，并严格执行。6).应美国制剂生产厂也就是该原料药品的最终用户的申请，FDA派员到原料药生产家按照FDA

14、现行的生产现场检查指南，对照已经被初步审核的DMF或VMF文件进行检查，FDA官员在生产现场检查的基础上出具书面意见，即现场检查缺陷信或警告信，简称483表，并向FDA书面报告检查结果，同时给被查企业一份拷贝件。,7).FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并将厂家基本信息和通过的厂家品种输入美国海关的管理监控系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。8).被检查的原料药厂家每年向FDA递交一份DMF或VMF修改材料（注：无论有无修改都应向FDA递交一份报告）？正常情况下，FDA对已通过的厂家2年复查一次。,原料药，通过FDA批准有两个阶段，第一阶段是DMF或VMF文件的登记，获得一个登记号，要

15、求递交的DMF文件对所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，（如果该文件要通过代理商递交给FDA，代理商必须与企业签订保密协议），该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drugvalution and research,CDER）审核。,当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产的药品的质量的判断。FDA现场检查的基础上做出是否批准该原料

16、药品在美市场上销售的决定。,二、欧洲药品管理委员会注册程序 在欧洲药品管理委员会注册程序相对简单，原来只是对递交的申请和注册的 EDMF资料进行审核，通过后就发证书既 COS，不进行现场检查，但是从03年开始，欧洲药品管理委员会对国外企业注册的产 品也开始进行现场抽查，逐步过度到对每 个申请注册的企业进行现场检查。,COS证书是考察药品生产企业对欧洲药典符合性的法律文件，过去只注重考查申请品种的生产技术特性，现在逐步加强了对原料药生产条件，即ICH GMP的Q7A标准的检查。COS证书的重要性在于，它是外埠药品进入欧洲销售的惟一质量标准凭证，并且在32个欧洲国家通行无阻。,COS针对的是欧洲药

17、典收载的品种，欧洲药典的特色是只提出对原料药的要求，因此EDQM从事的COS认证可以看作是对原料药的认证对于那些未能载入欧洲药典的生物制品和高科技新产品，由位于伦敦的欧洲药品审评委员会（EMEA）负责审评，一旦被其采纳，则该药物可以在欧洲通行而无须到各个国家分别接受审批。自1994年起，EDQM已向全球发放了1410张COS证书，其中425张证书与疯牛病因子有关。中国企业所获的证书数量不超过100张。,药品国际注册资料的编写 一 FDA注册资料的编写1 概述：根据美国联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交相关文件，化学原料药按要求提交一份药品主档案即DMF或VMF（兽用药），

18、DMF或VMF是生产企业提供的申请注册药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该公司产品有一个全面了解，内容包括生产、加工、包装、贮存整个过程，以及生产所用的厂房、设施、设备，含分析设备等和监控的资料，以判定药品生产是在GMP条件下生产的。,1.通用格式要求 FDA要求这些文档是提交在 8.5 x 11 纸上。如果需要较大的纸,例如平面图,综合用图或批记录,装订时这些页必须被折成 8.5 x 11 大小。在提交的这些文档中的所有信息必须是用英语或如果原始文档不是英语,则必须提交原始文献和英语翻译件。每页必须有编号和日期(月/年)。这些文档的副本必须提交给FDA的人用药评价和研究中心(DMF)或兽

19、药(VMF)中心。拷贝将被U.S.代理人和厂商持有。,2.具体内容要求 A 部分:地址文件 A1、管理总部 提供地址 A2、制造设施 提供地址 A3、代理人 地区联系人 简要说明地区联系人的调整目的。U.S.代理人 FDA需要外国厂商在美国内指定一个代理人的商业地址。代理人的责任必须明确(销售/调整或独家调整)。,部分 B:委托申明C部分:组织机构图和成员C.1.组织机构图 包含不同的管理层次(维护/工程,产品,仓储,质量保证和控制)。C.2.成员 摘要描述每位成员在特别的工作上的专业经验和学校教育。,D部分:设备描述D.1.平面布置图 标明重要的建筑物(仓储,产品和质量控制)。D.2.仓储设

