肿瘤标志物联合检测的临床意义课件.ppt

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1、肿瘤标志物联合检测的临床意义,（优选）肿瘤标志物联合检测的临床意义,总PSA（tPSA）中80%以结合形式存在，称复合PSA（cPSA）；PSA并非是男性所特有的指标10时，前列腺癌的可能性较大癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)（第二、三位的是脑心血管疾病）分子量平均为70KD，含糖4。据报导2000年，肿瘤己成为美国的主要死因，年发病人数138万。临床上常将几项或多项的标志物组合成联合肿瘤标志物组进行检测。NSE的分子量为78KD。治疗后第6周内测定第一次，头3年内每3月检测1次，35年每半年1次，57年每年1次。当血清PSA水平轻度升高（410ng/ml）

2、且直肠指检为阴性时，推荐使用%fPSA检测来确定是否有必要进行前列腺穿刺组织检查，以明确诊断。化疗药物作用使肿瘤标志物释放，影响TM检测浓度2、子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常500ngmL。【参考值】：血清男性322 ngmL,第一部分概述,肿瘤(Tumor)是人体组织细胞由于内在和外界致病因素长时间的作用，使细胞的遗传物质脱氧核糖核酸(DNA)产生突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增生和功能失调所造成的严重威胁人民健康的常见病、多发病，是近年来医学领域中倍受重视的重大研究课题。,2002年在瑞士洛桑召开的国际抗癌联盟大会预

3、计2020年全世界的癌症发病人数将从2001年的1000万人增加到1500万人，癌症死亡人数将由2001年的600万上升至1000万。据报导2000年，肿瘤己成为美国的主要死因，年发病人数138万。在我国，肿瘤长期位居各类死因的第一位，每年有200万新发病例，150万人死于恶性肿瘤。2002年统计，在我国城市人口中，占死因第一位的仍是肿瘤。（第二、三位的是脑心血管疾病）,鉴于恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，加强肿瘤防治是关系到国计民生的重要大事。21世纪以来，为了人类的生存和健康，肿瘤的防治与研究力度进一步加大，整体水平取得了长足进步，人类已经看到了战胜肿瘤的曙光。然而，从总体上说，抗癌形势

4、仍然十分严峻，尤其是近年来随着城市化、环境污染的加重以及人口老龄化进程的加快，全球范围内恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然呈现上升的趋势。,目前的现实是我们的生活水平在提高而生存环境却在进一步的恶化。以肺癌为例，除了抽烟，其高发态势与中国普遍存在的空气污染不无关系。2007年，世界银行在中国环境污染损失(Cost of Pollution in China)报告中明确指出，空气污染，尤其是大城市的空气污染，是导致肺癌等肺部疾病发病率上升的重要原因。,在中国城市居民的癌症死因中，肺癌占据了首要位置。农村的情况则有所不同，肝癌是最主要的癌症死因，胃癌、食管癌和子宫颈癌的死亡率也高于城市，这种区分，或许与

5、城市和农村地区的差异性不无关系。在城市，空气污染是一个始终无法回避的问题。以北京为例，超过380万辆机动车，使得整个城市的空气质量时刻在经受巨大考验；加上居民炉具和烟草消费能力，肺癌成为“主角”也就很容易理解。,近年来，媒体上不时可以见到有关“癌症村”的报道。在地表水以及浅层地下水普遍污染的淮河流域，根据中国医学科学院多年的实地考察，“癌症村大多都分布在V类或者劣V类水流行的地区，这应该不是一种巧合”。根据地表水分类标准，水质最好的为I类水，最差的为劣V类；V类或者劣V类，都是属于污染严重、基本无利用价值的水体。在已经完成的第三次全国死因调查中，卫生部特地增加了浙江省杭州市萧山区、江西省乐平市

