肺癌治疗新进展靶向治疗篇老肿会课件.ppt

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1、肺癌治疗新进展靶向治疗篇,主题：,?,EGFR-TKIs,?,ALK,抑制剂,?,其它靶点抑制剂,?,肺癌免疫治疗,check point,Three generations EGFR-TKI,1,st,generation,2,nd,generation,3,rd,generation,Gefitinib,Erlotinib,Icotinib,Afatinib,Dacomitinib,AZD9291,CO-1686,HM61713,ARCHER 1009,All patients,population,N,Dacomitinib,439,Erlotinib,439,KRAS WT,Dacom

2、itinib,256,Erlotinib,263,RR,%,mPFS,month,11.4,2.6,8.2,2.6,13.3,2.6,11,2.6,HR=0.941;P=0.229,mOS(95%CI),month,7.9(6.8,9.0),8.4(7.4,9.7),HR=1.022;P=0.587,8.1(6.8,9.5),8.5(7.5,10.2),研究结论：在晚期非选择,NSCLC,的二,/,三线治疗中,Dacomitinib,并未优于厄洛替尼,Ramalingam SS,et al.2014 ASCO Abstract 8018.,LUX-Lung 8,：研究设计,?,阿法替尼是不可逆

3、,EGFR/HER2-HER4,信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼,阿法替尼,40mg QD,(n=398),厄洛替尼,150mg QD,(n=397),晚期,NSCLC(N=669),(IIIB/IV,期,),鳞癌,一线含铂两药,?,4,周期,ECOG PS 0-1,足够器官功能,?,?,?,R,1:1,治疗直至,PD,或,出现不可接受的毒性,主要终点：,PFS(,中心独立影像学评估,RECIST 1.1),关键次要终点：,OS,?,统计假设,：期望从,7.0,个月延长到,7.85,个月,(HR=0.80),次要终点：,ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性,?,2014 ESM

4、O,报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长,PFS,，达到主要终点,HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4 vs.1.9,个月,),Goss GD,et al.2014 ESMO Abstract 1222O.,OS,的主要分析,(N=795),阿法替尼,N=398,厄洛替尼,N=397,6.8(5.9-7.8),0.81(0.69-0.95),0.0077,1.0,0.8,中位，月,(95%CI),HR(95%CI),P,值,7.9(7.2-8.7),O,S,0.6,0.4,0.2,0,28.2%,14.4%,36.4%,22.0%,0,3,6,9,12,15,

5、时间,(,月,),18,21,14,27,30,中位随访,18.4,个月,Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.,st,1,generation,nd,vs 2,generation,LUX-Lung 7,A randomised,open-label,phase IIB trial of,afatinib,versus,gefitinib,as first-line treatment of patients with EGFR,mutation,positive advanced adenocarcinoma of the lung,ARCHER 1

6、050,Randomized,Phase III study,of,dacomitinib,versus,gefitinib,in NSCLC,with EGFR mutation,Three generation EGFR-TKI,1,st,generation,2,nd,generation,3,rd,generation,Gefitinib,Erlotinib,Icotinib,Afatinib,Dacomitinib,AZD9291,CO-1686,HM61713,第三代,EGFR-TKI,的疗效和安全性,-2014 ASCO,RR,T790M+,HM61713,CO-1686,AZD

7、9291,29%,58%,65%,RR,T790M-,12%,Inc.,22%,PFS,4.34,-,-,所有级别（,3,级）,CO-1686,AZD 9291 80mg,HM61713,腹泻,%,23,20,21,皮疹,%,4,27,24,ILD%,NR,3,10,Inc BS%,55,（,22,）,1,0,QTc%,15,（,7,）,1,1,血浆检测,T790M,是一种可行的替代组织检测的方法,188,可评价客观有效率的患者均有经中心实验,室检测组织和血浆,T790M,的结果,血浆,T790M,+,+,组织,T790M,-,55%,(72/130),35%,(6/17),?,-,43%,(

8、13/30),27%,(3/11),无论是组织或血浆检测的,T790M,均显示相似的,ORR,53%,(85/160),32,(9/28),?,并非所有一线,TKI,失败后的,病人均有组织活检入组进来,53%,(78/147),39%,(16/41),Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,EGFR-TKI,进展小结,?,第三代,EGFR-TKIs,药物在初治,EGFR,敏感突变和,EGFR-TKIs,耐药的伴,T790M+,的患者均显示出非,常好的疗效,?,?,Rociletinib,（,CO-1686,）的研究显示血浆,