20、备描述 包含区域和任何特殊构造。D.3.生产设备 简要描述 设备平面布置图 生产设备列表 设备维护和校准描述,D.4.实验室质量控制 简要描述 主要的实验室设备列表 设备维护和校准,E部分:原材料处理程序 E.1.原材料输入程序 简洁描述。E.2.原材料批编号系统 描述原材料的批编号系统。E.3.原材料的抽样和发放 简洁描述。E.4.原材料分类 简洁描述。,F部分:产品(药物)的名称 F.1.药品描述 化学名称和结构式 F.2.结构说明和物理描述 建立在适当分析方法基础上的全部理化性质描述和结构说明。对于包含在美国药典或英国药典上产品,用官方参考标准比较分析的配置文件将是适当的。产品的物理属性

21、描述包括可能的多晶体数据(验证数据),F.3.产品流程图 化学流程 工艺流程图 F.3.产品工艺描述 批反应式 工艺描述 干燥和抽样 过筛和磨粉 混合和抽样 最终产品包装和贴签 F.4.最终产品批编号系统 描述最终产品批编号系统(商业批号)。,G部分:质量控制G.1.原材料:代码,供应商和规格 包含所有原材料及其代码和经核准的供应商。一个原材料一页。G.2.原材料:测试方法 描述测试方法,如果是法定方法(USP)除外。但应包括参考药典和页码。G.3.包装材料:代码,供应商和规格 按照上述格式描述。按照上述格式描述。G.4.包装材料:测试方法 G.5.过程控制:规格 分别列表所有的过程控制和规格

22、，除了被分离的中间体的规格之外。,G.6.过程控制:测试方法 分别描述测试方法过程控制和中间体分析。G.7.最终产品:规格 最终产品规格将包括与参考概论一致的详述。G.8.最终产品:测试方法 描述详细测试方法遵循最终产品的分析。当适用时，包含详细的药典参照。方法必须被确认。G.9.最终产品:杂质描述 最终产品必须根据其特点描述任何潜在杂质。,H部分:稳定研究H.1.加速稳定研究 在文档中最少应有三批的二年的货架寿命，满意的验证数据(在长期的存放场所数据)。在这种的环境和非-抗生素药物将不需要在产品标签包括截止日期。被推荐的“复检期”必须包括在标签内 H.2.长期的稳定研究 稳定试验在下面环境约

23、束的条件下进行,开始必须三批产品。,H.3.强制性降解研究:分析方法验证 必需补足的上面描述的研究,同样必须确定选定的分析方法用于评价物质的稳定性是科学的。如果设计的方法在实验中证实有降解和变化发生,即使仅仅在极端的条件下,选定的分析方法将能检测和鉴别。,I部分:留样简要说明每批产品留样。描述他们的量,包装(模拟市场容器)和储藏条件。这些样品将被留存到截止日期或重检期到后的一年后。J部分:投诉文件简要说明关于“投诉文件”的处理承诺（提交和归档）。同时，简要说明每个投诉会完全调查和提交调查报告并由质量保证部门归档。,K:环境的评估包含工厂的官方检查报告和遵守本地环境的法律.附录附录1.包含在稳定

24、性研究过程中的一批产品的批记录，用英语表示。附录2.包含对应原材料分析的证书。附录3.展示最终产品标签:符合附件。,3.DMF更新要求 DMF的持有人必须在每年提供更新。更新将包含下列信息:*经公司审定的DMF变更表*摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。*更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。*分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。,欧洲药品管理委员会注册资料 的编写 申请COS资料的编写 1、一般资料：1).命名：应说明欧洲药典专论名称，INN，和其它化学名和文件中所用的实验室编号。生产厂家和生产场所的完整名称和地址 在特殊情况下，当证明持有者不