6、等13个媒体报道过的癌症高发地区作为被调查地区。结果发现，其中的四个地区，即安徽省阜阳市颍东区、河南省浚县、河南省沈丘县和湖北省应城市的癌症死亡率，都高于全国平均水平。,在大洋彼岸的美国，癌症死亡率于20世纪90年代初出现拐点，此后逐年下降。据调查：美国癌症死亡率持续下降，首先归功于控烟等预防措施的推行，其次是癌症的早期检测发现，然后才是治疗技术的进步等因素。而美国在走上这条正确道路之前，也曾将控癌希望主要寄托于治疗，为此曾浪费了数十年的时间，以及耗费了数以千亿计的美元。美国的经验和教训，可供中国借鉴。实际上，世界卫生组织指出，三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，

7、远远低于癌症治疗的花费。,长期以来，中国将本来就有限的卫生资源过度集中于晚期癌症的治疗，而忽视癌症的预防,其结果是在抗击癌症的战争中节节败退，十分被动。主要原因在于:在中国，绝大多数癌症患者就诊时已经属于晚期。而晚期癌症往往意味着更为高昂的治疗费用、更加苦不堪言的治疗过程，以及难以令人满意的治疗效果。例如，中国肺癌患者五年生存率平均不到10，这意味着90以上的肺癌患者确诊之后活不过五年。,大量研究表明：各种上皮组织发生的癌要经历一漫长的多阶段演变的过程。如乳腺上皮非典型增生演变至导管原位癌约约须1418年，从原位癌发展至浸润癌约历时610年，宫颈原位癌至浸润癌也须1020年。在这一演变成癌的漫

8、长过程中，我们应该采用各种有效的手段，及时检测、监控和干预机体的各种可疑变化，阻止癌的演变发生,世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，80-95的肿瘤是可以治愈的。在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。,早期发现、早期诊断是关键,临床上仪器诊断肿瘤的局限性,目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种 组织细胞学检查 生物化学检查方法 物理学检查:常规的物理学检查有 X光，B超，CT，MRI，PETCT等,酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高。5必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后降到一半所需的时间），这有助解

9、释某些肿瘤标志物，如AFP和hCG 的浓度变化，对于临床疗效判断有重要意义。1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如CA199、CA125等。每个病人总是最佳自身对照，须有基础数据及动态检测数据保存於4冰箱中，24小时内测定；0ng/ml时，fPSA/tPSA比值低于0.在临床上，当CEA大于60g/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。测定方法和试剂对检测结果的影响：治疗后第6周内测定第一次，头3年内每3月检测1次，35年每半年1次，57年每年1次。AFP，Ferritin，CA199，CA125CEA，CA1

10、9-9，CA242由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。Tumour cells肿瘤细胞数CA153（Ccancer Antigen 15-3）,即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，即在目前最精确的也仅仅是只能发现0.5cm以上的肿块。当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。,肿瘤标志物的检测原理,近年来，采用肿瘤早期检测技术寻找病人血液中肿瘤细胞所分泌、表达的异常蛋白质肿瘤标志物（Tumor Marker：TM是可以早期发现，早期诊断和早期

11、治疗肿瘤的。,肿瘤标志物的检测原理,原理：肿瘤细胞在癌变时都会表达或分泌出肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5cm以上的占位性病变需要510年的时间，如果能够在这一段时间内运用肿瘤标志物检测技术来早期发现病人血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以达到早期发现，早期治疗的目的。,Clinically detectabl tumour(影像可检测到的瘤巢)前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA)当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。5必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后降到一半所

12、需的时间），这有助解释某些肿瘤标志物，如AFP和hCG 的浓度变化，对于临床疗效判断有重要意义。采血应在对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后。Clinically detectabl tumour(影像可检测到的瘤巢)唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、CA199浓度升高，CEA也会轻度升高。是较新的肿瘤标志物。是一种丝氨酸蛋白酶。多种肿瘤标志物组联合检测的意义CA242，CA19-9若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。,肿瘤标志物的检测原理,由此，肿瘤的早期诊断就有了较充分的时间:由于肿瘤是细胞单克隆的产物，是由单一肿瘤细胞