9、T790M,检测是可行的，与组织检测能达到相似的,ORR,LUX-Lung 8,是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的,III,期临床研究，结果显示阿法替尼显著地降低,死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低,19%,?,我们期待更多头对头的临床研究的结果,三代,VS,一代（一线）,二代,VS,一代（一线）,三代,VS,化疗（一线）,二代,VS,化疗（鳞癌二线）,热,点,?,EGFR-TKIs,，尤其是第三代,EGFR-TKIs,?,ALK,抑制剂,?,其它靶点抑制剂,?,肺癌免疫治疗,check point,后续,ALK,抑制剂的研发,ALK TKI,Ceritinib,ROS1 activity,Ye

10、s,Status,FDA Approved,(4-29-2014),Approved in Japan,(7-4-2014),FDA Breakthrough Therapy,Designation,Investigational,Investigational,Investigational,Investigational,Investigational,Investigational,Ongoing Studies,Phase 3,(vs.chemo),Phase 3,(vs.crizotinib),Phase 2,Phase 1,Phase 1/2a,Phase 1/2a,Phase 1

11、,Phase 1/2,Pall G.Current Opinion in Oncology 2015,Alectinib,No,AP26113,X-396,TSR-011,RXDX-101,CEP-37440,PF-06463922,Yes,Yes,No,Yes,Unk,Yes,ALK,抑制剂,Alectinib,治疗克唑替尼治疗失败的,ALK+NSCLC,的疗效和安全性,一项开放单臂,II,期临床研究,(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,研究设计,2015 ASCO Abstract 8008,既往克唑替

12、尼治,疗无缓解或进展,的,ALK+NSCLC,患者,研究者决定,Alectinib,600mg,2,次,/,天,有效性及安全性,PD,退出,/,长期随访,或进展后治疗,?,主要终点：,ORR,(,独立评估委员会,IRC)(RECIST v1.1),所有患者,既往接受化疗患者,主要入组标准,?,RECIST v1.1,定义的克唑替尼治疗后,PD,?,ALK,阳性,(FDA,获批的检验方法,),?,允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗,?,未经治疗,/,经治的脑转移,(,包括软脑膜癌,),?,激素撤除后稳定,(,至少,14,天,),且无症状,?,ECOG PS 0-2,?,克唑替尼和,Alectin

13、ib,之间,1,周洗脱期,?,次要终点：,CNS ORR(IRC),、,DCR,、,DOR,、,PFS,、安全性,Ou SHI,et al.2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的,ALK+NSCLC,患者,alectinib,显示出,显著的疗效,140,120,100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,最,长,径,总,和,较,基,线,的,最,大,变,化,(,%,),PD(n=22),SD(n=35),PR(n=61),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,未接受化疗患者,更新数据

14、截止日,2015,年,1,月,8,日,Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,治疗,Crizotinib,耐药的,ALK+NSCLC,患者的,PFS,100,80,P,F,S,(,%,),60,40,20,0,n=138,中位,PFS 8.9m,(95%CI 5.6-11.3),0,No.at risk:,CNS,有效数,58%,患者出现进展,138,3,109,6,76,9,时间,(,月,),65,12,17,15,1,18,Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,

15、色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼,治疗的,ALK+,晚期或转移性,NSCLC,患者的,疗效比较,Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8058.,ALK,抑制剂进展小结,?,色瑞替尼在一线初治的,ALK+NSCLC,患者显示出较克唑替尼更好的,疗效,?,二代,ALK,抑制剂均显示出对克唑替尼耐药的,ALK+,的,NSCLC,有较好,的疗效。需要进一步头对头研究告诉我们哪个二代更好或者是相似？,热,点,?,EGFR-TKIs,，尤其是第三代,EGFR-TKIs,?,第二代,ALK,抑制剂,?,其它靶点抑制剂,?,肺癌免疫治疗,check point,NSCLC,

16、分子分型和靶向治疗,Adenocarcinoma,Squamous cell carcinoma,?,ALK,:,Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922,?,EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,Dacomitinib,AZD9291,CO-1686,ROS1:Crizotinib,?,RET:Cabozantinib,?,?,?,?,MET:Crizotinib,BRAF:Dabrafenib,HER2:Dacomitinib,Afatinib,KRAS:Selumetinib,ASCO 2014,E

17、ducation Book,Minuti G,et al.Expert Opin Biol Ther.2013;13:1401-12,BRAF,抑制剂达拉非尼,(D),与,MEK,抑制剂曲美替尼,(T),联合治疗,BRAF V600E,突变转移性,NSCLC(NSCLC),II,期研究的中期结果,David Planchard,et al,2015 ASCO Abstract 8006.,达拉非尼抑制,BRAF V600,激酶和曲美替尼抑制下游,MEK,信号通路,达拉非尼,达拉非尼作用机制,可逆小分子,RAS,BRAF,抑制剂,与,ATP,竞争,BRAF V600E,：,IC,50,0.65,