25、是生产厂 家时，应提供双方正式签署的协议，声明 生产厂家不愿成为持有者而愿意将必要的资料提供给他们的授权代理。,长期在欧洲市场作为产品原料进行贸易的（使用专用生产路线）产品在哪些国家使用并且用于哪些药品中。声明生产的进行按照规定的起始原料GMP要求，在文件中描述所用的专用指南。声明生产者愿意在被授予适应性证之前或之后应有关当局的要求依照有关法律接收检查。,2).质量标准和常规化验 如果使用欧洲药典专论描述之外的纯度化验方法，必须作相对欧洲药典方法的验证。这种情况也适用于代替欧洲药典方法的其他药典方法。附加的质量标准应证明其合理性（例如，通过几个批号的原始数据）。,2.化学和制药资料1).描述：

26、2).生产方法：简述（流程图，包括起始原料和所有中间体的结构式）。每一生产步骤的详细描述，包括关键溶剂和试剂，催化剂，反应的条件等资料，中间体的离析和精制的资料，最后精制和所使用的溶剂的详细资料；规定最大批量，应符合已生产的批号并与文件中对应。,生产方法的描述必须追溯到起始原料为非合成物并商业上有的分子的那一步骤。如果起始原料是欧洲药典中有的物资并且其合成路线仅包括一步或几步，此起始原料必须有一份欧洲药典的证明并需要此物资合成的详细描述。如果是半合成物质，应描述发酵的起始原料并讨论发酵过程将杂质带入成品中的可能性。,如果有代用的合成路线，应清楚地规定和描述并不增加可选择方案，不同的生产场所和不

27、同的生产方法或代用方法可在一个文件中描述，条件是要证明在每一种情况下质量标准是完全一致的。3).生产过程控制：用于保证所使用的起始原料的质量的分析控制描述。进行的主要中间体质量控制描述。,3.化学研究：1).分析验证（如果使用欧洲药典以外的或附加的纯度化验方法）。2).杂质：应研究可能从合成路线或降解产生的杂质通过与简明药典中杂质名单比较证明欧洲药典专论的方法 测定这些杂质的能力，或如果不可行，用杂 质参照标准品来证明其方法。在研究可能降解产品中，参照实时稳定性或 破坏性试验的数据，或参照文献会很有帮助。正式的稳定性研究通常不作要求。,如果可代用的合成路线存在可能性杂质，应分别进行描述和讨论。

28、如果申请证明的药物未在欧洲批准的药品市场上市（新工艺，新来源），具有代表性的批号的杂质应进行更彻底的研究。所有可能鉴定的超过0.1的杂质并且如果与药典专论中所描述的不一样，应描述它们潜在毒性。或者应用其他的方法证明药物的杂质分布（数目，属性，含量）与已上市的产品有可比性。,3).溶剂：应采用国际通用人用药的注册的技术要求提出的残余溶剂指南的规定，即，文件应证明溶剂是否在生产过程中使用，包括所使用的溶剂或由所使用的起始原料产生的溶剂。毒性溶剂（一级和二级）要一直使用专用化验方法控制，例如欧洲药典通用方法中所述方法。如果毒性溶剂仅用于生产过程的前面的步骤（例如非最后步骤），应证明此溶剂在成品不存在

29、。非毒性溶剂（第三级）使用专用方法或如果含量不超过0.5使用干燥失重化验来命名和控制。控制溶剂将在证明中使用相关化验的控制来描述。,4).批分析：*为符合欧洲药典专论，应至少提供两个批号的化验结果。如果文件中描述有不同的生产方法和或代用方法，应提供每种方法生产的批号分析结果。应给出批号大小和分析时间。*分析结果尽可能以实际图示提供，从而代替诸如“符合”，“一致”的声明。,5).技术特性：如果生产超过一个物理特性等级的产品，生产商可能希望根据是否需要申请单独的证明而提交一份或几份文件。例如：压制的，特殊粒度的和特定晶型的（专论没有只限于单一晶型的）产品。任何情况下不同的质量应符合专论中规定的总的