13、异常分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果:大部分肿瘤细胞倍增时间约40天140天（平均60天，转移瘤生长速度较原发瘤快1.52倍）,肿瘤标志物的检测原理,直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109个细胞约需818年。物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞）,生化技术最低检测限为106-108个细胞，利用该技术能在亚临床期较早地发现肿瘤。,部分非滋养层肿瘤如肺癌、膀胱癌等也见增高NSE的分子量为78KD。10时，前列腺癌的可能性较大21世纪以来，为了人类的生存和健康，肿瘤的防治与研究力度进一步加大，整体水平取得了长足进步，

14、人类已经看到了战胜肿瘤的曙光。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果。由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。主要原因在于:在中国，绝大多数癌症患者就诊时已经属于晚期。女性219 ngmLNSE的分子量为78KD。而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。加上居民炉具和烟草消费能力，肺癌成为“主角”也就很容易理解。,肿瘤标志临床应用价值,原发性肿瘤的发现和探测；肿瘤高危人群的普查；肿瘤复发和转移的监测；肿瘤的鉴别诊断；肿瘤治疗的疗

15、效观察；预后判断；肿瘤免疫显像；肿瘤标志靶向治疗。,单项肿瘤标志物检测,单项肿瘤标志物已应用多年，但始终存在着特异性不强，灵敏度不高，检测面较窄等缺点,多种肿瘤标志物联合检测,临床上常将几项或多项的标志物组合成联合肿瘤标志物组进行检测。多种肿瘤标志物检测能比B超、CT、核磁共振等检查至少提前半年以上发现早期微灶肿瘤，可以为临床治疗赢得宝贵的时间。,因此，肿瘤标志物检测在肿瘤普查、确定诊断、判断病情预后和转归、评价治疗效果和对高危人群的随访观察等方面都具有较大的实用价值。,多种肿瘤标志物组联合检测的意义,可以早期发现和诊断临床上无症状的微灶肿瘤可纵向观察、评估肿瘤术后、放疗、化疗效果、判断复发转

16、移及预后等 可同时对全身多个器官进行群体筛查 灵敏度高，特异性强，适应性广,第二部分：肿瘤标志物的简介,肿瘤标志物发展的三个重要阶段,1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白（Fetoprotein AFP）可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen CEA）。1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如CA199、CA125等。1980年Cooper Weinbery 和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。

17、,随访中发现明显升高（高出首次随访值的25%），应在1月内复检1次，连续2次升高，可预示复发或转移，此预示常早于临床症状和体征的出现。然而，从总体上说，抗癌形势仍然十分严峻，尤其是近年来随着城市化、环境污染的加重以及人口老龄化进程的加快，全球范围内恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然呈现上升的趋势。分析中应用某些药物如激素、胰岛素、精氨酸等。如CA125在子宫肌瘤、卵巢囊肿等妇科疾病经常出现阳性。当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。必要时随访监测时间应根据特定肿瘤类型和TM半衰期做出调整，增加（或减少）随访的频率0 1 2 3 4 5 6月应用某些药物如激素、胰岛素、精氨酸等

18、。存在于血液、体液、细胞和组织中。目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种采血应在对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后。,肿瘤标志物（tumor marker）,TM是指恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成或由机体对肿瘤细胞反应而产生和（或）升高的，可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞和组织中。反映肿瘤存在和生长；包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等；由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发 以及预后评价具有一定的价值。,理想的肿瘤标志物,敏感性高；