18、nM,BRAF,V600,PI3K/AKT/mTOR,通路,BRAF,MEK,MEK1/2,CRAF,曲美替尼作用机制,可逆的小分子,MEK1,和,MEK2,变构抑制剂,MEK1,和,MEK2,：,IC,50,0.7,和,0.9 nM,p93RSK,MSK1,曲美替尼,增殖，增生，存活,Presented By B.E.Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,BRF113928,研究设计,A,队列,（单药治疗）,n=60,IV,期,NSCLC,BRAF V600E,ECOG 0-2,至少,1,次含铂双药化疗,Dabrafenib,150mg BID,1,阶段,N

19、=20,2,阶段,N=20,扩大,N=20,已完成,2014ESMO,已报道,B,队列,（联合,D+T,治疗）,n=40,IV,期,NSCLC,BRAF V600E,ECOG 0-2,2-3,线治疗,至少,1,次含铂双药化疗,Dabrafenib,150mg BID+,Tranetinib 2mg QD,1,阶段,N=20,中期数据分析,2,阶段,N=20,如果有效率低于最初,20,例患者的就停,止入组,Presented By B.E.Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,2,线治疗的最佳疗效：研究者评估,最佳疗效,CR,n(%),PR,n(%),SD,a,

20、n(%),PD,n(%),NE,n(%),缓解率（确认的,CR+PR,）,95%CI,疾病控制率（,CR+PR+SD,）,95%CI,a,SD,定义为疾病稳定达到,12,周以上,2,线治疗,(N=24),0,15(63),6(25),2(8),1(4),63%40.6-81.2,88%67.6-97.3,Presented By B.E.Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,Cabozantinib,治疗,Ret,重排的晚期肺癌,II,期临床研究,A Drilon,et al,2015 ASCO Abstract 8007.,肺癌中的,Ret,重排基因,?,非

21、小细胞中含有,12%,的,Ret,重排基因,?,临床特征：年轻、不吸烟或少吸烟者,?,病理特征：,通常为肺腺癌,实体类型和印戒细胞,?,诊断,FISH,NGS,（二代测序）,A Drilon,et al,2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib,?,Cabozantinib,多靶点口服,TKI,，针对,RET,、,MET,VEGFR,等,?,在体外、体内研究都显示出可抑制,RET,重排基因,?,FDA,已批准,Cabozantinib,用于转移性的甲状腺癌,?,非选择的非小细胞肺癌患者疗效，目前开展的,II,期随机的临床研究已中止,60,患者应用于晚期,NSC

22、LC,ORR 10%,，中位,PFS 4,月,A Drilon,et al,2015 ASCO Abstract 8007.,研究设计,开放、单中心,II,期临床研究,主要目的：,ORR,次要目的：,?,DCR,?,OS,?,安全性,A Drilon,et al,2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib,在,Ret,重排的肺腺癌患者中的疗效,30%,0%,-30%,最佳疗效,PR,确认,未确认,SD,%,（,N,）,44%,（,7/16,）,38%,（,6/16,）,6%,（,1/16,）,56%,（,9/16,）,-60%,ORR 38%(95%CI 15-

23、65%),ORR,12,周,36%(95%CI 13-65%),(5/14 PR 12,周时）,确认的,PR,SD,A Drilon,et al,2015 ASCO Abstract 8007.,PFS,100,生,存,百,分,比,75,50,中位,PFS,7,个月,(95%CI 5-NA,个月，,n=16,）,25,0,0,6,12,月,18,24,30,A Drilon,et al,2015 ASCO Abstract 8007.,克唑替尼治疗晚期,ROS1,重排,NSCLC,ACS,II,期研究初步结果,Moro-Sibilot D,et al.2015 ASCO Abstract 80

24、65.,研究方法,?,?,在,28,个地区,INCa,分子遗传学中心采用,break-apart FISH,法检测,ROS1,状态,至少一种标准化治疗,(,包含铂类为基础的双药治疗，除非患者被认为不适用化疗,),后进展,的,ROS1,重排患者被建议接受克唑替尼,250 mg BID,治疗,筛查,ROS1,活性,(NSCLC,ROS1,易位，,2015.3.15),阳性,入组患者,1504,39,39,42,例患者筛查,ROS1+,3,例不符合入组标准,排除,37,例,ROS1+,患者,2,例入组未治疗，因不同意联合治疗,3,例患者于近期入组，接受治疗,2,次,目前,34,例,ROS1+,患者接

25、受肿瘤缓解分析,Moro-Sibilot D,et al.2015 ASCO Abstract 8065.,疗效,队列,CR,06.NSLC-ROS1,易位,1,a,医生或中心评审,PR,23,b,SD,5,PD,3,早期,死亡,2,等待,评估,3,总数,37,a,包括中心评审确定的,1,例,CR,和,13,例,PR,，,10,例尚未确定的,PR,(N=34)*,患者,ORR 24/34=71%(95%CI 53%-85%);DCR 29/34=85%(95%CI 69%-95%),*3,例患者由于近期才开始治疗而不可评估,*,划有斜线的柱子代表经评估的缓解,Moro-Sibilot D,et