30、质量标注。如果在同一文件中描述超过一种等级的产品（即，只申请一个证明），批分析结果应包括所有等级的有关杂质分布，并且每一单独级别应在证明中的各个小标题下描述。,这种可能性不适用于那些不同等级要求不同质量标准和/或方法的情况，而需要单独的证明。在其它情况下生产商可能想各个级别提交单独的文件以得到各级别的单独证明，在此后一种情况下应在每份文件中注明级别，这在证明中小标题下将包括描述和相关的附加化验。如果文件中采用特定晶型应有一个适用的质量标准（方法和极限）来控制晶型纯度。证明中应包括一个小标题说明晶型的化验和含量。,6).无菌性 无菌产品的（专论中包括无菌性化验）证明中与提及无菌化验必须相符合。非

31、无菌性和无菌性，apyrogenic或无细菌内毒素的药物需要各自分开的文件。灭菌，除内毒素或apyrogenic外,在证明中描述所使用的方法。,7).辅料，添加剂 如果生产商生产的两种药物包括和不包括添剂，分散剂或悬浮剂，需要分别的证明（根据分别的 文件）：证明中副标题下将描述专用的级别。证 明中将包括辅料名称和相关方法。只有专论中允 许的辅料或添加剂才能使用。8).专家报告 对文件内容的关键性评价应提供专家报告。要特别判断可能性杂质化验可以的省略情况，例如事实上任何批号都未检出的杂质或由于特殊的合成路线无潜在杂质。,9).杂质的潜在毒性 申请人提供的资料，如果有关，应包括通过参照讲义或存在的

32、数据来判断杂质潜在毒性的拟用极限。,欧洲药典专论适用性证明的修改 根据修改是由生产商还是秘书处发起的有几种不同的情况。1、证明每五年一次的修改 依照程序规定，生产商在到达证明有效期时即五年必须修订文档。要求有一个简单的声明没有发生可能影响药品质量、安全或有效性的变更，因为程序中规定，如果生产商没有此类变更报告给欧洲药典秘书处，证明将会被宣告无效。然而这一次修改提供了一个修订文档的机会将小的变更和技术、科学改进包括进去。,2、管理或技术变更之后生产商开始修改：生产商必须依照程序要求,提交原文档之后任何可能影响药品质量安全或有效性的重大变更,必须报告欧洲药典秘书处，否则证明经会被宣告无效。生产商也

33、必须报告行政（管理）变更，如公司名称、地址变更或不影响药品质量的技术变更（分析方法变更）。,应注意有关一个证明的证明持有者或生产 商的同一性不能改变。如果改变，必须重新 申请证明，原证明作废。所有的变更依照对药品质量、安全或有效性 的影响划分为小变更或重大变更并在所附清 单中规定。3、秘书处开始的变更:依照欧洲药典专论的修改或新的版本而做出 的变更。,其它国家注册DMF资料内容 公开部分（open part）：一、资料内容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.标准和常规测试 II.C.1.1.1包括在药典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在药典中的活性成份,特性 鉴别试验 纯度测

34、试（包括命名、总未知,单个未知和未知总杂质的限度）物理性质 化学性质 生物学特性,II.C.1.2.科学资料 II.C.1.2.1.命名法国际非专用名称（INN）化学名称 其它名称II.C.1.2.2描述 物理形态 溶解性 结构式 分子式 分子量II.C.1.2.3.生产方法 生产场所的名称和地址 反应流程II.C.1.2.4.化学 结构确认 潜在的同分异构体 理化特性 分析和验证,II.C.1.2.5.分析验证和常规测试 检验方法验证报告 II.C.1.2.6.杂质 有反应过程产生的潜在杂质 已发现的杂质 包括检测限的程序 II.C.1.2.7.批分析测试批（生产日期、生产场所、批量、包括用