19、特异性高；肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；存在于体液特别是血液中易于检测。,目前临床应用肿瘤标志物现状,理想形式,特异性100%真阴性100%假阳性 0%,健康人,临界值,敏感性100%真阳性100%假阴性 0%,肿瘤患者,实际状况,假阴性,假阳性,临界值,敏感性100%特异性-60%,健康人,肿瘤患者,特异性100%敏感性-50%,敏感性上升,特异性上升,肿瘤标志物参数在健康人和肿瘤患者两组人群间的区别实际状态：假阴性和假阳性在选择临界值中的作用：特异性越高，敏感性

20、越低，反之亦然,肿瘤标志物临床应用原则,联合检测肿瘤标志物动态随访肿瘤标志物的浓度值,肿瘤标志物临床应用原则,联合检测原则同一肿瘤可含有一种或多种TM不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的TM，也有不同的TM使用组合检测可提高灵敏度，合理选择多项灵敏度和特异性较好的TM进行联合检测,肿瘤标志物临床应用原则,动态监测原则每个病人总是最佳自身对照，须有基础数据及动态检测数据恶性肿瘤患者，tm浓度明显高于正常值，或者是浓度呈逐步攀升，治疗后会下降，复发时又升高非恶性肿瘤者，往往指标增加的程度不高，或者出现一过性升高。,肿瘤标志物临床应用原则,定期随访原则 应根据不同病人、不同肿瘤制定测定时间表

21、治疗前测定1-2次 确定基础值 治疗后第6周内测定第一次，头3年内每3月检测1次，35年每半年1次，57年每年1次。必要时随访监测时间应根据特定肿瘤类型和TM半衰期做出调整，增加（或减少）随访的频率 随访中发现明显升高（高出首次随访值的25%），应在1月内复检1次，连续2次升高，可预示复发或转移，此预示常早于临床症状和体征的出现。,分析前 1.标本采集对检测结果的影响:前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜检查后，血液PSA和PAP值可升高(宜在此操作过后一周取样）；肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成如CEA、ALP、GGT等浓度增高。,肿瘤标志物检测的影响因素,某些药物会影

22、响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果。唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、CA199浓度升高，CEA也会轻度升高。,2.标本保存对检测结果的影响:血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清分离的间隔时间60min，NSE浓度会从血小板中释放而增高；保存於4冰箱中，24小时内测定；如在23个月内测定，则应-20保存，避免反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。,由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（NSE），因此，样本溶血可使血液中NSE浓度增高（RBC中有大量的NSE，1%的溶血可使血清NS

23、E升高5ug/L)。黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高。,分析中 1.测定方法和试剂对检测结果的影响：从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真；用自动化仪器进行测定，重复性好，误差小。,CA153（Cancer Antigen 15-3）有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。HGH分泌增加可见于：酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，

24、分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。临床上常将几项或多项的标志物组合成联合肿瘤标志物组进行检测。敏感性CA242与CA199存在于血液、体液、细胞和组织中。有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA199的水平高达376.世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，80-95的肿瘤是可以治愈的。由Bergstrandh和Czar 于1956年在人胎儿血清中发现的。,有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标

25、准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。,2.交叉污染对检测结果的影响：当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被交叉污染。,3.嗜异性抗体对检测结果的影响：大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。,分析后：1参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值。不同地区、不同人群、

26、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。,2病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化，最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图，以便综合分析。,3一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降25都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查，以防测定误差。4由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时，必须通知临床，否则会影响结果的判断。,5必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后降到一半所需的时间），这有助解释某些肿瘤标志物，如AFP和hCG 的浓度变化，对于临床

27、疗效判断有重要意义。,主要肿瘤标志物经手术后半寿期,第三部分：肿瘤标志物的临床意义,癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA),【参考值】：血清5ngmL。由Gold和Freedman 于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。分子量为22KD的多糖蛋白复合物，45为蛋白质。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60g/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。,由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及

28、胸、腹水，消化液内可出现CEA的异常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎等也可有轻度升高。吸烟者有5%吸烟者检测值可至2.55ng/ml，1%至1020ng/ml。,癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA),CA19-9（Carbohydrate antigen 19-9）,【参考值】：血清35 KU/L。由Koprowski等与1979年用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。分子量为5000KD的糖类抗原，其结构为Lea抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。CA19-9为消化道癌相关抗原，主要是胰腺癌和结、直