26、 al.2015 ASCO Abstract 8065.,自,基,线,变,化,(,%,),早期死亡，与,PD,无关,(,无,RECIST,评估,),无,RECIST,评估，但因,PD,早期死亡,PR,：靶病灶消失,/,非靶病灶持续存在,生存数据,?,?,PFS,：中位时间,10,个月,(6,未达到,),；,14,例进展或死亡,OS,：中位时间未达到，,10,例死亡,100,80,60,40,20,0,0,6,12,时间,(,月,),18,24,OS(n=37),PFS(n=37),缓解率，这些结果增强了研究者将,ROS1,纳入生物标志物常规筛查的兴趣,Moro-Sibilot D,et al.

27、2015 ASCO Abstract 8065.,概,率,(,%,),研究结论：克唑替尼在,ROS1+NSCLC,中耐受良好且获得稳健的,cMET,：,1.,MET,外显子,14,突变（,#11007,）,2.c-MET,过表达,EGFR TKI,对,c-Met,的过表达,NSCLC,的疗效分析,（,#8089,）,克唑替尼治疗原发,c-Met,过表达的,NSCLC,（,#8090,）,克唑替尼有效克服,EGFR TKI,获得性耐药（,#8091,）,3.,克唑替尼对,MET,扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国,AcS,项目结果（,#2595,）,#11007,：,MET,外显子,14,变异的总发生

28、率,MET,外显子变异肺腺癌患者使用,MET,抑制剂治疗,C-MET,过表达诊断,方法：用免疫组化技术（,IHC,）检测,晚期,NSCLC,患者,de novo,c-Met,表达,情况，,FISH,技术检测基因拷贝数变化,。,c-Met,阳性为有,50%,以上肿瘤细胞中高,克唑替尼治疗反应,24,例,c-Met IHC,过表达患者接受克唑替尼治疗，,11/24,例患者部分缓解（,PR,），,3/24,例病情稳定和,5/24,例进展。,克唑替尼对,MET,扩增恶性肿瘤的疗效研究,法国,AcS,项目结果,?,背景：克唑替尼仅批准用于,ALK,阳性非小细胞肺癌。克唑替尼也是一种,MET,抑制剂。,M

29、ET,在多种恶性肿瘤中存在扩增现象。,作为法国国立癌症研究所（,French National Cancer,Institute,INCa,）,AcS,项目的,组成部分，对克唑替尼治疗,MET,扩增肿瘤的疗效进行了探,索，其中包括对肿瘤分子诊断的,研究，及多种肿瘤二阶段设计的,探索性,II,期试验。,研究设计,?,170,个研究中心采用福尔马林固定的石蜡包埋标本进行,MET,检测，并在,INCa,的,28,个地区性分子遗传中心进,行分析。,?,FISH,阳性的肿瘤标本显示,?,6 MET,的患者，无论,MET/CEN7,比值是多少，均符合入选条件，即便他们不符,合评价另外一种,MET,抑制剂的

30、临床研究入选标准。,?,治疗方案：克唑替尼,250 mg,，,BID,。,?,每,8,周采用,RECIST 1.1,标准对客观缓解率（,objective response rate,ORR,）和疾病控制率（,disease,control rate,DCR,）进行评估。,研究结果,研究共筛查了,3160,例患者，,166,例阳性，,48,例接受了克唑替尼治疗,相对基线的最佳治疗反应,治疗第,8,周，可评估的,30,例,患者中，观察到有,4,例患者,部分缓解，,8,例疾病稳定，,因此疾病控制率为,40%,（,95%CI:23-59%,）。,6,个月时，可评估的,26,例患,者中，有,4,例患者（,3,例肺癌,，,1,例胃癌）的疾病得到了,控制，,DCR,为,15%,。,克唑替尼治疗显示,MET,阳性,肺癌有效，,MET,阳性结肠癌,无效,生存情况,中位,PFS,：,2m,置信区间,(2-3m),42,例患者进展或死,亡,中位,OS,：,7m,，,置信区间（,5-9m,）,23,例患者死亡,其他靶点研究进展小结,?,达拉非尼联合曲美替尼证明在,BRAFV600E,突变的,NSCLC,较单用达拉非尼有更高的客观缓解，且安全性可控,?,Cabozantinib,对,RET,重排的肺腺癌患者有效,?,ACS,II,期研究进一步证实了克唑替尼在,ROS1+NSCLC,中的疗效,谢,谢,