35、于临床前和临床测试批的用途）分析结果 结论,II.F.稳定性 II.F.1.活性成份的稳定性测试 三个批号的测试 测试条件 加速试验 普通试验 分析测试程序 含量 降解产物的检测 包括有检测限度的所有测试产物的含量 测试结果 有效期和贮存条件,二、资料更新 DMF的持有人必须在每年提供更新。更新将包含下列信息:经公司审定的DMF变更表 摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。,保密部分(closed part)一、资料内容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.标准和常规测

36、试 II.C.1.1.1包括在药典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在药典中的活性成份 特性 鉴别试验 纯度测试（包括命名、总未知,单个和未知总杂质的限度）物理性质 化学性质 生物学特性,II.C.1.2.科学资料 II.C.1.2.1.命名法国际非专用名称（INN）化学名称 其它名称 II.C.1.2.2描述物理形态 溶解性 结构式 分子式 分II.C.1.2.3.生产方法 生产场所的名称和地址 反应流程 生产方法描述 溶剂和其它组份 净化步骤,II.C.1.2.4.生产过程控制 起始原料 中间体 精制过程质量标准 专家报告II.C.1.2.5.化学 结构说明 潜在的同分异构体 理化

37、特性 分析方法和验证,II.C.1.2.6.杂质 包括检测限的程序 反应过程产生的潜在杂质 已发现的杂质 II.C.1.2.7.批分析 测试批次（生产日期、生产场所、批量、包括用于临床前和临床测试批的用途）分析结果 结论,II.F.稳定性 II.F.1.活性成份的稳定性测试 三个批号的测试 测试条件 加速试验 普通试验 分析测试程序 含量 降解产物的检测 包括有检测限度的所有测试产物的含量 测试结果 有效期和贮存条件,二、资料更新 DMF的所有人必须在每年提供更新。更新将包含下列信息:*经公司审定的DMF变更表摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。*更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。

38、*分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。,DMF CTD格式 第卷：质量 3.1目录 3.2主要数据（化学、制药学、生物学文件：II）3.2.S.原料药 3.2.S.1.一般资料（科学数据II.C.1.2.）3.2.S.1.1.命名（命名：II.C.1.2.1）,建议的国际非专用名（INN）；专论（EP）名称;化学名；公司或实验室编号；其它非专用名：国家使用名.；化学文摘号（CAS）：,3.2.S.1.2.结构（说明：结构式IIC.1.2.2）;NCE:结构式，包括相对绝对立体化学、分子式和相对分子量。生物技术：氨基酸序列图表示糖基化点或其它转译后蛋白质修

39、饰和相对分子量。,3.2.1.3.一般属性（理化特性 IIC.1.2.5）原料药的理化和其它相关属性列表，包括生物技术方面的生物活性3.2.S.2 生产（生产：IIC.1.2.3）3.2.S.2.1.生产商（生产场所名称地址：IIC.1.2.3）应提交每个生产商的名称、地址、责任，包括合同生产商和拟用的生产场所或生产和检验涉及的设施。,3.2.S.2.2.生产工艺和工艺控制描述（工艺的合成或生产路线描述：IIC.1.2.3）-工艺流程图（分子式、重量、收率范围、起始原料、中间体、试剂和原料药的化学结构表现立体化学，并确定操作条件溶剂）；-生产工艺步骤描述（商业生产的代表性批号生产中原料、溶剂、

40、催化剂和试剂的量，确定关键步骤、工艺控制、设备和操作条件（T,P,pH,t）。,-批号批量的规定：说明批号系统，包括 有关合并或中间体和批号大小或规模。-细胞培养结果-供应、贮存和运输（运送）：工艺控制、可接收标准、包装密封系统、贮存运输条件,3.2.S.2.3.物料控制（生产过程质量控制：IIC.1.2.4）原料、起始原料、溶剂、试剂、催化剂：这些物料的质量和控制资料：证明物料符合既定标准 生物技术：来源和源于生物的起始原料的控制：细胞基质的来源、历史和生成：细胞库系统、定性测试。,3.2.S.2.4.关键步骤和中间体控制（生产过程控制：IIC.1.2.4）关键步骤：中间体。3.2.S.2.