29、肠癌的标志物。CA19-91000KU/L有手术意义。肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。,当胰腺癌根治性切除后，血清CA199水平在两周内迅速降至正常范围。如果术后血清CA199降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移。上升的血清CA199一般发生在有复发或转移临床表现之前29个月（平均8.2个月）,CA19-9（Carbohydrate antigen 19-9）,肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高，诊断敏感度为60.8%,同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率。有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA199的水平高达376.4KU/L，平均为(175168.4

30、)KU/L。良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA199浓度也可增高，必须加以鉴别。在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA199也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高,CA19-9（Carbohydrate antigen 19-9）,CA242（Carbohydrate antigen 242),【参考值】：血清20 KU/L。是较新的肿瘤标志物。是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。对胰腺癌的诊断，优于CA199，敏感性可达66%100%。对大肠癌的敏感性也达60%72%。还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。

31、,CA242敏感性,该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断。,敏感性CA242与CA199,在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA199分别为84%和79%。CA242敏感性较CA199低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。,CEA、CA19-9、CA242,联合检测主要用于筛查消化系统恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等。CEA较为广谱，可以用于多种腺癌临床随访。部分胆结石、胆管炎、胰腺炎病人CA19-9、CA242显示阳性。,结肠癌肝转移,甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）,【参考值】：血清20

32、ngmL。由Bergstrandh和Czar 于1956年在人胎儿血清中发现的。AFP是一种在电场中泳动于-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白。分子量平均为70KD，含糖4。,原发性肝细胞癌患者约77AFP500ngmL,约有18%的肝癌患者AFP不升高。病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常500ngmL。生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等AFP含量也可升高；妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，78个月时达到高峰，一般在400ngmL以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。,甲胎蛋白（

33、alpha-fetoprotein，AFP）,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,辅助诊断原发性肝癌的标准 AFP500ng/ml持续4周。AFP由低浓度逐渐升高不降。AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。,铁蛋白(Ferritin,Fe),【参考值】：血清男性322 ngmL 女性219 ngmL Richter等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白。分子量：450KD 增高可见于：白血病、原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障碍性贫血以及难治性贫血、肝脏疾病、心肌梗塞等。降低可见于：缺铁性贫血、妊娠、哺乳期、营养不良等。,AFP、Ferritin,主要用于原发性肝癌的联

34、合检测。部分肝炎患者可能会显示阳性。,原发性肝癌,CA125（Cancer Antigen 125）,【参考值】：血清35 KU/L。由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出。可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。分子量为200KD。CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高。,当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。50I期卵巢癌患者和90II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高,有腹腔及盆腔腹

35、膜后淋巴结广泛转移的患者，CA125水平高达2848KU/L，平均为(589678)KU/L；95的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35KU/L,CA125（Cancer Antigen 125）,在其他一些肿瘤如乳腺癌40、胰腺癌50、胃癌47、肺癌44、结肠直肠癌32、其他妇科肿瘤43。子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定的阳性率。孕期起始3个月、月经期、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。轻微上升还可见于1健康妇女，36的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，,CA125（Cancer Antigen 125),第一个化疗周期后，CAl25水平如能降

36、至原来水平的l/10，表明病情转归良好。当血清CAl25水平低于65KU/L时，卵巢癌患者的5年生存率为42，生存率高于血清CA12565KU/L的患者。CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。,CA125（Cancer Antigen 125）,CA153（Ccancer Antigen 15-3）,【参考值】：血清35 ngmL。由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。CA15-3分子量为 400KD。CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。是检测乳腺癌一个重要的指标。可用于预测乳腺癌进展、转移、治疗和复发。

37、,当CAl53比原来水平升高25时，预示病情进展或恶化。无变化亦意味病情稳定。由于CAl53对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均优于CEA，为诊断转移性乳腺癌的首选指标。CA153升高还可见于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病。,CA153（Cancer Antigen 15-3）,乳腺癌患者与CA153阳性率关系,人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonagotropin HCG),【参考值】血清3 ngmL。HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素。HCG可在血和尿中的浓度增高 1、正常妊娠妇女 2、子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态 3、子宫内膜癌、葡萄胎、绒毛

38、膜上皮癌，乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌 研究表明HCG可以在部分AFP和GGT均阴性的原发性肝癌患者、胃癌、大肠癌中呈高值 部分非滋养层肿瘤如肺癌、膀胱癌等也见增高,-HCG在非生殖系肿瘤细胞产生的机理可能为：起源于多潜能的干细胞，由于含有HCG的肿瘤细胞大多较原始或分化很差并具有高度恶性的特征。起源于生殖细胞，即肿瘤细胞是异位的绒毛膜上皮成分。起源于向滋养叶化生的细胞。,人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonagotropin-HCG),CA125、CA15-3、-HCG,主要用于妇科肿瘤的检测。如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌等。良性疾病也会出现阳性。如CA125在子宫肌

39、瘤、卵巢囊肿等妇科疾病经常出现阳性。有胸腹水的病人CA125较易出现阳性(男性也不例外)。部分肺癌病人CA125、CA15-3会出现阳性。,乳腺癌早期发现,前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA),血清PSA有两种分子形式：结合PSA和f-PSA。【参考值】：血清PSA 5ngmL 血清f-PSA 1ngmL 在正常男性中此参考值随年龄增加而轻度上升。PSA为前列腺特异性抗原，由前列腺上皮细胞 合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一。是一种丝氨酸蛋白酶。分子量34KD，编码基因定位于 19q13。,前列腺特异性抗原(Prostate specific an

40、tigen,PSA),总PSA（tPSA）中80%以结合形式存在，称复合PSA（cPSA）；20%以游离形式存在，称游离PSA（fPSA）；tPSA及fPSA升高，而fPSA/tPSA比值降低，提示前列腺癌当总PSA在3.010.0ng/ml时，fPSA/tPSA比值低于0.190.10时，前列腺癌的可能性较大,PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌手术后，PSA浓度可逐渐降至正常。可检测和早期发现前列腺癌，监控疗效。在一些良性疾病，如：前列腺肥大、前列腺炎、肾脏等泌尿生殖系统的疾病患者，也可见PSA和f-PSA水平轻度升高。,前列腺特异性抗原(Pros

41、tate specific antigen,PSA),如何鉴别前列腺癌和前列腺增生症当f-PSA/PSA0.25提示前列腺增生症。PSA浓度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。PSA并非是男性所特有的指标在女性乳腺癌患者中有部分会出现指标升高，这与乳腺癌患者中存在的神经内分泌细胞有关。,前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA),Tumour growth是检测乳腺癌一个重要的指标。是垂体前叶细胞分泌的蛋白质，其分子量约为21.CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。（优选）肿瘤标志

42、物联合检测的临床意义多种肿瘤标志物组联合检测的意义NSE的分子量为78KD。根据地表水分类标准，水质最好的为I类水，最差的为劣V类；原发性肝细胞癌患者约77AFP500ngmL,约有18%的肝癌患者AFP不升高。实际状态：假阴性和假阳性在选择临界值中的作用：特异性越高，敏感性越低，反之亦然CA242（Carbohydrate antigen 242)若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。,前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen,PSA),PSA是目前前列腺癌最理想的血清TM，用于前列腺癌的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测。采血应在