41、5.工艺验证和/或评估 3.2.S.2.6.生产工艺开发 描述论述 生物技术,3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.结构和其它特性评估（化学研究：IIC.1.2.5）合成路线、图谱分析、潜在异构体、立体化学鉴别、形成多晶型的潜在可能性 生物技术 3.2.S.3.2.杂质（杂质：IIC.1.2.6）,3.2.S.4原料要控制（质量标准常规化验：IIC.1.1）3.2.S.4.1.质量标准（质量标准常规化验：IIC.1.1）质量标准表格 3.2.S.4.2.分析方法（质量标准常规化验：IIC.1.1）,3.2.S.4.3.分析方法验证（化学研究：分析验证：IIX.1.2.5）相关物资 含量 残

42、余溶剂 3.2.S.4.4.批分析（批分析：IIC.1.2.7）3.2.S.4.5.质量标准论述（化学研究：常规化验和标准的选择说明：IIC.1.2.5）3.2.S.5.参照标准品或参照品（化学研究：一级参照品全检报告：IIC.1.2.5：批分析：参照品：IIC.1.2.7）,3.2.S.6.包装密封系统 3.2.S.7.稳定性（活性原料药的稳定性试验：IIF.1.2.5）3.2.S.7.1.稳定性概述和结论 3.2.S.7.2.批准后的稳定性草案和稳定性说明 3.2.S.7.3.稳定性数据,药品国际注册的现场检查 一 现场检查的程序目的：按照美国联邦法规（Code of Federal Re

43、gulations）的要求，任何进入美国市场 的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA 对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该 产品的质量符合USP的标准，而且要实施对 生产现场的CGMP符合性检查。检查依据ICHQ7A。,1.FDA检查官是分地区的，国内各地区检查兼国外检查，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。但复查时与检查时人员是不一样的，现在一般要求2-3人，其中有1人懂汉语。2、流程：,二 现场检查的依据 FDA在2002年下半年正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准（ICHQ7A活性原料药（APIS）G

44、MP指南），把对原料药的管制从原来的21CFR210211（联邦大法典21章的第210和211部分）分离出来。,根据Q7A原料药GMP指南 企业应建立的软件程序提纲 1、简介 该指南是为活性原料药（APIS）在企业的质量管理系统下的生产提供GMP指南，同时它也是为帮助确保原料药符合其所支持的质量和纯度要求提供信息。,1.1 目的 该资料目的在于提出药品、生物制品和活性原料药（PAIS）以及源自API起始原料的中间体步骤的生产、加工、包装及储存的现行GMP要求。定义：药品、原料药、活性原料药是标准的工业术语。在资料中“产品”是指活性原料药（API）、生物制品与制剂（FPP），其他术语见附录。,1

45、.2实用性 除满足本文件的要求外，每一个产品的生产必须符合各项规章制度并符合生产/销售的相应标准。1.3 范围 该文件适用于商用活性原料药、生物制品、制剂成品和半成品的生产。该文件不涉及生产及控制中人员的安全和环境保护等方面。,2、质量管理 2.1 原则 2.10 每一个生产厂商必须建立、有文件证明并执行有效的质量管理体系。质量部门将参加所有质量有关的事宜并检查和批准所有质量相关文件。2.11 应有一个与生产相对独立的质量部门履行质量保证和质量控制职责。为了确保其独立性和客观性，该部门将直接向公司总经理汇报。,2.12 质量管理体系应拥有组织机构图、程序、工艺和资源以及必要的措施以确保产品符合