43、对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后。以及前列腺的炎症消退之后进行。如直肠癌指诊前取血，前列腺癌患者多高于10ng/ml目前尚无足够的依据推荐采用年龄特异的PSA的才考范围。当血清PSA水平轻度升高（410ng/ml）且直肠指检为阴性时，推荐使用%fPSA检测来确定是否有必要进行前列腺穿刺组织检查，以明确诊断。,神经元特异性烯醇化酶(Neuronspecificenolase NSE),【参考值】：血清NSE13 ngmL烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶。由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基、，组成5种形式的同工酶、。二聚体是该酶分子的活性形式，亚基

44、同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，称为NSE。NSE的分子量为78KD。,小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤，患者NSE水平明显升高。肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高，而Wilms瘤则升高不明显。神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高。NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。不要将血放置太久，否则将出现假高值；一 小时内离心；,神经元特异性烯醇化酶(Neuronspecificenolase NSE),生长激素(HGH),【参考值】：血清7.5 ngmL。是垂体前叶细胞分泌的蛋白质，

45、其分子量约为21.5kD。正常情况下，呈脉冲式分泌，HGH受到下丘脑产生的生长激素释放素的调节，还受到性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。HGH的分泌量一般而言以20岁左右达到最高点，之后每10年减少14%它能促进蛋白质合成，使身体具有生长能力的组织加速生长，刺激长骨和各种组织器官的生长，还具有促进脂肪分解、抑制葡萄糖利用而使血糖升高等。,生长激素(HGH),HGH分泌增加可见于：饥饿、营养不良、低血糖、应激、运动等。肢端肥大症、巨人症等。应用某些药物如激素、胰岛素、精氨酸等。慢性肝病、肝硬化患者。垂体瘤、肾脏、肺脏等器官肿瘤。HGH分泌减少可见于：垂体性侏儒、垂体前叶功能减退

46、、肥胖症和过度的赖散情绪。,CA125，HCG，CA15-3部分胆结石、胆管炎、胰腺炎病人CA19-9、CA242显示阳性。肝肾功能衰竭、胆道淤积，CA19-9浓度可达3000U/ml一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。NSE的分子量为78KD。CA242，CA19-9【参考值】：血清男性322 ngmL主要用于妇科肿瘤的检测。PSA是目前前列腺癌最理想的血清TM，用于前列腺癌的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测。常规的物理学检查有辅助诊断原发性肝癌的标准PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。,联合检测常用的肿瘤标志物组合,影响肿瘤

47、标志物浓度的因素,肝肾功能衰竭、胆道淤积，CA19-9浓度可达3000U/ml直肠指检、膀胱镜、留置尿管等可导致PSA、PAP值增高化疗药物作用使肿瘤标志物释放，影响TM检测浓度吸烟者血清CEA可高达1020ng/ml储存不当可使碱磷酶水平下降放置时间超过1小时，NSE由于血小板释放明显增高溶血时红细胞可释放NSE；黄疸可使PSA假阳性增加唾液污染标本对SCC、CA19-9的影响大顺铂、丝裂霉素、雌二醇、VitC等导致PSA假性增高,多项肿瘤标志物检测系统与常规单项肿瘤蛋白质检查项目相比具有很多优点，但它也有现实的局限性，存在一些有待完善和注意的地方，如在应用过程中发现，它也存在着假阳性和假阴

48、性率过高等不足之处，这就需要我们在使用中加以正确的认识、理解和分析判断。,引起假阳性的因素,在良性疾病时，如某些炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时，AFP、CA199，CEA和肿瘤多肽抗原会升高，肾衰竭时2微球蛋白及CAl53、CA199、CEA和PSA水平也会升高。某些生理变化，如妊娠时 AFP、CAl25、人绒毛膜促性腺激素和月经时CAl25也会升高。,引起假阳性的因素,3、肿瘤标志物阳性与自身免疫性疾病有关（如红斑狼疮，白塞氏病，肾小球肾炎等）这些疾病加重时肿瘤标志物多呈阳性反应 4、在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时也会使某些肿瘤标志物的产生增加，从而影响肿瘤标志物的测定，造成假阳性。,