46、其既定的质量标准。2.13 任何相对于既定程序的偏差，QA将在该批号的最终处理之前负责进行调查、审核及批准并对结论进行文件记录。2.14 管理机构的检查和关键质量问题（例如收回发货和行业内警告）应及时通知责任管理人。,2.15 未经质量部检验的任何原料不得释放或使用。2.16 应指定质量部专人负责释放成品。2.2 质量部责任 2.21 独立的质量部的责任不能进行委派，它应有书面描述。质量部应有能力确保公司所有机构遵循相应的标准。,2.22 质量保证（QA）的责任（包括但不限于）：制定、执行和维持质量体系 确保在任何情况下或任何时候检查或审计达标 处理所有成品 建立原料、中间体、包装及标签的批准

47、和否决制度 审查关键工艺步骤的生产记录 保证对不合格品进行调查、处理并记录 批准所有的质量标准,批准可能影响成品质量的所有程序 确保内部审计的实施 确保定期做产品回顾报告 批准中间体及成品合同生产商 批准可能影响产品质量的变更 检查和批准所有验证草案和报告,*检查和审批验证主计划、分计划 确保有关质量问题的投诉得到及时调查和处理*管理投诉处理系统 确保使用有效的系统对关键设备和工具进行维护和效验 确保一切按规定的程序运作 负责产品的收回/退回,确保有适当的数据保证复检期、储存条件和有效期对生产操作过程进行监控以确保操作符合要求 批准主生产记录 确保所有人员得到适当培训，并且有培训记录 必要时通

48、知政府机构（例如，生物制品的收回、错失及事故报告，制药行业的警告等）,2.23 质量控制（QC）的责任（包含但不限于）：*对原料/中间体/中控样品/成品做物理、化学和微生物检验，检测环境并保存记录*确保所有人员得到适当培训，并且有培训记录*确保化验设备洁净*确保执行必要的校准并保存记录*确保维护房屋及设备，并保存有关记录*确保方法验证计划、草案和报告得到审核和批准*执行和/或评估拟定的方法变更和仪器变更,2.3 生产部的责任（包括但不限于）发布产品生产指令*按批准的程序生产产品*检查所有批生产记录并确保记录完成、签署并存档。*确保汇报和评估生产偏差*确保生产设备洁净*确保定期检验并保存记录,*

49、确保有生产车间、设备及仪器的预防和维修程序并保存记录*确保验证计划、草案和报告得到审核和批准*执行和/或评估拟定的产品、工艺或设备的变更*确保新的或改造的车间和设备得到认证*确保所有人员得到适当培训并保存培训记录,2.4 内部审计（自查）2.40 内部审计按批准程序进行。2.41 记录审计结果和整改措施并提请公司管理层注意。完成并落实整改措施。,2.50 公司应建立一个定期产品回顾程序，包括（但不限于）以下内容：*检查回顾期限内生产的所有批号*回顾主要偏差和相关调查*回顾工艺和化验方法变更*回顾质量标准变更 回顾稳定性监测程序*回顾所有质量相关的退货、收回、行业警告和生物制剂错失及事故报告*回

50、顾所有投诉*回顾整改措施的适用性以及完成情况,2.51 对回顾的结果进行评估并做出结论是否需要整改或重验证。记录结论。3.人员 3.1 人员资格 3.10 员工应具备适当的学历、获得适当培训和经验能够胜任生产和生产管理及产品化验的工作。,3.11 参与产品生产和控制的每位员工都应有一份书面的职责描述。3.12 应由具备资格的人员根据书面程序定期对员工进行培训，至少包括对员工特定的工作以及其职责相关的GMP培训。保存培训记录并评估培训结果。3.2 人员卫生 3.20 员工应具有良好的卫生和健康习惯。上岗人员均应有健康档案，并每年度复查一次。,3.21 员工着装应整洁并适合其生产操作，必要时进行更